EBV感染与肺癌的关系
作者：卢运龙 赵德海
单位：卢运龙(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)；赵德海(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)
关键词：肺肿瘤；爱泼斯坦-巴尔病毒；致瘤病毒
右江民族医学院学报0005120 中图分类号：R730.231+.3 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0805-02
目前有研究认为呼吸道是EBV潜伏的最大场所，主要是通过人类唾液传播，有嗜人淋巴细胞特性。首先感染人口咽部组织上皮细胞，随后播散到周围血B淋巴细胞呈潜伏感染状态。世界上大多数人在幼儿期就可感染EBV，并终身携带。近年来，越来越多的事实说明EBV与多种肿瘤发生相关[1～5]。笔者就EBV与肺癌的关系进行综述如下。
, 百拇医药
1 与肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)的关系
1.1 LELC的病因 关于肺癌的病因，一直以来都认为主要与吸烟、大气和空气的污染有关。1989年Burtler等应用原位杂交[ISH]法首次从1例华裔肺淋巴上皮癌(LELC)病人中检测出了EBV DNA。Chan等[6]调查了11例肺LELC患者，亚裔病例都有EBV检出，而白人病例都没检出EBV，说明EBV相关肺LELC的发生存在地域和人种的差异。Muraishi等[7]通过运用原位杂交和PCR方法对活检标本进行检测，EBER1强阳性，EBV DNA的高拷贝数，认为EBV感染是肺淋巴上皮癌的主要致病原因之一。Chen等[8]通过对127例肺癌的研究也显示，LELC对EBV感染强阳性，而且无吸烟史。综合以上的研究成果，可以比较肯定地说明EBV感染是肺淋巴上皮瘤样癌的主要原因之一。
1.2 LELC的组织学特点 肿瘤的实质较少，而间质占的比例大，与鼻咽部未分化癌的组织结构相似。癌细胞大，多边形或短梭形，细胞间界不清楚，呈巢状或片状排列。核圆形或卵圆形，染色质细颗粒状，核仁明显，核分裂像多。癌巢之间有大量的单核炎性细胞浸润。其中也包括大量的与肿瘤发生相关的巨噬细胞[9]。
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1.3 关于LELC的诊断 目前对LELC的明确诊断仍依靠活体组织检查。但对EBV感染相关肿瘤的早期诊断已取得一些进展。Lo等[10]对鼻咽癌患者和正常人血清中EBV DNA进行了检测，发现两者之间EBV DNA拷贝数有明显差异，提示运用血清学检测EBV DNA对早期预测NPC的发生有十分重要的意义。Collins等[11]对胸腔淋巴增生性疾病的血清学进行了检测，发现开始增生的淋巴细胞到瘤细胞内均可检测到EBV，两者有明显的差异。提示运用血清学检测EBV DNA能早期预测EBV相关淋巴瘤的发生。但是对LELC尚未见到相关内容的报道，有待于进一步的研究。
1.4 关于LELC的预后 目前对该肿瘤的研究比较少，尚未得到一致的意见。Kasai等[12]报道了有大量T淋巴细胞浸润的LELC，并和其他无或较少T淋巴细胞浸润的有EBV感染的肿瘤进行了比较，发现LELC的生存时间长，预后好，两者有明显的差异。认为LELC中的T淋巴细胞或许可以抑制LELC瘤细胞侵入血管而发生血道转移，但是否是一种调节肿瘤生长的抑制因子，需要进一步进行研究。
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1.5 关于LELC的鉴别诊断 LELC是最近才认识的一个新的组织学类型，过去常常将其与肺小细胞癌混为一谈，认为两者本质是一样的。而Chen等[7]通过对127例各型肺癌进行EBV感染的检测，发现LELC的阳性率为100%，而非LELC的阳性率非常低，两者有明显的差异，说明LELC是一个独立的组织学类型，主要与EBV感染有关。Wong等[9]通过对一系列LELC中浸润的炎细胞与非LELC尤其是肺小细胞癌中浸润的炎细胞进行原位杂交实验(ISH)和PCR实验检测对比，发现前者虽然也有淋巴细胞，但主要是有大量的与肿瘤发生相关的巨噬细胞(TAMs)，TAMs中含有单核细胞蛋白质-1(MCP-1)，而后者主要是大量的淋巴细胞，未查见MCP-1。说明MCP-1在肿瘤的发病过程中起着独特的作用，是一个重要的致病因子。因此，不能将他与非LELC尤其是与肺小细胞癌混为一谈。
2 与非LELC肺癌的关系
EBV与非LELC的研究比较少，1998年Chen等[8]在对台湾人肺癌的调查中，发现5例低分化鳞癌中检出EBERs和EBV DNA，他指出EBV相关肺癌不仅仅局限于肺LELC型中。1996年张雷检测了北京市各种类型的肺癌标本87例，发现肺癌组织中EBV感染拷贝数明显高于癌旁肺组织，并提出EBV感染与肺癌细胞的生物学特性及肺癌的发展有关。但是，由于对这方面的研究报道比较少，EBV是否作为非LELC致病原因之一，意见尚未完全统一，仍需进一步研究。
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3 发病机理
3.1 EBV感染途径 目前，关于EBV感染的途径存在不同的看法，越来越多的学者认为EBV可直接感染上皮细胞，呈潜伏状态存在，随时间延长或机体免疫力低下时直接致癌。但是部分学者有不同的看法。Niedobite[13]则认为，原发EBV感染是经B淋巴细胞介导，感染远处上皮细胞的。但对于一些EBV相关胃癌中没有携带病毒颗粒的B淋巴细胞浸润现象，这种说法难以解释癌细胞中EBV的由来。Sixbey[14]依据NPC患者发病前都有抗体水平升高的现象，提出EBV可先结合特异型IgA，然后通过上皮受体分泌成分(SC)进入上皮细胞，但这一实验结果未能得到重复。
3.2 EBV在肿瘤细胞中存在的意义 EBNA-2和LMP-1在淋巴细胞转化上具有重要作用，但在体内肿瘤中却无EBNA-2表达，LMP-1也仅见于部分肿瘤。EBNA-1在维持EBV质粒上为必需，但无细胞转化活性。这使EBV在机体内存在的意义发生了疑问。Shimizu[15]由Burkitt淋巴细胞成功地分离出EBV阴性细胞克隆。EBA阴性克隆与阳性克隆不同。它在低血清下不能繁殖，在软琼脂中不形成集落，对裸鼠也不具肿瘤性。以上研究结果证实，EBV在维持Burkitt淋巴瘤细胞的恶性性质上是必要的。EBV阴性细胞感染EBV后，表达所有的潜伏感染基因。这点与EBV体外转化B淋巴母细胞相似。通过对EBV阴性和阳性Akata细胞的比较性研究，将有可能说明EBV在细胞恶生转化的哪一阶段发挥作用。
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3.3 EBV与促癌因素的协同作用 成年人普遍存在EBV感染，但只有少数发生EBV相关肿瘤。并且这些肿瘤的发生存在人种、地区和性别的差异。这是否与环境等因素有关？TPA和丁酸能激活EBV，并可与EBV在裸鼠体中诱发未分化癌[16]。Weisis报告中国南方树种含巴豆油等促癌剂。因此，EBV与促癌物等其它因素的协同作用值得进一步研究。
3.4 EBV潜伏感染的存在与逃避免疫监视 EBV潜伏感染依据基因表达不同可分为四型。除EBNA-1以外的EBNA都是细胞性免疫(CTL)作用靶。故体内肿瘤首先是Burkitt淋巴瘤在CTL存在下依然增殖。最近Tulbah等[17]报道了1例先天性免疫缺陷的小孩，甲状腺内发现了平滑肌肉瘤，而Somers等[18]则报道在1例心肺器官移植的患者发现了平滑肌肿瘤；Debat Zoguereh等[19]在AIDS中发现与EBV感染相关的淋巴瘤。说明在正常免疫情况下，EBV转化淋巴细胞可为CTL作用靶而被杀灭，但是无论是先天或是由于AIDS，骨髓，器官移植等所导致人体重度免疫缺陷状态下，虽有全部EBNA表达仍可形成淋巴瘤。非免疫缺陷情况下，EBV相关肿瘤逃逸机体免疫监视系统的机制须进一步研究。
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3.5 EBV潜伏感染激活 呈潜伏感染状态的EBV，在潜伏感染Ⅲ型中，可有少数细胞自发进入溶解感染状态，而在Burkitt淋巴瘤中，则需TPA和抗血清特殊处理。Rowe提出了EBV的三种激活途径：①快反应形式：直接进入溶解感染状态；②迟发反应形式：细胞转化成淋巴母细胞样形态；③不进入溶解感染状态。EBV潜伏感染仅少量病毒复制，溶解感染状态下，则有大量病毒颗粒产生。EBV相关肿瘤都能检出EBV潜伏感染状态基因产物，而血清学检测抗体水平升高，说明有EBV溶解感染。Rowe的研究解释了后种现象的发生。但癌前阶段的EBV存在形式及两种感染状态间的相互关系还须进一步阐明。
综上所述，肺淋巴上皮瘤样癌是肺癌中与EBV感染相关的独立的一种组织学类型，但EBV中的EBER1作用的性质、临床病理特点及非LELC与EBV的关系仍有待进一步探讨。
参考文献：
[1] Sam CK, Brooks LA, Niedobitek, et al.Analysis of Epsteni-Barr Virus infection in nasopharyngeal biopsies from a group at high risk of nasopharyngeal carcinoma [J]. Int J cancer,1993;53:957～962.
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[2] Yeung WM, Zong YS, Chiu CT, et al. Epsteni-Barr Virus Carriage by nasopharyngeal carcinoma in situ [J]. Int J cancer,1993;53:746.
[3] Shibata D, Weiss LM.Rapid communication Epsteni-Barr Virus-associated Gastric Adenocarcinoma [J]. Am J pathol,1992;140:760～774.
[4] Oda K, Tamaru J, Takenouchi T, et al. Association of Epsteni-Barr Virus with Gastric Carcinoma with Lymphoid Stroma [J]. Am J pathol,1993;143:1063～1071.
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[5] Han A, Xiong M, Zong Y. Association of epstein-barr virus with lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung Chung Hua Ping Li Hsueh Tsa Chih 1997 ;26(4):222～224.
[6] Chan JK, Hui PK, Tsang WY, et al. Primary Lymphoepithelioma-Like Carcinoma of the Lung:A clinicopathologic study of 11 cases [J]. Cancer,1995;76:413～422.
[7] Muraishi K, Kon S, Yosida H, Lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung [J]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，1999;37(7):565～570.
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[8] Chen FF, Yan JJ, Lai WW, Epstein-Barr virus-associated nonsmall cell lung carcinoma: undifferentiated "lymphoepithelioma-like" carcinoma as a distinct entity with better prognosis [J]. Cancer，1998;82(12):2334～2342.
[9] Wong MP, Cheung KN, Yuen ST, Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) expression in primary lymphoepithelioma-like carcinomas (LELCs) of the lung [J]. J Pathol 1998;186(4):372～377.
[10] Lo YM, Chan LY, Chan AT, et al. Quantitative and temporal correlation between circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA and tumor recurrence in nasopharyngeal carcinoma [J]. Cancer Res 1999;59(21):5452～5455.
, 百拇医药
[11] Epstein-Barr-virus-associated lymphoproliferative disease of the lung: CT and histologic findings [J]. Radiology 1998;208(3):749～759.
[12] Kasai K, Kon S, Sato N. Case report of lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung-lymphoid population consisting of cytotoxic T cells in resting state [J]. Oncogene，1999;18(46):6388～6397.
[13] Niedobitek G, Young LS. Epsteni-Barr Virus persistence and virus-associated tumours [J]. Lancet,1994;343:333～335
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[14] Sixbey JW, Yao-QY. Immunoglobulin A-induced shift of Epstein-Barr virus tissue tropism [J]. Science,1992;255:1578～1580.
[15] Shimizu N, Tanabe-Tochikura-A, Kuroiwa-Y, et al. Isolation of Epstein-Barr virus (EBV)-negative cell clones from the EBV-positive Burkitt's lymphoma (BL) line Akata: malignant phenotypes of BL cells are dependent on EBV [J]. J Virol,1994;68:6069～6073.
[16] 刘振声，李宝民，刘彦仿，等.EB病毒与促癌物协同作用诱发人鼻咽恶性淋巴瘤和未分化癌的研究[J].病毒学报，1996；12：1～8.
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[17] Tulbah A, Al-Dayel F, Fawaz I, Rosai J Epstein-Barr virus-associated leiomyosarcoma of the thyroid in a child with congenital immunodeficiency: a case report [J]. Am J Surg Pathol 1999;23(4):473～476.
[18] Somers GR, Tesoriero AA, Hartland E, Robertson CF, Robinson PJ, Venter DJ, Chow CW Multiple leiomyosarcomas of both donor and recipient origin arising in a heart-lung transplant patient [J]. Am J Surg Pathol 1998;22(11):1423～1428.
[19] Debat Zoguereh D, Ravaux I, Horshowski N, Multiple and bilateral nodular opacities revealing primary pulmonary lymphoma of the Burkitt-like type in AIDS Rev Pneumol[J]. Clin 1999;55(3):182～186.
收稿日期：2000-05-16
, 百拇医药
单位：卢运龙(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)；赵德海(右江民族医学院病理学教研室，广西百色533000)
关键词：肺肿瘤；爱泼斯坦-巴尔病毒；致瘤病毒
右江民族医学院学报0005120 中图分类号：R730.231+.3 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0805-02
目前有研究认为呼吸道是EBV潜伏的最大场所，主要是通过人类唾液传播，有嗜人淋巴细胞特性。首先感染人口咽部组织上皮细胞，随后播散到周围血B淋巴细胞呈潜伏感染状态。世界上大多数人在幼儿期就可感染EBV，并终身携带。近年来，越来越多的事实说明EBV与多种肿瘤发生相关[1～5]。笔者就EBV与肺癌的关系进行综述如下。
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1 与肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)的关系
1.1 LELC的病因 关于肺癌的病因，一直以来都认为主要与吸烟、大气和空气的污染有关。1989年Burtler等应用原位杂交[ISH]法首次从1例华裔肺淋巴上皮癌(LELC)病人中检测出了EBV DNA。Chan等[6]调查了11例肺LELC患者，亚裔病例都有EBV检出，而白人病例都没检出EBV，说明EBV相关肺LELC的发生存在地域和人种的差异。Muraishi等[7]通过运用原位杂交和PCR方法对活检标本进行检测，EBER1强阳性，EBV DNA的高拷贝数，认为EBV感染是肺淋巴上皮癌的主要致病原因之一。Chen等[8]通过对127例肺癌的研究也显示，LELC对EBV感染强阳性，而且无吸烟史。综合以上的研究成果，可以比较肯定地说明EBV感染是肺淋巴上皮瘤样癌的主要原因之一。
1.2 LELC的组织学特点 肿瘤的实质较少，而间质占的比例大，与鼻咽部未分化癌的组织结构相似。癌细胞大，多边形或短梭形，细胞间界不清楚，呈巢状或片状排列。核圆形或卵圆形，染色质细颗粒状，核仁明显，核分裂像多。癌巢之间有大量的单核炎性细胞浸润。其中也包括大量的与肿瘤发生相关的巨噬细胞[9]。
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1.3 关于LELC的诊断 目前对LELC的明确诊断仍依靠活体组织检查。但对EBV感染相关肿瘤的早期诊断已取得一些进展。Lo等[10]对鼻咽癌患者和正常人血清中EBV DNA进行了检测，发现两者之间EBV DNA拷贝数有明显差异，提示运用血清学检测EBV DNA对早期预测NPC的发生有十分重要的意义。Collins等[11]对胸腔淋巴增生性疾病的血清学进行了检测，发现开始增生的淋巴细胞到瘤细胞内均可检测到EBV，两者有明显的差异。提示运用血清学检测EBV DNA能早期预测EBV相关淋巴瘤的发生。但是对LELC尚未见到相关内容的报道，有待于进一步的研究。
1.4 关于LELC的预后 目前对该肿瘤的研究比较少，尚未得到一致的意见。Kasai等[12]报道了有大量T淋巴细胞浸润的LELC，并和其他无或较少T淋巴细胞浸润的有EBV感染的肿瘤进行了比较，发现LELC的生存时间长，预后好，两者有明显的差异。认为LELC中的T淋巴细胞或许可以抑制LELC瘤细胞侵入血管而发生血道转移，但是否是一种调节肿瘤生长的抑制因子，需要进一步进行研究。
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1.5 关于LELC的鉴别诊断 LELC是最近才认识的一个新的组织学类型，过去常常将其与肺小细胞癌混为一谈，认为两者本质是一样的。而Chen等[7]通过对127例各型肺癌进行EBV感染的检测，发现LELC的阳性率为100%，而非LELC的阳性率非常低，两者有明显的差异，说明LELC是一个独立的组织学类型，主要与EBV感染有关。Wong等[9]通过对一系列LELC中浸润的炎细胞与非LELC尤其是肺小细胞癌中浸润的炎细胞进行原位杂交实验(ISH)和PCR实验检测对比，发现前者虽然也有淋巴细胞，但主要是有大量的与肿瘤发生相关的巨噬细胞(TAMs)，TAMs中含有单核细胞蛋白质-1(MCP-1)，而后者主要是大量的淋巴细胞，未查见MCP-1。说明MCP-1在肿瘤的发病过程中起着独特的作用，是一个重要的致病因子。因此，不能将他与非LELC尤其是与肺小细胞癌混为一谈。
2 与非LELC肺癌的关系
EBV与非LELC的研究比较少，1998年Chen等[8]在对台湾人肺癌的调查中，发现5例低分化鳞癌中检出EBERs和EBV DNA，他指出EBV相关肺癌不仅仅局限于肺LELC型中。1996年张雷检测了北京市各种类型的肺癌标本87例，发现肺癌组织中EBV感染拷贝数明显高于癌旁肺组织，并提出EBV感染与肺癌细胞的生物学特性及肺癌的发展有关。但是，由于对这方面的研究报道比较少，EBV是否作为非LELC致病原因之一，意见尚未完全统一，仍需进一步研究。
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3 发病机理
3.1 EBV感染途径 目前，关于EBV感染的途径存在不同的看法，越来越多的学者认为EBV可直接感染上皮细胞，呈潜伏状态存在，随时间延长或机体免疫力低下时直接致癌。但是部分学者有不同的看法。Niedobite[13]则认为，原发EBV感染是经B淋巴细胞介导，感染远处上皮细胞的。但对于一些EBV相关胃癌中没有携带病毒颗粒的B淋巴细胞浸润现象，这种说法难以解释癌细胞中EBV的由来。Sixbey[14]依据NPC患者发病前都有抗体水平升高的现象，提出EBV可先结合特异型IgA，然后通过上皮受体分泌成分(SC)进入上皮细胞，但这一实验结果未能得到重复。
3.2 EBV在肿瘤细胞中存在的意义 EBNA-2和LMP-1在淋巴细胞转化上具有重要作用，但在体内肿瘤中却无EBNA-2表达，LMP-1也仅见于部分肿瘤。EBNA-1在维持EBV质粒上为必需，但无细胞转化活性。这使EBV在机体内存在的意义发生了疑问。Shimizu[15]由Burkitt淋巴细胞成功地分离出EBV阴性细胞克隆。EBA阴性克隆与阳性克隆不同。它在低血清下不能繁殖，在软琼脂中不形成集落，对裸鼠也不具肿瘤性。以上研究结果证实，EBV在维持Burkitt淋巴瘤细胞的恶性性质上是必要的。EBV阴性细胞感染EBV后，表达所有的潜伏感染基因。这点与EBV体外转化B淋巴母细胞相似。通过对EBV阴性和阳性Akata细胞的比较性研究，将有可能说明EBV在细胞恶生转化的哪一阶段发挥作用。
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3.3 EBV与促癌因素的协同作用 成年人普遍存在EBV感染，但只有少数发生EBV相关肿瘤。并且这些肿瘤的发生存在人种、地区和性别的差异。这是否与环境等因素有关？TPA和丁酸能激活EBV，并可与EBV在裸鼠体中诱发未分化癌[16]。Weisis报告中国南方树种含巴豆油等促癌剂。因此，EBV与促癌物等其它因素的协同作用值得进一步研究。
3.4 EBV潜伏感染的存在与逃避免疫监视 EBV潜伏感染依据基因表达不同可分为四型。除EBNA-1以外的EBNA都是细胞性免疫(CTL)作用靶。故体内肿瘤首先是Burkitt淋巴瘤在CTL存在下依然增殖。最近Tulbah等[17]报道了1例先天性免疫缺陷的小孩，甲状腺内发现了平滑肌肉瘤，而Somers等[18]则报道在1例心肺器官移植的患者发现了平滑肌肿瘤；Debat Zoguereh等[19]在AIDS中发现与EBV感染相关的淋巴瘤。说明在正常免疫情况下，EBV转化淋巴细胞可为CTL作用靶而被杀灭，但是无论是先天或是由于AIDS，骨髓，器官移植等所导致人体重度免疫缺陷状态下，虽有全部EBNA表达仍可形成淋巴瘤。非免疫缺陷情况下，EBV相关肿瘤逃逸机体免疫监视系统的机制须进一步研究。
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3.5 EBV潜伏感染激活 呈潜伏感染状态的EBV，在潜伏感染Ⅲ型中，可有少数细胞自发进入溶解感染状态，而在Burkitt淋巴瘤中，则需TPA和抗血清特殊处理。Rowe提出了EBV的三种激活途径：①快反应形式：直接进入溶解感染状态；②迟发反应形式：细胞转化成淋巴母细胞样形态；③不进入溶解感染状态。EBV潜伏感染仅少量病毒复制，溶解感染状态下，则有大量病毒颗粒产生。EBV相关肿瘤都能检出EBV潜伏感染状态基因产物，而血清学检测抗体水平升高，说明有EBV溶解感染。Rowe的研究解释了后种现象的发生。但癌前阶段的EBV存在形式及两种感染状态间的相互关系还须进一步阐明。
综上所述，肺淋巴上皮瘤样癌是肺癌中与EBV感染相关的独立的一种组织学类型，但EBV中的EBER1作用的性质、临床病理特点及非LELC与EBV的关系仍有待进一步探讨。
参考文献：
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[4] Oda K, Tamaru J, Takenouchi T, et al. Association of Epsteni-Barr Virus with Gastric Carcinoma with Lymphoid Stroma [J]. Am J pathol,1993;143:1063～1071.
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收稿日期：2000-05-16
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