脊髓脊膜突出症的胎儿外科治疗与分流依赖性脑积水的发生率
作者：姜凯(译) 黄志强(校)
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000501Joseph P. Bruner, MD Noel Tulipan, MD Ray L. Paschall, MD Frank H. Boehm, MD
William F. Walsh, MD Sandra R. Silva, MD Marta Hernanz-Schulman, MD
Lisa H. Lowe, MD George W. Reed, PhD
Fetal Surgery for Myelomeningocele and the Incidence
, 百拇医药
of Shunt-Dependent Hydrocephalus
背景：对手术造成脊柱缺损的动物，子宫腔内封闭暴露的脊髓组织可以防止继发性神经性损害；然而，脊髓脊膜突出症子宫内修复是否能改善脊柱裂患儿的神经学效果尚不清楚。
目的：与对照组相比，确定脊髓脊膜突出症宫腔内修复是否改善患者的预后。
设计：对一机构1990年1月至1999年2月治疗病例的非随机性观察研究。
机构：三级医疗护理中心。
对象：29例患孤立性脊髓脊膜突出症的胎儿，于妊娠24～30周时施行宫腔内修复术。23例对照胎儿在诊断、损害程度、孕期参数以及时间上与之匹配。所有婴儿出生后至少随访6个月。
主要结果测量：对研究组与对照组脑室腹腔分流术的需要、产科并发症、分娩时孕龄以及出生时重量进行比较。
, 百拇医药
结果：需脑室腹腔分流脑积水减压者，研究组显著低于对照组(59%比91%；P=0.01)。研究组胎儿分流的中位年龄也明显增加(50天比5天；P=0.006)。这可以用研究组婴儿后脑疝发生率降低加以解释(38%比95%；P<0.001)。剖宫术后，研究组患者羊水过少的危险性(48%比4%；P=0.001)以及足月前因子宫收缩而需住院治疗的可能性增加(50%比9%；P=0.002)。研究组分娩时孕龄较短(33.2周比37.0周；P<0.001)，而且，出生时新生儿体重较轻(2171g比3075g；P<0.001)。
结论：我们的研究提示，脊髓脊膜突出症的宫内修复可降低脊柱裂婴儿的分流依赖性脑积水与后脑疝的发生，但可增加早产率。
脊髓脊膜突出症是中枢神经系统最常见的先天性异常，也是严重发育性残疾的主要原因。据报道，1983～1990年，该病在美国每1万名出生活婴的发病率为4.4～4.61。脊髓脊膜突出症为妊娠第四周神经胚胎形成尾侧发育失败所致。该病的特征为：脑膜通过棘突中央骨骼缺损向前突出，形成包含脑脊液与发育不良的神经组织的囊。绝大多数脊髓脊膜突出症婴儿均发生下肢轻瘫与尿失禁。几乎普遍出现Chiari Ⅱ型畸形(包括小脑与后脑疝)，且通常伴有脑积水。新生儿时对缺损进行神经外科修复，常常使脑积水程度加重，这时需要安放脑室分流装置。尽管做了分流，许多脊髓脊膜突出症患儿仍然出现发育迟缓与弱智。肌肉失衡所致结构异常(包括足畸形、髋脱位)是常见的。
, 百拇医药
直至最近，脊髓脊膜突出症的神经缺陷，仍被完全归咎于神经管闭合缺陷。然而，越来越多的实验证据支持“双打击”(2-hit)假设，除原始胚胎错误以外，还有贯穿于整个妊娠过程的对暴露神经组织的继发损伤。如果该假设成立，这一理论预示，对脊髓脊膜突出症进行宫腔内修复，至少可以防止部分第二次打击，从而改善神经学后果。目前一些动物实验结果支持这种预测2-5。作为这些研究的直接结果，自1997年以来6，田纳西州Nashville的Vanderbilt大学医学中心一直致力于脊髓脊膜突出症的宫腔内修复。本研究对施行该创新手术的29对母婴的结果与同期23对母婴对照进行了比较。
方法
对照人群
自1990年以来， 本文的2位主要作者一直为Vanderbilt 大学的专职成员，而且从那时起，他们即在该机构对胎儿患有脊髓脊膜突出症的孕妇进行标准医疗护理。这项医疗护理包括每周用超声波观察胎儿的生长与发育，自妊娠35～36周开始经腹抽羊水证实胎儿肺的成熟程度，以便在确定胎儿肺发育成熟后施行剖腹产术。脊髓脊膜突出症在分娩48小时内用标准的分层关闭修补。进行系列物理检查，附加新生儿的脑超声图像评价，以决定是否需要行脑室腹腔分流。若新生儿出生时即存在有脑积水，或系列影像检查显示进行性脑室扩大，则施行脑室腹腔分流。自那时起，实施分流的标准在该医疗中心一直没有改变。
, 百拇医药
对照组患者，最初选自1990年以来本医疗中心脊柱裂门诊咨询的婴儿计算机数据库。这个名单是参照所有产科超声检查报告产生的。最后的名单与医院的出院诊断(国际疾病分类[第9修订版])对照，证实他们患有脊髓脊膜突出症。对照组为在研究期间经剖腹产出生的孤立性脊髓脊膜突出症活婴。所有对照组患者均符合研究组标准，尽管直至1997年才能施行宫腔内修复术。基于本分析的目的，所有损伤部位高于研究组最高损伤部位的对照婴儿均予除外。
如果患者最初请求或同意主要调查者之一的建议，即被视为候选研究对象。对照组患者之所以无一完成调查程序的第一步，通常是因为她们转诊过迟或是对此不感兴趣。仅有1例患者完成了宫腔内修复术的筛选过程，但后来拒绝参加。该患者未被列入对照组，因为她不在该州居住，而且没有进一步接受Vanderbilt大学医疗中心的医疗护理。
研究人群
从1997年4月开始，胎儿患孤立性脊髓脊膜突出症的妊娠中期妇女，在继续妊娠下给予2个选择：标准的护理或脊髓脊膜突出症宫腔内修复。根据国际胎儿医学与外科协会的原则，预定外科手术的候选者，参加2～3天广泛的多学科的咨询7。参加研究的标准是没有其他主要先天性异常，胎儿染色体正常，能充分理解所选处理的潜在危险与益处。
, 百拇医药
根据Vanderbilt大学委员会关于保护人权的要求，所有患者均签署了知情同意。患者于妊娠22～30周(现为20周)时接受宫腔内修复术。
手术程序
妊娠23周后，母亲服用肾上腺皮质激素，以便促进胎儿肺脏的成熟。采用局麻复合药物给母亲进行神经脊索传导阻滞，再进行一般的气管内插管麻醉诱导，随后以平衡技术维持，包括肌肉松弛剂和氯化物吸入剂。通过给予母亲的药物，经胎盘途径使胎儿获得麻醉。经静脉给予母亲广谱抗生素，常用氨苄青霉素钠与sulbactam。经Pfannensteil皮肤切口施行剖腹手术，暴露出子宫。确定胎儿位置，用消毒超声传感器证实胎儿心率正常。首先用电凝器在子宫底部切割1 cm的入口，或者以改良Seldinger技术安放特殊设计之带有可调Peel-Away套的中空Trocar(Tulipan-Bruner Trocar，Cook Inc，Bloomington，Ind)8。吸除绝大部分羊水并将其贮存在消毒加温的注射器中。利用自动钉合器(US Surgical Premium Poly CS-57，US Surgical Corp，Norwalk，Conn)在子宫底部作一长8 cm的切口。用手固定胎儿使脊髓脊膜突出部位处于子宫切口中心(图1)。利用与对照组婴儿出生后相同的标准神经外科分层关闭对缺陷进行修复。沿周围蛛网膜组织锐性切割神经基板，并让其进入脊髓管。接着确认并从皮肤与腰背筋膜间游离硬脊膜，覆盖神经基板并将其闭合。在前22例中，将1.5mm Spetzler管(Heyer-Schulte NeuroCare, Pleasant Prairie, Wis)进行修剪，一端放置在硬脊膜囊旁，另一端自胎儿皮肤切口引出。移动皮肤使其松紧适度加以关闭，引流予以固定(图1)。自第22例以后，不再进行该引流。将贮存的具有抗菌特性的羊水加入500 mg乙氧奈胺青霉素钠，回输至子宫腔内9。子宫2层缝合，每层以商购纤维蛋白胶(Tisseel Fibrin Sealant, Baxter Healthcare Corp, Glendale, Calif)封闭。将一片Interceed可吸收防粘连膜(Johnson and Johnson Medical Inc，Arlington，Tex)贴于子宫伤口以防止粘连形成。关闭剖腹切口后，患者清醒并转至产房观察。早产的预防是静脉给予硫酸镁(30分钟内给以6 g的大剂量，以后2 g/h持续静脉注射)，并予口服或纳肛消炎痛(25 mg/4h)。24小时内以皮下特普他林泵(Matria Healthcare Inc，Atlanta，Ga)代替。
, 百拇医药
图1 手术中暴露的子宫与分娩的新生儿
A. 外科手术时，进行剖宫并将绝大部分羊水吸至消毒的加温容器内。用手固定胎儿使脊髓脊膜突出部位处于子宫切口中心。B.新生儿娩出后，可见Spetzler管(单针丝线固定)经胎儿皮肤戳口引出。于44天前施行脊髓脊膜突出症宫腔内修复。以 cm单位标尺测量切口
术后第3或4天出院，患者回到其家庭所在的社区，由当地的医生继续提供围产期与新生儿期护理。与调查者随访咨询可自由进行。一般，安排每周门诊访视评价母婴情况。剖腹产的日期取决于对常规产科因素的估计。新生儿的评估与对照组患者类似。没有硬性脑室腹腔分流术的特殊指标。分流术一般标准的应用遍及整个美国与加拿大，尽管考虑到区域的或个人的偏爱。所有大于6个月(未校正)的研究组婴儿均包括在该分析中10。
结果测定
主要终点是实施脑室腹腔分流的需要，产科并发症的出现(包括出血、感染、早产、羊膜破裂、宫腔内生长限制与羊水过少)，分娩时的孕期，以及出生体重。次要终点包括进行分流的年龄与后脑疝的程度。
, 百拇医药
所有术前超声影像检查均由1位调查者(J.P.B.)进行，应用Toshiba 270型超声仪，以5.0-MHz探头作为基本工具(Toshiba，Tustin，Calif)。预产期根据末次月经和超声影像学检查确定。羊水过少是根据修复术后羊水指数低于5 cm或至少1次超声影像检查证实羊水体积减少而确定的11。小于孕龄的定义为出生体重小于孕龄的第10百分位12。
脊髓脊膜突出症的解剖学定位，通过出生前超声影像、胎儿或新生儿体检与出生后放射影像比较做出。出生后利用超声与磁共振影像双重检查评价后脑疝13。通过地区医院应用标准技术获得每例患者的影像，再将图像收集到中心进行综合评价。所有出生后图像均由2位作者(M.H.-S与L.H.L.)双盲综合分析。后脑疝的程度分级如下：正常(小脑与脑干完全位于后颅窝，第4脑室位置正常)；轻度(第4脑室向下移位，未超过枕骨大孔的一半，小于枕骨大孔下小脑蚓部的一半)；中度(第4脑室向下移位，超过枕骨大孔的一半，大于小脑蚓部的一半于枕骨大孔下)；重度(第4脑室移位至枕骨大孔水平，绝大部分或全部小脑蚓部在枕骨大孔以下)。每个分级同时由2名儿科放射专家分别确定。
, 百拇医药
统计学分析
应用Fisher标准检验比较对照组与研究组间的绝对差异。采用2项样本t检验比较母亲年龄、孕龄与出生体重。妊娠、产次与分流时婴儿年龄的比较采用秩和检验。将C1～S4椎骨分成1～28层范围比较脊髓脊膜突出症的解剖学水平。目前数据水平处于T12～S1，我们利用19～25层数值。组间采用秩和检验。图2中的功能障碍是以分流者为对象的常用Kaplan-Meier评估结果14。利用Kaplan-Meier曲线和SEs的最后估计率，以及Gompertz模型，进行组间分流术远期有效率(校正率)的评估与检验15。因为结果几乎是相同的，所以我们报道了Kaplan-Meier评估曲线。
图2 研究组与对照组婴儿分流时年龄的Kaplan-Meier曲线
研究组与对照组间存在显著性差异(P=0.01)。研究组随访的中位时间为311天(182～799天)；对照组为1 700天(453～3 578天)
, 百拇医药
结果
自1997年4月以来，已有60余例脊髓脊膜突出症患者在Vanderbilt大学医疗中心施行了宫腔内修复术。最初29例婴儿作为研究组，并自出生之日起至少随访6个月。没有1例患者死亡。该组随访的中位数为311天(182～799天)。研究组所有手术均于24～30孕周内施行。研究组4例患者仍在当初研究者的医疗护理之下继续妊娠，另25例则回到她们居住的社区并进行治疗，如果需要，作者前去会诊。只有那些被作者核实的医疗记录检查数据才能进行分析。
在1990年1月至1999年2月第29例研究组婴儿出生期间，共有32对母婴对照接受了最初研究者的标准护理。研究组婴儿最高损害部位的解剖学水平为T12，因此将脊髓脊膜突出症高于T12的对照组婴儿排除在外；9例对照被排除，结果对照组最后为23例。研究组母亲的年龄明显大于对照组(31.2岁[15～39]比24.9岁[22～39]；P=0.0002),但是在研究组内母亲年龄与分流不相关。研究组至少怀孕1次(48%[11/23]比10%[3/29]，P=0.004)及经产(中位产次，1比0；P=0.04)者似乎较多。
, http://www.100md.com
研究组与对照组间，产科危险因素无显著统计学差异。对于剖宫手术，接受脊髓脊膜突出症宫腔内修复术的孕妇，与未接受者比较，羊水过少的危险性显著增加(48%比4%；P=0.001)，尽管某些病例羊水减少是短暂的。总之，研究组26例中有13例因先兆子宫收缩较频繁而收入院，高于对照组(50%比9%，P=0.002)；与对照组比较，研究组近1/3的患者于保胎终止前出生(38%比4%，P<0.001)，常常是由于持续子宫收缩或是先兆破膜，或者二者并存。先兆未成熟羊膜破裂亦有类似的倾向，尽管差异未达到统计学显著性(研究组为28%，对照组为4%；P=0.05)。研究组出生时孕期显著缩短(33.2周比37.0周；P<0.001；平均相差3.8周；95%可信区间[CI]，2.6～5.0)。研究组5例新生儿在30孕周内出生(27.3、28.3、29.0、29.1和29.2周)；其中1例详细描述于下。研究组新生儿体重明显低于对照组(2 171 g比3 075 g；P<0.001；平均相差904 g；95%CI，543～1 263)。出生体重的差异完全取决于孕龄，体重较小的新生儿并无显著统计学差异(表1)。
, 百拇医药
根据设计，脊髓脊膜突出症的平均解剖学水平，在胎儿期与出生后修复之间无显著差异(P=0.74)。除此之外，为降低脑积水压力而需行脑室腹腔分流术者在研究组婴儿显著性减少(59%比91%；P=0.01)。研究组婴儿进行分流的平均年龄亦较对照组大(50天比5天，P=0.006)。因为研究组有3例婴儿在年龄大于6个月(193、242和285天)接受分流术，所以我们计算了失败曲线出现峰值比率，以便估计两组分流术的可能远期趋势。结果我们得出之估计比率分别为62%比91%(P=0.01)，提示研究组婴儿需要分流术者减少。29例宫腔内修复的新生儿中，仅有2例表现有明显的穿过枕骨大孔的小脑疝(均为中度)，而22例出生后修复的新生儿则有10例发生明显的后脑疝(7例中度，3例重度)(7%比45%；P=0.002)。最后，研究组婴儿很少有畸形足(28%比70%；P=0.005)(表2)。
1例羊水过多患者，在暴露子宫时子宫较正常坚硬。排除大量羊水时子宫收缩，使胎儿从子宫切开处迅速挤出，并使胎盘分离，因而需使胎儿分娩。该患儿复苏获救后于出生后第5天施行脊髓脊膜突出症修复术，无手术并发症。患儿住院期间平稳，出院时健康状态良好。无肺部疾患或脑室内出血迹象。母亲无不良结果。另外1例在剖宫术后接近5周，出现小肠梗阻症状体征。最后于妊娠31周时做了手术探查。术中发现子宫切口处有一小裂口与小肠粘连。胎儿顺利分娩并恢复良好。后来子宫切缘培养证实为毛霉菌病。母亲顺利恢复。第3例在妊娠33周时因腹痛住院，超声检查提示胎儿的一只腿伸出子宫切口16。胎儿经裂口安全娩出，而且母婴健康良好出院。研究组仅1例患儿需要延长机械通气达72小时以上，虽然该例于妊娠35.6周出生。但是后来诊断患有原发性先天性肺疾病、细胞间质性肺炎，这显然与神经管缺陷及宫腔内修复无关17。
, http://www.100md.com
表1 产科并发症与围产期结果* 指标
研究组病例(n=29)
对照组病例(n=23)
P值
羊水过少
13/27(48)
1(4)
0.001
先兆子宫收缩
13/26(50)
2(9)
0.002
, 百拇医药
PPROM
7/25(28)
1(4)
0.05
平均出生EGA,周(范围)
33.2(27.4-36.6)
37.0(32.5-39.4)
<0.001
平均出生体重,g(范围)
2171(938-2877)
3075(1625-4573)
, 百拇医药
<0.001
SGA
0(0)
4(17)
0.05
*PPROM：先兆羊膜破裂；EGA：估计孕龄；SGA：小孕龄。除另有说明外，所有数据均以发病数/总数(百分数)表示表2 婴儿神经学结果的选择性测定* 结果测定
研究组病例(n=29)
对照组病例(n=23)
P值
脑室腹腔分流
, http://www.100md.com 17(59)
21(91)
0.01
损伤水平,中位数(范围)
L4(S1-T12)
L3(S1-T12)
0.74
VP分流的中位年龄,天(范围)
50(0-285)
5(3-40)
0.006
后脑疝
, 百拇医药
11(38)
21/22(95)
<0.001
后脑疝, 中/重度
2(7)
10/22(45)
0.002
畸形足
8(28)
16(70)
0.005
*VP：脑室腹腔分流术。所有数据均以发病数(百分数)表示 29例研究组婴儿中，26例于 2～18个月时采用婴儿发育Bayley Scale进行了评估18。应用年月顺序年龄校正未成熟度，智力发育指数评分为80～118分，平均100分。
, http://www.100md.com
评论
本文研究结果有力提示，与接受标准治疗者相比，施行脊髓脊膜突出症宫腔内修复术的胎儿，较少发展为显著的脑积水或出现后脑疝。这是我们开展脊髓脊膜突出症宫腔内修复术时没有预料到的收获。本来最初的设想是至少部分阻止发育异常的脊髓继发性暴露损伤。本文在宫腔内闭合脊髓脊膜突出症的患儿，对脑室腹腔分流术的需要较对照组减少了36%。对照组患者需分流的脑积水以及施行手术时新生儿的年龄，与其他机构的报道一致19，20。29例研究组患者几乎90%是在其地区机构分娩的，并且，由当地机构的医生决定是否需要进行分流，故在研究组婴儿反对分流的倾向性减少。
本文17例分流手术由来自13个州的16位神经外科医生施行。4例在Vanderbilt大学医疗中心出生的研究组新生儿有2例接受了分流手术，其比例与全体研究组的相似。可以预料，决定脑室腹腔分流术的标准，在小儿神经外科医生之间可能有所不同。一般说来，重度脑积水与脑积水进行性加重者需进行分流，但是时间选择却有相当大的主观性。在美国，仍有神经外科医生对所有脊柱裂患儿均于进行脊髓脊膜突出症修复的同时施行分流术；而其他医生则一直等至颅周长测量值达到不同的百分极限值时。尽管存在这些差异，本文参加随访的神经外科医生仍可作为全国小儿神经外科医生的代表。作者并未试图作任何努力影响施行脑室腹腔分流术的决定。因此，本研究所用脑室腹腔分流术的标准，与已发表患者的惯用标准并无区别。除了对脑室腹腔分流装置的需要减少之外，本文研究组患儿施行分流术时的平均年龄明显较大。这提示即使是在这些患者，脑脊液吸收障碍的严重程度也较对照组减轻。
, 百拇医药
早期关闭脊髓脊膜突出症减轻脑积水严重程度的机理，可能与脑脊液循环动力学密切相关。当前的理论认为，与神经管缺陷有关的脑积水，在一定程度上为枕骨大孔小脑疝使正常脑脊液颅底循环梗阻所致。对51例脊髓脊膜突出症胎儿进行产前超声影像研究显示，脑积水的严重程度随着后脑疝的恶化而增加21。我们以前曾报告，脊髓脊膜突出症宫腔内修复能够减少后脑疝，目前的研究加强了这一观察结论。因此，在未成熟胎儿施行脊髓脊膜突出症修复，其结果显然与成熟新生儿不同。我们认为，脊髓脊膜突出症宫腔内修复，可以通过减轻后脑与小脑疝促进正常脑脊液循环的恢复，这在成熟新生儿则是不可能的。该过程，我们称为后脑恢复，可以因胎儿头盖骨的弹性与低髓鞘化的胎儿脑的可塑性而得到实现。因为后脑恢复的过程显然是因脊髓脊膜突出症缺陷的产前闭合而始动的。硬脑膜外安放引流，使脑脊液持续流出，破坏了宫腔内修复的好处，因而在22例以后，我们不再应用Spetzler管。
研究组婴儿的功能神经学水平为人们很感兴趣的问题。虽然研究组畸形足显著降低，但是其运动功能并未超过根据损伤解剖水平做出的预测。由于研究组婴儿绝大多数尚未达到可以行走或控制排尿的年龄，因此对下肢与膀胱功能早期评估的解释必须谨慎。目前，“双打击”假说仍然有待人类试验的证实。
, 百拇医药
脊髓脊膜突出症宫腔内修复减少需分流脑积水与后脑疝发生率的代价是产科并发症与早产。子宫切开与羊水过少、先兆子宫收缩以及先兆分娩显著相关。尽管存在这些并发症，但是没有婴儿由于羊水过少而出生，也没有新生儿早产的并发症。尽管如此，在将胎儿外科推荐用于脊柱裂或其他畸形前，必须回答一个重要问题，即：该治疗是否可致胎儿神经性损伤。开放胎儿手术后保胎数周、先兆分娩以及成熟前出生均可导致不良的神经学后果。Bealer等22报道7例(7/33，21%)施行先天性膈疝宫腔内修复的婴儿出现显著神经学异常。我们的患者，确定是否有神经学后遗症较为困难，因为其初始明显解剖学畸形的发生率为100%。最近在101例脊髓脊膜突出症婴儿进行的远期神经学结果研究显示，仅58%的生存者在8.6岁时进入相应的学校班级19。另有报道对285例脊髓脊膜突出症婴儿进行了观察，其平均智商为86(24～141)。然而，即使是智力正常组，仍有50%严重学习低能。因此，显而易见，本文研究组婴儿是异常发育后果的高危人群。因而，本文早期测验显示患儿平均智力发育指数正常是令人欣慰的。早期评估给我们的印象是，研究组婴儿未遭受任何可以测定的开放性胎儿手术与早产的损伤，但仍然需要继续监测。我们认为，与脊髓脊膜突出症宫腔内修复所致母亲与新生儿的并发症相比，早期关闭的益处明显要大得多。这也是我们在适选患者继续倡导该手术的理由。
虽然绝大多数脊髓脊膜突出症病例能够通过采用联合母体血清α-甲胎蛋白测定与实时超声影像于妊娠中期确诊，但是直到现在，仅有的治疗选择依然为流产或者继续妊娠并于出生后进行治疗。实际上，由于缺乏可以接受的治疗，许多妇女均拒绝参与有效的监测计划。正如本文数据所示，如果需分流的脑积水可因脊髓脊膜突出症宫腔内修复显著减少，那么，我们就可为患者的家庭提供一种新的有前途的治疗方法。然而，新的难题亦随之出现。在24孕周或更小的胎儿，与脊髓脊膜突出症有关的脑室扩张的发生率，比> 24周的胎儿少一半。因此，早期宫腔内修复不仅有更大的潜在功能好处，而且也引起人们对非致命性畸形胎儿的死亡率与严重并发症的忧虑。脊髓脊膜突出症宫腔内修复术理想时间的选定仍需进一步研究。怀孕的妇女、患病的胎儿和医学界将面临巨大的机遇和挑战。, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000501Joseph P. Bruner, MD Noel Tulipan, MD Ray L. Paschall, MD Frank H. Boehm, MD
William F. Walsh, MD Sandra R. Silva, MD Marta Hernanz-Schulman, MD
Lisa H. Lowe, MD George W. Reed, PhD
Fetal Surgery for Myelomeningocele and the Incidence
, 百拇医药
of Shunt-Dependent Hydrocephalus
背景：对手术造成脊柱缺损的动物，子宫腔内封闭暴露的脊髓组织可以防止继发性神经性损害；然而，脊髓脊膜突出症子宫内修复是否能改善脊柱裂患儿的神经学效果尚不清楚。
目的：与对照组相比，确定脊髓脊膜突出症宫腔内修复是否改善患者的预后。
设计：对一机构1990年1月至1999年2月治疗病例的非随机性观察研究。
机构：三级医疗护理中心。
对象：29例患孤立性脊髓脊膜突出症的胎儿，于妊娠24～30周时施行宫腔内修复术。23例对照胎儿在诊断、损害程度、孕期参数以及时间上与之匹配。所有婴儿出生后至少随访6个月。
主要结果测量：对研究组与对照组脑室腹腔分流术的需要、产科并发症、分娩时孕龄以及出生时重量进行比较。
, 百拇医药
结果：需脑室腹腔分流脑积水减压者，研究组显著低于对照组(59%比91%；P=0.01)。研究组胎儿分流的中位年龄也明显增加(50天比5天；P=0.006)。这可以用研究组婴儿后脑疝发生率降低加以解释(38%比95%；P<0.001)。剖宫术后，研究组患者羊水过少的危险性(48%比4%；P=0.001)以及足月前因子宫收缩而需住院治疗的可能性增加(50%比9%；P=0.002)。研究组分娩时孕龄较短(33.2周比37.0周；P<0.001)，而且，出生时新生儿体重较轻(2171g比3075g；P<0.001)。
结论：我们的研究提示，脊髓脊膜突出症的宫内修复可降低脊柱裂婴儿的分流依赖性脑积水与后脑疝的发生，但可增加早产率。
脊髓脊膜突出症是中枢神经系统最常见的先天性异常，也是严重发育性残疾的主要原因。据报道，1983～1990年，该病在美国每1万名出生活婴的发病率为4.4～4.61。脊髓脊膜突出症为妊娠第四周神经胚胎形成尾侧发育失败所致。该病的特征为：脑膜通过棘突中央骨骼缺损向前突出，形成包含脑脊液与发育不良的神经组织的囊。绝大多数脊髓脊膜突出症婴儿均发生下肢轻瘫与尿失禁。几乎普遍出现Chiari Ⅱ型畸形(包括小脑与后脑疝)，且通常伴有脑积水。新生儿时对缺损进行神经外科修复，常常使脑积水程度加重，这时需要安放脑室分流装置。尽管做了分流，许多脊髓脊膜突出症患儿仍然出现发育迟缓与弱智。肌肉失衡所致结构异常(包括足畸形、髋脱位)是常见的。
, 百拇医药
直至最近，脊髓脊膜突出症的神经缺陷，仍被完全归咎于神经管闭合缺陷。然而，越来越多的实验证据支持“双打击”(2-hit)假设，除原始胚胎错误以外，还有贯穿于整个妊娠过程的对暴露神经组织的继发损伤。如果该假设成立，这一理论预示，对脊髓脊膜突出症进行宫腔内修复，至少可以防止部分第二次打击，从而改善神经学后果。目前一些动物实验结果支持这种预测2-5。作为这些研究的直接结果，自1997年以来6，田纳西州Nashville的Vanderbilt大学医学中心一直致力于脊髓脊膜突出症的宫腔内修复。本研究对施行该创新手术的29对母婴的结果与同期23对母婴对照进行了比较。
方法
对照人群
自1990年以来， 本文的2位主要作者一直为Vanderbilt 大学的专职成员，而且从那时起，他们即在该机构对胎儿患有脊髓脊膜突出症的孕妇进行标准医疗护理。这项医疗护理包括每周用超声波观察胎儿的生长与发育，自妊娠35～36周开始经腹抽羊水证实胎儿肺的成熟程度，以便在确定胎儿肺发育成熟后施行剖腹产术。脊髓脊膜突出症在分娩48小时内用标准的分层关闭修补。进行系列物理检查，附加新生儿的脑超声图像评价，以决定是否需要行脑室腹腔分流。若新生儿出生时即存在有脑积水，或系列影像检查显示进行性脑室扩大，则施行脑室腹腔分流。自那时起，实施分流的标准在该医疗中心一直没有改变。
, 百拇医药
对照组患者，最初选自1990年以来本医疗中心脊柱裂门诊咨询的婴儿计算机数据库。这个名单是参照所有产科超声检查报告产生的。最后的名单与医院的出院诊断(国际疾病分类[第9修订版])对照，证实他们患有脊髓脊膜突出症。对照组为在研究期间经剖腹产出生的孤立性脊髓脊膜突出症活婴。所有对照组患者均符合研究组标准，尽管直至1997年才能施行宫腔内修复术。基于本分析的目的，所有损伤部位高于研究组最高损伤部位的对照婴儿均予除外。
如果患者最初请求或同意主要调查者之一的建议，即被视为候选研究对象。对照组患者之所以无一完成调查程序的第一步，通常是因为她们转诊过迟或是对此不感兴趣。仅有1例患者完成了宫腔内修复术的筛选过程，但后来拒绝参加。该患者未被列入对照组，因为她不在该州居住，而且没有进一步接受Vanderbilt大学医疗中心的医疗护理。
研究人群
从1997年4月开始，胎儿患孤立性脊髓脊膜突出症的妊娠中期妇女，在继续妊娠下给予2个选择：标准的护理或脊髓脊膜突出症宫腔内修复。根据国际胎儿医学与外科协会的原则，预定外科手术的候选者，参加2～3天广泛的多学科的咨询7。参加研究的标准是没有其他主要先天性异常，胎儿染色体正常，能充分理解所选处理的潜在危险与益处。
, 百拇医药
根据Vanderbilt大学委员会关于保护人权的要求，所有患者均签署了知情同意。患者于妊娠22～30周(现为20周)时接受宫腔内修复术。
手术程序
妊娠23周后，母亲服用肾上腺皮质激素，以便促进胎儿肺脏的成熟。采用局麻复合药物给母亲进行神经脊索传导阻滞，再进行一般的气管内插管麻醉诱导，随后以平衡技术维持，包括肌肉松弛剂和氯化物吸入剂。通过给予母亲的药物，经胎盘途径使胎儿获得麻醉。经静脉给予母亲广谱抗生素，常用氨苄青霉素钠与sulbactam。经Pfannensteil皮肤切口施行剖腹手术，暴露出子宫。确定胎儿位置，用消毒超声传感器证实胎儿心率正常。首先用电凝器在子宫底部切割1 cm的入口，或者以改良Seldinger技术安放特殊设计之带有可调Peel-Away套的中空Trocar(Tulipan-Bruner Trocar，Cook Inc，Bloomington，Ind)8。吸除绝大部分羊水并将其贮存在消毒加温的注射器中。利用自动钉合器(US Surgical Premium Poly CS-57，US Surgical Corp，Norwalk，Conn)在子宫底部作一长8 cm的切口。用手固定胎儿使脊髓脊膜突出部位处于子宫切口中心(图1)。利用与对照组婴儿出生后相同的标准神经外科分层关闭对缺陷进行修复。沿周围蛛网膜组织锐性切割神经基板，并让其进入脊髓管。接着确认并从皮肤与腰背筋膜间游离硬脊膜，覆盖神经基板并将其闭合。在前22例中，将1.5mm Spetzler管(Heyer-Schulte NeuroCare, Pleasant Prairie, Wis)进行修剪，一端放置在硬脊膜囊旁，另一端自胎儿皮肤切口引出。移动皮肤使其松紧适度加以关闭，引流予以固定(图1)。自第22例以后，不再进行该引流。将贮存的具有抗菌特性的羊水加入500 mg乙氧奈胺青霉素钠，回输至子宫腔内9。子宫2层缝合，每层以商购纤维蛋白胶(Tisseel Fibrin Sealant, Baxter Healthcare Corp, Glendale, Calif)封闭。将一片Interceed可吸收防粘连膜(Johnson and Johnson Medical Inc，Arlington，Tex)贴于子宫伤口以防止粘连形成。关闭剖腹切口后，患者清醒并转至产房观察。早产的预防是静脉给予硫酸镁(30分钟内给以6 g的大剂量，以后2 g/h持续静脉注射)，并予口服或纳肛消炎痛(25 mg/4h)。24小时内以皮下特普他林泵(Matria Healthcare Inc，Atlanta，Ga)代替。
, 百拇医药
图1 手术中暴露的子宫与分娩的新生儿
A. 外科手术时，进行剖宫并将绝大部分羊水吸至消毒的加温容器内。用手固定胎儿使脊髓脊膜突出部位处于子宫切口中心。B.新生儿娩出后，可见Spetzler管(单针丝线固定)经胎儿皮肤戳口引出。于44天前施行脊髓脊膜突出症宫腔内修复。以 cm单位标尺测量切口
术后第3或4天出院，患者回到其家庭所在的社区，由当地的医生继续提供围产期与新生儿期护理。与调查者随访咨询可自由进行。一般，安排每周门诊访视评价母婴情况。剖腹产的日期取决于对常规产科因素的估计。新生儿的评估与对照组患者类似。没有硬性脑室腹腔分流术的特殊指标。分流术一般标准的应用遍及整个美国与加拿大，尽管考虑到区域的或个人的偏爱。所有大于6个月(未校正)的研究组婴儿均包括在该分析中10。
结果测定
主要终点是实施脑室腹腔分流的需要，产科并发症的出现(包括出血、感染、早产、羊膜破裂、宫腔内生长限制与羊水过少)，分娩时的孕期，以及出生体重。次要终点包括进行分流的年龄与后脑疝的程度。
, 百拇医药
所有术前超声影像检查均由1位调查者(J.P.B.)进行，应用Toshiba 270型超声仪，以5.0-MHz探头作为基本工具(Toshiba，Tustin，Calif)。预产期根据末次月经和超声影像学检查确定。羊水过少是根据修复术后羊水指数低于5 cm或至少1次超声影像检查证实羊水体积减少而确定的11。小于孕龄的定义为出生体重小于孕龄的第10百分位12。
脊髓脊膜突出症的解剖学定位，通过出生前超声影像、胎儿或新生儿体检与出生后放射影像比较做出。出生后利用超声与磁共振影像双重检查评价后脑疝13。通过地区医院应用标准技术获得每例患者的影像，再将图像收集到中心进行综合评价。所有出生后图像均由2位作者(M.H.-S与L.H.L.)双盲综合分析。后脑疝的程度分级如下：正常(小脑与脑干完全位于后颅窝，第4脑室位置正常)；轻度(第4脑室向下移位，未超过枕骨大孔的一半，小于枕骨大孔下小脑蚓部的一半)；中度(第4脑室向下移位，超过枕骨大孔的一半，大于小脑蚓部的一半于枕骨大孔下)；重度(第4脑室移位至枕骨大孔水平，绝大部分或全部小脑蚓部在枕骨大孔以下)。每个分级同时由2名儿科放射专家分别确定。
, 百拇医药
统计学分析
应用Fisher标准检验比较对照组与研究组间的绝对差异。采用2项样本t检验比较母亲年龄、孕龄与出生体重。妊娠、产次与分流时婴儿年龄的比较采用秩和检验。将C1～S4椎骨分成1～28层范围比较脊髓脊膜突出症的解剖学水平。目前数据水平处于T12～S1，我们利用19～25层数值。组间采用秩和检验。图2中的功能障碍是以分流者为对象的常用Kaplan-Meier评估结果14。利用Kaplan-Meier曲线和SEs的最后估计率，以及Gompertz模型，进行组间分流术远期有效率(校正率)的评估与检验15。因为结果几乎是相同的，所以我们报道了Kaplan-Meier评估曲线。
图2 研究组与对照组婴儿分流时年龄的Kaplan-Meier曲线
研究组与对照组间存在显著性差异(P=0.01)。研究组随访的中位时间为311天(182～799天)；对照组为1 700天(453～3 578天)
, 百拇医药
结果
自1997年4月以来，已有60余例脊髓脊膜突出症患者在Vanderbilt大学医疗中心施行了宫腔内修复术。最初29例婴儿作为研究组，并自出生之日起至少随访6个月。没有1例患者死亡。该组随访的中位数为311天(182～799天)。研究组所有手术均于24～30孕周内施行。研究组4例患者仍在当初研究者的医疗护理之下继续妊娠，另25例则回到她们居住的社区并进行治疗，如果需要，作者前去会诊。只有那些被作者核实的医疗记录检查数据才能进行分析。
在1990年1月至1999年2月第29例研究组婴儿出生期间，共有32对母婴对照接受了最初研究者的标准护理。研究组婴儿最高损害部位的解剖学水平为T12，因此将脊髓脊膜突出症高于T12的对照组婴儿排除在外；9例对照被排除，结果对照组最后为23例。研究组母亲的年龄明显大于对照组(31.2岁[15～39]比24.9岁[22～39]；P=0.0002),但是在研究组内母亲年龄与分流不相关。研究组至少怀孕1次(48%[11/23]比10%[3/29]，P=0.004)及经产(中位产次，1比0；P=0.04)者似乎较多。
, http://www.100md.com
研究组与对照组间，产科危险因素无显著统计学差异。对于剖宫手术，接受脊髓脊膜突出症宫腔内修复术的孕妇，与未接受者比较，羊水过少的危险性显著增加(48%比4%；P=0.001)，尽管某些病例羊水减少是短暂的。总之，研究组26例中有13例因先兆子宫收缩较频繁而收入院，高于对照组(50%比9%，P=0.002)；与对照组比较，研究组近1/3的患者于保胎终止前出生(38%比4%，P<0.001)，常常是由于持续子宫收缩或是先兆破膜，或者二者并存。先兆未成熟羊膜破裂亦有类似的倾向，尽管差异未达到统计学显著性(研究组为28%，对照组为4%；P=0.05)。研究组出生时孕期显著缩短(33.2周比37.0周；P<0.001；平均相差3.8周；95%可信区间[CI]，2.6～5.0)。研究组5例新生儿在30孕周内出生(27.3、28.3、29.0、29.1和29.2周)；其中1例详细描述于下。研究组新生儿体重明显低于对照组(2 171 g比3 075 g；P<0.001；平均相差904 g；95%CI，543～1 263)。出生体重的差异完全取决于孕龄，体重较小的新生儿并无显著统计学差异(表1)。
, 百拇医药
根据设计，脊髓脊膜突出症的平均解剖学水平，在胎儿期与出生后修复之间无显著差异(P=0.74)。除此之外，为降低脑积水压力而需行脑室腹腔分流术者在研究组婴儿显著性减少(59%比91%；P=0.01)。研究组婴儿进行分流的平均年龄亦较对照组大(50天比5天，P=0.006)。因为研究组有3例婴儿在年龄大于6个月(193、242和285天)接受分流术，所以我们计算了失败曲线出现峰值比率，以便估计两组分流术的可能远期趋势。结果我们得出之估计比率分别为62%比91%(P=0.01)，提示研究组婴儿需要分流术者减少。29例宫腔内修复的新生儿中，仅有2例表现有明显的穿过枕骨大孔的小脑疝(均为中度)，而22例出生后修复的新生儿则有10例发生明显的后脑疝(7例中度，3例重度)(7%比45%；P=0.002)。最后，研究组婴儿很少有畸形足(28%比70%；P=0.005)(表2)。
1例羊水过多患者，在暴露子宫时子宫较正常坚硬。排除大量羊水时子宫收缩，使胎儿从子宫切开处迅速挤出，并使胎盘分离，因而需使胎儿分娩。该患儿复苏获救后于出生后第5天施行脊髓脊膜突出症修复术，无手术并发症。患儿住院期间平稳，出院时健康状态良好。无肺部疾患或脑室内出血迹象。母亲无不良结果。另外1例在剖宫术后接近5周，出现小肠梗阻症状体征。最后于妊娠31周时做了手术探查。术中发现子宫切口处有一小裂口与小肠粘连。胎儿顺利分娩并恢复良好。后来子宫切缘培养证实为毛霉菌病。母亲顺利恢复。第3例在妊娠33周时因腹痛住院，超声检查提示胎儿的一只腿伸出子宫切口16。胎儿经裂口安全娩出，而且母婴健康良好出院。研究组仅1例患儿需要延长机械通气达72小时以上，虽然该例于妊娠35.6周出生。但是后来诊断患有原发性先天性肺疾病、细胞间质性肺炎，这显然与神经管缺陷及宫腔内修复无关17。
, http://www.100md.com
表1 产科并发症与围产期结果* 指标
研究组病例(n=29)
对照组病例(n=23)
P值
羊水过少
13/27(48)
1(4)
0.001
先兆子宫收缩
13/26(50)
2(9)
0.002
, 百拇医药
PPROM
7/25(28)
1(4)
0.05
平均出生EGA,周(范围)
33.2(27.4-36.6)
37.0(32.5-39.4)
<0.001
平均出生体重,g(范围)
2171(938-2877)
3075(1625-4573)
, 百拇医药
<0.001
SGA
0(0)
4(17)
0.05
*PPROM：先兆羊膜破裂；EGA：估计孕龄；SGA：小孕龄。除另有说明外，所有数据均以发病数/总数(百分数)表示表2 婴儿神经学结果的选择性测定* 结果测定
研究组病例(n=29)
对照组病例(n=23)
P值
脑室腹腔分流
, http://www.100md.com 17(59)
21(91)
0.01
损伤水平,中位数(范围)
L4(S1-T12)
L3(S1-T12)
0.74
VP分流的中位年龄,天(范围)
50(0-285)
5(3-40)
0.006
后脑疝
, 百拇医药
11(38)
21/22(95)
<0.001
后脑疝, 中/重度
2(7)
10/22(45)
0.002
畸形足
8(28)
16(70)
0.005
*VP：脑室腹腔分流术。所有数据均以发病数(百分数)表示 29例研究组婴儿中，26例于 2～18个月时采用婴儿发育Bayley Scale进行了评估18。应用年月顺序年龄校正未成熟度，智力发育指数评分为80～118分，平均100分。
, http://www.100md.com
评论
本文研究结果有力提示，与接受标准治疗者相比，施行脊髓脊膜突出症宫腔内修复术的胎儿，较少发展为显著的脑积水或出现后脑疝。这是我们开展脊髓脊膜突出症宫腔内修复术时没有预料到的收获。本来最初的设想是至少部分阻止发育异常的脊髓继发性暴露损伤。本文在宫腔内闭合脊髓脊膜突出症的患儿，对脑室腹腔分流术的需要较对照组减少了36%。对照组患者需分流的脑积水以及施行手术时新生儿的年龄，与其他机构的报道一致19，20。29例研究组患者几乎90%是在其地区机构分娩的，并且，由当地机构的医生决定是否需要进行分流，故在研究组婴儿反对分流的倾向性减少。
本文17例分流手术由来自13个州的16位神经外科医生施行。4例在Vanderbilt大学医疗中心出生的研究组新生儿有2例接受了分流手术，其比例与全体研究组的相似。可以预料，决定脑室腹腔分流术的标准，在小儿神经外科医生之间可能有所不同。一般说来，重度脑积水与脑积水进行性加重者需进行分流，但是时间选择却有相当大的主观性。在美国，仍有神经外科医生对所有脊柱裂患儿均于进行脊髓脊膜突出症修复的同时施行分流术；而其他医生则一直等至颅周长测量值达到不同的百分极限值时。尽管存在这些差异，本文参加随访的神经外科医生仍可作为全国小儿神经外科医生的代表。作者并未试图作任何努力影响施行脑室腹腔分流术的决定。因此，本研究所用脑室腹腔分流术的标准，与已发表患者的惯用标准并无区别。除了对脑室腹腔分流装置的需要减少之外，本文研究组患儿施行分流术时的平均年龄明显较大。这提示即使是在这些患者，脑脊液吸收障碍的严重程度也较对照组减轻。
, 百拇医药
早期关闭脊髓脊膜突出症减轻脑积水严重程度的机理，可能与脑脊液循环动力学密切相关。当前的理论认为，与神经管缺陷有关的脑积水，在一定程度上为枕骨大孔小脑疝使正常脑脊液颅底循环梗阻所致。对51例脊髓脊膜突出症胎儿进行产前超声影像研究显示，脑积水的严重程度随着后脑疝的恶化而增加21。我们以前曾报告，脊髓脊膜突出症宫腔内修复能够减少后脑疝，目前的研究加强了这一观察结论。因此，在未成熟胎儿施行脊髓脊膜突出症修复，其结果显然与成熟新生儿不同。我们认为，脊髓脊膜突出症宫腔内修复，可以通过减轻后脑与小脑疝促进正常脑脊液循环的恢复，这在成熟新生儿则是不可能的。该过程，我们称为后脑恢复，可以因胎儿头盖骨的弹性与低髓鞘化的胎儿脑的可塑性而得到实现。因为后脑恢复的过程显然是因脊髓脊膜突出症缺陷的产前闭合而始动的。硬脑膜外安放引流，使脑脊液持续流出，破坏了宫腔内修复的好处，因而在22例以后，我们不再应用Spetzler管。
研究组婴儿的功能神经学水平为人们很感兴趣的问题。虽然研究组畸形足显著降低，但是其运动功能并未超过根据损伤解剖水平做出的预测。由于研究组婴儿绝大多数尚未达到可以行走或控制排尿的年龄，因此对下肢与膀胱功能早期评估的解释必须谨慎。目前，“双打击”假说仍然有待人类试验的证实。
, 百拇医药
脊髓脊膜突出症宫腔内修复减少需分流脑积水与后脑疝发生率的代价是产科并发症与早产。子宫切开与羊水过少、先兆子宫收缩以及先兆分娩显著相关。尽管存在这些并发症，但是没有婴儿由于羊水过少而出生，也没有新生儿早产的并发症。尽管如此，在将胎儿外科推荐用于脊柱裂或其他畸形前，必须回答一个重要问题，即：该治疗是否可致胎儿神经性损伤。开放胎儿手术后保胎数周、先兆分娩以及成熟前出生均可导致不良的神经学后果。Bealer等22报道7例(7/33，21%)施行先天性膈疝宫腔内修复的婴儿出现显著神经学异常。我们的患者，确定是否有神经学后遗症较为困难，因为其初始明显解剖学畸形的发生率为100%。最近在101例脊髓脊膜突出症婴儿进行的远期神经学结果研究显示，仅58%的生存者在8.6岁时进入相应的学校班级19。另有报道对285例脊髓脊膜突出症婴儿进行了观察，其平均智商为86(24～141)。然而，即使是智力正常组，仍有50%严重学习低能。因此，显而易见，本文研究组婴儿是异常发育后果的高危人群。因而，本文早期测验显示患儿平均智力发育指数正常是令人欣慰的。早期评估给我们的印象是，研究组婴儿未遭受任何可以测定的开放性胎儿手术与早产的损伤，但仍然需要继续监测。我们认为，与脊髓脊膜突出症宫腔内修复所致母亲与新生儿的并发症相比，早期关闭的益处明显要大得多。这也是我们在适选患者继续倡导该手术的理由。
虽然绝大多数脊髓脊膜突出症病例能够通过采用联合母体血清α-甲胎蛋白测定与实时超声影像于妊娠中期确诊，但是直到现在，仅有的治疗选择依然为流产或者继续妊娠并于出生后进行治疗。实际上，由于缺乏可以接受的治疗，许多妇女均拒绝参与有效的监测计划。正如本文数据所示，如果需分流的脑积水可因脊髓脊膜突出症宫腔内修复显著减少，那么，我们就可为患者的家庭提供一种新的有前途的治疗方法。然而，新的难题亦随之出现。在24孕周或更小的胎儿，与脊髓脊膜突出症有关的脑室扩张的发生率，比> 24周的胎儿少一半。因此，早期宫腔内修复不仅有更大的潜在功能好处，而且也引起人们对非致命性畸形胎儿的死亡率与严重并发症的忧虑。脊髓脊膜突出症宫腔内修复术理想时间的选定仍需进一步研究。怀孕的妇女、患病的胎儿和医学界将面临巨大的机遇和挑战。, 百拇医药