肝病儿童血清Ⅲ型前胶原临床研究
作者：熊菀 王绍映
单位：重庆医科大学儿童医院感染消化科 400014
关键词：血清Ⅲ型前胶原；儿童；肝纤维化；病毒性肝炎；婴儿肝炎综合征
重庆医学000512 摘 要 目的 探讨血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)在肝病儿童中的变化特点。方法 18例慢性肝病患者作血清PCⅢ测定和肝活检；77例急性病毒性肝炎患儿和48例婴儿肝炎综合征患儿亦测定血清PCⅢ水平。结果 慢性肝病患儿中的9例经肝活检发现肝纤维化者，其血清PCⅢ值皆增高，未发现肝纤维化者PCⅢ值在正常范围。病毒性肝炎和婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ也较正常增高。结论 慢性肝病患儿血清PCⅢ增高与肝纤维化有良好一致性，提示其为肝纤维化诊断指标，而病毒性肝炎和婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ增高可能与肝细胞炎症和坏死有关。
The Characteristics of Serum Procollagen Type Ⅲ in Children With liver Disorders in Study
, http://www.100md.com
Xiong Wan,Wang
(Shaoying Dept. of Infectious Digestive Diseases, Children's Hospital,Chongqing Medical University, Chongqing 400014)
Abstract Objective:To study the characteristics of serum procollagen type Ⅲ (PCⅢ)in Children with liver disorders.Methods:Liver biopsy and serum PCⅢ concentration were analysed in 18 patients with chronic liver discases.Also,we decected the serum PCⅢ in 77 child patients with acute viral hepatitis and 48 patients with infant hepatitis syndrome.Results:9 patrents were proved as hepatic fibrosis by liver biopsy,their serum PCⅢ were all significantly rasied compared with normal.Another 9 patients confirmed without hepatic fibrosis,the serum PCⅢ were all in normal range.For child patients with viral hepatitis and infant hepatitis syndrome,all the serum PCⅢ were significantly raised above normal range.Conclusion:The results show that the hepatic fibrosis in child can be diagnosed by serum PCⅢ and coincided with hiopsy findings.The serum PCⅢ value raised in viral hepatitis and infant hepatitis syndrome may be related with liver cell inflammation and necrosis.
, 百拇医药
Key words:PCⅢ Children Hepatic fibrosis Viral hepatitis Infant hepatitis syndrome
肝纤维化在儿童肝病中并非少见，若不及时诊治，可至肝硬化。长期以来临床主要依赖肝活检发现肝纤维化，但存在选点局限，不易动态观察和难以判断其活动程度等缺点。在小儿完成此类创伤性检查较成人更困难。近年一些成人临床研究提示血清中Ⅲ型前胶原(Procollagen typeⅢ,PCⅢ)与肝纤维化程度有良好相关性[1、2]，可作为判断肝纤维化的血清指标。为此我们研究该指标在小儿慢性肝病中的变化特征，探讨血清PCⅢ与肝纤维化的相关规律和在小儿其他肝病中的表现。
1 材料与方法
1.1 1995年5月～1997年2月间18例临床疑诊肝纤维化、疑难肝病或肝病病程超过2个月者，均作肝活检。并住院的77例儿童病毒性肝炎和48例婴儿肝炎综合征参与研究。同期462名健康儿童血清PCⅢ测定作为正常参考。
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1.2 人血清PCⅢ测定，全血1～1.5ml置入干燥试管，4小时内分离血清，-20℃待测。PCⅢ试剂盒由重庆肿瘤研究所提供，严格按试剂盒说明操作。
1.3 统计学处理方法 方差分析检查多个均数间差异，方差不齐时用t检验。
2 结 果
2.1 健康儿童血清PCⅢ的年龄特征(见表1)[3] 相关分析表明，血清PCⅢ值与正常小儿年龄有密切负相关(r=0.669，P<0.01)。新生儿和半岁前婴儿血清PCⅢ值显著高于其它年龄组，年龄越小，血清PCⅢ值越高，5岁为接近与本研究相同测试方法的成人值(<120μg/L)[3]，各年龄之间不再有显著性差异，7岁时达成人水平。
2.2 本组共18例慢性肝病完成肝活检，包括乙型肝炎和肝糖原累积症各4例，巨细胞包涵体病和肝吸虫病各2例，甲型肝炎和肝静脉阻塞综合征各1例，原因不明肝病4例。根据1995年北京《病毒性肝炎防治方案》有关肝纤维化分期标准，有9例病理检查符合S1～S3期，除1例有白蛋白/球蛋白比例倒置外，皆无肝纤维化的临床及实验室依据，该9例血清PCⅢ均高于同龄正常值2S。与此相反，另9例肝活检未发现肝纤维化者，其血清PCⅢ均在正常范围内。高度提示在小儿慢性肝病中，血清PCⅢ增高是肝纤维化有意义的血清标志物。
, 百拇医药
表1 462名健康儿童血清PCⅢ 年龄
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
新生儿
28
833.33±155.58
1月～
26
386.83±74.78★①
3月～
26
275.81±88.05★①
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6月～
71
232.44±68.57★②
1岁～
123
187.82±34.57★②
3岁～
67
152.62±34.26★②
5岁～
52
137.33±27.98★③
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7岁～
31
123.00±27.07★③
9岁～
18
123.72±25.72★③
11～14岁
20
124.56±24.10★③
★分别代表该组与前一组差异显著性检验。
①P<0.01 ②P<0.05 ③P>0.05③
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2. 3 不同肝病中血清PCⅢ改变
2.3.1 急性病毒性肝炎 77例急性病毒性肝炎中，甲型肝炎64例，乙型肝炎3例，甲、乙肝炎重叠感染8例，病因未明2例。不同年龄患儿血清PCⅢ变化(见表2)。
表2 77例急性病毒性肝炎患儿血清PCⅢ 年龄(岁)
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
患儿
正常值
3～
7
220.57±55.24*
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152.62±34.26
5～
13
245.00±58.33*
137.33±27.98
7～14
57
217.96±62.70*
123.72±25.72
*代表急性病毒性肝炎患儿与正常同龄儿童比较有显著性差异(P<0.01) 表2显示病毒性肝炎急性期有PCⅢ的显著增高，并与相同年龄组正常值均存在显著性差异(P<0.01)。
, 百拇医药
另对其中17例7～14岁患儿急性期和恢复期血清PCⅢ和ALT进行比较(见表3)。
表3 急性期、恢复期血清PCⅢ、ALT变化
PCⅢ(x±s μg/L)
ALT(x±s u/L)
急性期
198.92±57.98
196.44±12.86
恢复期
181.78±31.67
82.64±54.96
如表3所示，恢复期PCⅢ已明显降低，接近正常水平，并与急性期之间有非常显著性差异(P<0.01)，但恢复期血清PCⅢ值仍显著增高，与急性期无显著性差异(P>0.05)。表明儿童急性病毒性肝炎病程中，血清PCⅢ的恢复远较ALT慢。以ALT增高3倍内为轻度肝损害，3倍以上为中～重度肝损害。血清PCⅢ以增高大于2SD和小于2SD进行χ2检验(χ2 =0.01，P>0.05)。说明二者无显著相关性。
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2.3.2 婴儿肝炎综合征 48例婴儿肝炎综合征(简称婴肝)患儿中，巨细胞包涵体病毒感染24例(其中包括一对双胎)，金黄色葡萄球菌败血症2例，HBV感染和肝糖原累积症各1例，另20例未查出病因(见表4)。
表4 婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ含量 年龄(岁)
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
婴肝组
正常值
1～
33
725.36±222.92*
, 百拇医药 386.83±74.78
3～
12
655.58±251.99*
275.81±88.05
6～
3
923.33±314.52*
232.44±68.57
*代表婴肝组与正常同龄婴儿组比较有显著性差异(P<0.01) 经统计检验，各组婴肝血清PCⅢ与同龄正常婴儿比较有显著性差异(P<0.01)。婴肝血清PCⅢ和ALT经x2检验(x2=0.52，P>0.05)，二者无显著相关。
, 百拇医药
3 讨 论
肝纤维化是肝硬化早期阶段，是可逆性的，一旦发展至肝硬化，则难以回复。肝细胞外基质如胶原蛋白和基膜成分是肝内纤维组织的主要成分，当其合成增加或降解减少时，均可导致平衡失调致肝纤维化发生。诸多胶原成分中，Ⅰ、Ⅲ型胶原各占肝胶原蛋白40%，主要分布于汇管区和终末小静脉周围。据认为[4]肝纤维化早期以Ⅲ型胶原增多为主，至肝硬化时，Ⅰ、Ⅲ型皆增多，但以Ⅰ型为主。故监测血清中Ⅲ型胶原成分，有助于早期发现肝纤维化。
本组18例肝活检的慢性肝病患儿，凡病理证实有纤维化者，皆有血清PCⅢ显著增高，尤其2例婴肝病理结果为S2期肝纤维化，其血清PCⅢ增高明显，说明血清PCⅢ增高与肝纤维化非常一致。与此相反，肝活检无纤维化者，血清PCⅢ值均于正常范围内。充分说明血清PCⅢ的确是慢性肝病患儿理想的肝纤维化血清标志物。
儿童肝纤维化并非少见。Vajro[5]报告对92例小儿慢性肝炎10年随访，32%慢性乙肝和89%自身免疫性肝炎发展为肝硬化。许多原因均可导致儿童肝纤维化，包括感染因素(HBV、CMV、寄生虫等)和非感染因素(遗传代谢性疾病、胆道畸形等)。小儿患慢性肝病后症状不显，主诉不清，许多家长对肝活检顾虑重重，且Vajro等证实，一次肝活检对小儿肝纤维化诊断率仅55%，而又不宜多次穿刺检查，以至延误诊断。而PCⅢ等肝纤维化血清标志物检测，对患儿除静脉采血外并无损伤，易为家长接受，有利于重复测试，不仅能早期发现儿童肝纤维化存在，并可用于小儿慢性肝病的动态观察。
, 百拇医药
参考文献
1，刘明友，陈悦，易建华，等.血清Ⅲ型原胶原含量与肝纤维化的关系.中华核医学，1995，15(3)：312
2，王继，李兵顺，刘金星，等.肝纤维化的早期诊断和“抑肝纤”抗肝纤维化的临床研究.中华肝脏病杂志，1998，6(1)：46
3，熊菀，王绍映.健康儿童血清Ⅲ型前胶原临床研究.中华儿科杂志，1998，36(11)：682
4，梁扩寰主编.肝脏病学.第一版，北京：人民卫生出版社，1995：571
5，Vajro P,Hadchouel P,Hadchouel M,et al.Incidence of cirrhosis in children with chronic hepatitis.J Pediatr,1990,117(3):392, 百拇医药
单位：重庆医科大学儿童医院感染消化科 400014
关键词：血清Ⅲ型前胶原；儿童；肝纤维化；病毒性肝炎；婴儿肝炎综合征
重庆医学000512 摘 要 目的 探讨血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)在肝病儿童中的变化特点。方法 18例慢性肝病患者作血清PCⅢ测定和肝活检；77例急性病毒性肝炎患儿和48例婴儿肝炎综合征患儿亦测定血清PCⅢ水平。结果 慢性肝病患儿中的9例经肝活检发现肝纤维化者，其血清PCⅢ值皆增高，未发现肝纤维化者PCⅢ值在正常范围。病毒性肝炎和婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ也较正常增高。结论 慢性肝病患儿血清PCⅢ增高与肝纤维化有良好一致性，提示其为肝纤维化诊断指标，而病毒性肝炎和婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ增高可能与肝细胞炎症和坏死有关。
The Characteristics of Serum Procollagen Type Ⅲ in Children With liver Disorders in Study
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Xiong Wan,Wang
(Shaoying Dept. of Infectious Digestive Diseases, Children's Hospital,Chongqing Medical University, Chongqing 400014)
Abstract Objective:To study the characteristics of serum procollagen type Ⅲ (PCⅢ)in Children with liver disorders.Methods:Liver biopsy and serum PCⅢ concentration were analysed in 18 patients with chronic liver discases.Also,we decected the serum PCⅢ in 77 child patients with acute viral hepatitis and 48 patients with infant hepatitis syndrome.Results:9 patrents were proved as hepatic fibrosis by liver biopsy,their serum PCⅢ were all significantly rasied compared with normal.Another 9 patients confirmed without hepatic fibrosis,the serum PCⅢ were all in normal range.For child patients with viral hepatitis and infant hepatitis syndrome,all the serum PCⅢ were significantly raised above normal range.Conclusion:The results show that the hepatic fibrosis in child can be diagnosed by serum PCⅢ and coincided with hiopsy findings.The serum PCⅢ value raised in viral hepatitis and infant hepatitis syndrome may be related with liver cell inflammation and necrosis.
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Key words:PCⅢ Children Hepatic fibrosis Viral hepatitis Infant hepatitis syndrome
肝纤维化在儿童肝病中并非少见，若不及时诊治，可至肝硬化。长期以来临床主要依赖肝活检发现肝纤维化，但存在选点局限，不易动态观察和难以判断其活动程度等缺点。在小儿完成此类创伤性检查较成人更困难。近年一些成人临床研究提示血清中Ⅲ型前胶原(Procollagen typeⅢ,PCⅢ)与肝纤维化程度有良好相关性[1、2]，可作为判断肝纤维化的血清指标。为此我们研究该指标在小儿慢性肝病中的变化特征，探讨血清PCⅢ与肝纤维化的相关规律和在小儿其他肝病中的表现。
1 材料与方法
1.1 1995年5月～1997年2月间18例临床疑诊肝纤维化、疑难肝病或肝病病程超过2个月者，均作肝活检。并住院的77例儿童病毒性肝炎和48例婴儿肝炎综合征参与研究。同期462名健康儿童血清PCⅢ测定作为正常参考。
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1.2 人血清PCⅢ测定，全血1～1.5ml置入干燥试管，4小时内分离血清，-20℃待测。PCⅢ试剂盒由重庆肿瘤研究所提供，严格按试剂盒说明操作。
1.3 统计学处理方法 方差分析检查多个均数间差异，方差不齐时用t检验。
2 结 果
2.1 健康儿童血清PCⅢ的年龄特征(见表1)[3] 相关分析表明，血清PCⅢ值与正常小儿年龄有密切负相关(r=0.669，P<0.01)。新生儿和半岁前婴儿血清PCⅢ值显著高于其它年龄组，年龄越小，血清PCⅢ值越高，5岁为接近与本研究相同测试方法的成人值(<120μg/L)[3]，各年龄之间不再有显著性差异，7岁时达成人水平。
2.2 本组共18例慢性肝病完成肝活检，包括乙型肝炎和肝糖原累积症各4例，巨细胞包涵体病和肝吸虫病各2例，甲型肝炎和肝静脉阻塞综合征各1例，原因不明肝病4例。根据1995年北京《病毒性肝炎防治方案》有关肝纤维化分期标准，有9例病理检查符合S1～S3期，除1例有白蛋白/球蛋白比例倒置外，皆无肝纤维化的临床及实验室依据，该9例血清PCⅢ均高于同龄正常值2S。与此相反，另9例肝活检未发现肝纤维化者，其血清PCⅢ均在正常范围内。高度提示在小儿慢性肝病中，血清PCⅢ增高是肝纤维化有意义的血清标志物。
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表1 462名健康儿童血清PCⅢ 年龄
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
新生儿
28
833.33±155.58
1月～
26
386.83±74.78★①
3月～
26
275.81±88.05★①
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6月～
71
232.44±68.57★②
1岁～
123
187.82±34.57★②
3岁～
67
152.62±34.26★②
5岁～
52
137.33±27.98★③
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7岁～
31
123.00±27.07★③
9岁～
18
123.72±25.72★③
11～14岁
20
124.56±24.10★③
★分别代表该组与前一组差异显著性检验。
①P<0.01 ②P<0.05 ③P>0.05③
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2. 3 不同肝病中血清PCⅢ改变
2.3.1 急性病毒性肝炎 77例急性病毒性肝炎中，甲型肝炎64例，乙型肝炎3例，甲、乙肝炎重叠感染8例，病因未明2例。不同年龄患儿血清PCⅢ变化(见表2)。
表2 77例急性病毒性肝炎患儿血清PCⅢ 年龄(岁)
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
患儿
正常值
3～
7
220.57±55.24*
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152.62±34.26
5～
13
245.00±58.33*
137.33±27.98
7～14
57
217.96±62.70*
123.72±25.72
*代表急性病毒性肝炎患儿与正常同龄儿童比较有显著性差异(P<0.01) 表2显示病毒性肝炎急性期有PCⅢ的显著增高，并与相同年龄组正常值均存在显著性差异(P<0.01)。
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另对其中17例7～14岁患儿急性期和恢复期血清PCⅢ和ALT进行比较(见表3)。
表3 急性期、恢复期血清PCⅢ、ALT变化
PCⅢ(x±s μg/L)
ALT(x±s u/L)
急性期
198.92±57.98
196.44±12.86
恢复期
181.78±31.67
82.64±54.96
如表3所示，恢复期PCⅢ已明显降低，接近正常水平，并与急性期之间有非常显著性差异(P<0.01)，但恢复期血清PCⅢ值仍显著增高，与急性期无显著性差异(P>0.05)。表明儿童急性病毒性肝炎病程中，血清PCⅢ的恢复远较ALT慢。以ALT增高3倍内为轻度肝损害，3倍以上为中～重度肝损害。血清PCⅢ以增高大于2SD和小于2SD进行χ2检验(χ2 =0.01，P>0.05)。说明二者无显著相关性。
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2.3.2 婴儿肝炎综合征 48例婴儿肝炎综合征(简称婴肝)患儿中，巨细胞包涵体病毒感染24例(其中包括一对双胎)，金黄色葡萄球菌败血症2例，HBV感染和肝糖原累积症各1例，另20例未查出病因(见表4)。
表4 婴儿肝炎综合征患儿血清PCⅢ含量 年龄(岁)
例数
PCⅢ(x±s μg/L)
婴肝组
正常值
1～
33
725.36±222.92*
, 百拇医药 386.83±74.78
3～
12
655.58±251.99*
275.81±88.05
6～
3
923.33±314.52*
232.44±68.57
*代表婴肝组与正常同龄婴儿组比较有显著性差异(P<0.01) 经统计检验，各组婴肝血清PCⅢ与同龄正常婴儿比较有显著性差异(P<0.01)。婴肝血清PCⅢ和ALT经x2检验(x2=0.52，P>0.05)，二者无显著相关。
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肝纤维化是肝硬化早期阶段，是可逆性的，一旦发展至肝硬化，则难以回复。肝细胞外基质如胶原蛋白和基膜成分是肝内纤维组织的主要成分，当其合成增加或降解减少时，均可导致平衡失调致肝纤维化发生。诸多胶原成分中，Ⅰ、Ⅲ型胶原各占肝胶原蛋白40%，主要分布于汇管区和终末小静脉周围。据认为[4]肝纤维化早期以Ⅲ型胶原增多为主，至肝硬化时，Ⅰ、Ⅲ型皆增多，但以Ⅰ型为主。故监测血清中Ⅲ型胶原成分，有助于早期发现肝纤维化。
本组18例肝活检的慢性肝病患儿，凡病理证实有纤维化者，皆有血清PCⅢ显著增高，尤其2例婴肝病理结果为S2期肝纤维化，其血清PCⅢ增高明显，说明血清PCⅢ增高与肝纤维化非常一致。与此相反，肝活检无纤维化者，血清PCⅢ值均于正常范围内。充分说明血清PCⅢ的确是慢性肝病患儿理想的肝纤维化血清标志物。
儿童肝纤维化并非少见。Vajro[5]报告对92例小儿慢性肝炎10年随访，32%慢性乙肝和89%自身免疫性肝炎发展为肝硬化。许多原因均可导致儿童肝纤维化，包括感染因素(HBV、CMV、寄生虫等)和非感染因素(遗传代谢性疾病、胆道畸形等)。小儿患慢性肝病后症状不显，主诉不清，许多家长对肝活检顾虑重重，且Vajro等证实，一次肝活检对小儿肝纤维化诊断率仅55%，而又不宜多次穿刺检查，以至延误诊断。而PCⅢ等肝纤维化血清标志物检测，对患儿除静脉采血外并无损伤，易为家长接受，有利于重复测试，不仅能早期发现儿童肝纤维化存在，并可用于小儿慢性肝病的动态观察。
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参考文献
1，刘明友，陈悦，易建华，等.血清Ⅲ型原胶原含量与肝纤维化的关系.中华核医学，1995，15(3)：312
2，王继，李兵顺，刘金星，等.肝纤维化的早期诊断和“抑肝纤”抗肝纤维化的临床研究.中华肝脏病杂志，1998，6(1)：46
3，熊菀，王绍映.健康儿童血清Ⅲ型前胶原临床研究.中华儿科杂志，1998，36(11)：682
4，梁扩寰主编.肝脏病学.第一版，北京：人民卫生出版社，1995：571
5，Vajro P,Hadchouel P,Hadchouel M,et al.Incidence of cirrhosis in children with chronic hepatitis.J Pediatr,1990,117(3):392, 百拇医药