静脉溶栓治疗深静脉血栓形成？
作者：杨震坤(译) 沈卫峰(校)
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000505McDonald K.Horne III,MD Richard Chang,MD
Thrombolytic Therapy for Deep Venous Thrombosis ?
我们介绍1例因深静脉血栓形成卧床的男性患者，在给予血栓内滴注重组组织型纤溶酶原激活剂后，获得显著改善。虽然这种积极治疗可以适用于严重病例，但是对缺乏症状的深静脉血栓，溶栓剂的作用尚未确定。我们讨论了何时考虑溶栓治疗问题。然而，在正式推荐前，仍需进行适当的临床试验。
1例39岁的建筑工人到肿瘤门诊常规复查其已转移到胰腺和肝脏的结肠癌。患者仅主诉有间歇性腹痛。2天后复诊，主诉过去24小时内左腿进行性疼痛和肿胀。超声检查显示，左下肢广泛深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)。计算机断层摄影(CT)显示，肝脏转移下腔静脉肝段闭塞，并有大的侧支静脉围绕阻塞部位。血栓向上延伸至腔静脉阻塞水平(图1)。给予足量静脉内肝素治疗，将患者活化部分凝血活酶时间(APTT)增至基线值的2倍左右。然而，肝素化5天后，症状无改善。由于站立时腿部剧烈疼痛，患者开始卧床不起。
, 百拇医药
此时，为了缓解患者的症状，决定静脉溶栓治疗。静脉造影显示，血栓从下腔静脉延伸至静脉(图2)。自股总静脉插入导管(Pulse* Spray, AngioDynamics,Queensbury,NY)，以每30分钟1mL(1 mg) 的速度于血栓中滴入重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA,Activase,Genentech,Inc,South San Francisco,Calif)50 mg。持续充分肝素化。次日，患者腿部疼痛减轻。血浆纤维蛋白原水平从8.34 g/L降至4.18 g/L，但无出血迹象。由于重复静脉造影显示广泛残余血栓，因此按上述方法再次给予rtPA50 mg。约8小时后，纤维蛋白原水平降至1.99 g/L。第二天早晨，纤维蛋白原水平为3.12 g/L，患者仍无出血。腿部症状显著改善，且能够行走。静脉造影显示，至少90%的血栓已被溶解(图2)。继续肝素治疗，直至改用华法令抗凝。1个月后CT检查显示，肾静脉以下的下腔静脉保持通畅(图1)。抗凝3个月后，患者的左腿仍无症状，且已能油漆房屋。
, 百拇医药 讨论
1980年，国立卫生研究院(NIH)共识会议指出，“当前实施的溶栓治疗代表了急性深静脉血栓形成治疗的一个重大进展……这种疗法可能成为各种急性深静脉血栓形成和肺栓塞的起始治疗”1。但是，在 20年后，溶栓治疗极少用于深静脉血栓形成2，且存在某些很充分的理由。1980年，溶栓治疗常通过体静脉给药。与单独应用肝素比较，采用这种方法严重出血并发症增加4倍(26% 和 7%)3，而且仅45%的血栓被完全溶解3。
幸运的是，溶栓治疗方法已有改进。本文病例就是一个例子。证明溶栓治疗可以不通过持续性体静脉滴注，而用导管直接向血块内滴注药物。该法自90年代早期开始流行4。其典型的治疗方案为持续血栓内滴注尿激酶约4天。在全国登记的病例中，用这种方法治疗，80% 以上的患者血栓溶解至少达50%。严重出血发生率为11%4。然而，这种疗法的费用较高——仅药物大约就需20 000美元(根据1998年的平均批发价，按每小时尿激酶200 000单位共4天计算)5。因此相对于低分子肝素(为现在常用的措施)，对DVT的门诊治疗而言，该法较为昂贵，特别是在改善远期预后的可能性尚未明确时6。
, 百拇医药
普通肝素和低分子肝素均产生令人满意的效果，至少在短期内可对比增强CT显示，(左图)重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)治疗前，肾静脉下方下腔静脉内存在大血栓(白色箭头)。(右图)治疗后1个月静脉持续通畅
以缓解症状，减少肺栓塞的危险性6。本文描述的病例是一个例外，并非常见。然而，对许多患者来说，急性DVT的后遗症成为一个慢性问题7。Prandoni等报道，在DVT发病后5年内，仅25%的患者无症状，约25% 死于癌症或心血管疾病，25% 反复发生血栓形成，25%有血栓形成后综合征，其表现为慢性腿部症状8。本文病例显示，虽然溶栓治疗可即刻获益，但是更困难的是，是否可减少急性DVT演变为慢性疾病的危险性。
图1 计算机断层摄影扫描
, 百拇医药 DVT的晚期并发症与两个因素有关，即：持续全身性高凝状态和静脉瓣永久性损坏9，10。最近的研究显示，当DVT复发时，很可能象最初受累的患肢一样，对侧下肢也发生DVT7，11。这是一种全身性促发血栓形成的表现，溶栓治疗可能无法将其缓解。但是有证据表明，迅速溶栓治疗可保护静脉瓣功能，否则在抗凝治疗过程中如血栓被缓慢的吸收，则丧失其功能9，10，12-15。尽管如此，仅有2个相对较小的研究显示，与肝素比较，链激酶治疗后数年血栓形成后综合征显著减少16，17。
理想的是，识别哪些急性DVT患者可从溶栓治疗获益，从而改善增加的危险性、患者的压力和费用(附表)。如本文病例，做出溶栓治疗的决定比较容易。许多报告指出，溶栓治疗可缓解静脉血栓形成已发表的静脉血栓溶栓治疗指南，均以 1980年以前的经验为依据，当时的标准治疗方案是静脉内给予链激酶数天23-25。主要的顾虑是出血的危险，而且当栓塞症状超过7天时，一般不考虑溶栓23，24。尽管出血仍然是主要担心的问题，但是局部滴注药物的危险性较全身性给药为小3，4。这在rtPA治疗时更为明显。理论上，rtPA在血栓中的弥散因其纤维蛋白特异性而受到局限26。关于慢性血栓何时溶栓治疗无法溶解，尚不明确。但是，我们已成功治疗至少1个月之久的血栓(M.K.H.,unpublished data,1998)
, http://www.100md.com
附表 在决定是否对急性深静脉血栓形成(DVT)行溶栓治疗时，应考虑的问题 有答案的问题
*除DVT之外，患者的预后如何？
*患者症状的严重程度如何？
*是否存在肢体缺血迹象？
*单用肝素治疗能缓解缺血症状吗？
*是否有溶栓治疗的费用来源？
*当地有无足够的经导管定向溶栓药物的技术人员？
*DVT为特发性(预后较差)或继发性(预后较好)？
*出血危险性如何？
*DVT发生多久？
, 百拇医药
*即使轻度血栓形成后综合征，对患者的生活和工作的影响程度如何？
无答案的问题
*溶栓治疗能减少患者DVT晚期并发症的死亡率和治疗这些并发症的费用吗？
图2 静脉造影
A.静脉造影显示，重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)治疗前，由于下腔静脉和左髂静脉广泛血栓形成使注入的造影剂呈薄带状(箭头)。B.当天经第二次rtPA治疗后，血栓清除。C.静脉造影显示，rtPA治疗前左侧股浅静脉内血栓形成。D.当天经第二次rtPA治疗后充盈缺损消失
所致严重症状和肢体缺血18-20。另一方面，溶栓治疗不适于手术后DVT病例，因为出血危险性高，而且这种DVT的远期预后较好21，22。溶栓治疗亦不适用于生活方式和预后主要取决于DVT以外因素的患者，例如基础疾病(underlying disease)、衰弱和高龄。
, 百拇医药
除出血外，溶栓治疗的另一可怕并发症是血块迅速分解导致肺栓塞。然而，该问题的重要性尚未得到证实4。
关于何种DVT宜用溶栓治疗，只能用前瞻性临床试验明确。过去，因为出血危险性和费用对此类研究无热情。但是，用导管定向溶栓治疗显然可减少出血危险性，而且像本例那样用rtPA 替代尿激酶亦可显著减少药物费用(用导管定向治疗rtPA 为2 800美元，而用尿激酶则为20 000美元5)。因此，开展某些重要临床随机试验的时机已成熟。这些试验将阐明是否这些和其他革新措施打破了平衡，支持在任何患者亚组作溶栓治疗，而非单独抗凝治疗。此类研究不仅需考虑即刻危险性、费用和治疗益处，而且还需将 DVT作为一种慢性疾病考虑其对死亡率和治疗费用的长期影响。, 百拇医药
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关键词：
美国医学会杂志中文版000505McDonald K.Horne III,MD Richard Chang,MD
Thrombolytic Therapy for Deep Venous Thrombosis ?
我们介绍1例因深静脉血栓形成卧床的男性患者，在给予血栓内滴注重组组织型纤溶酶原激活剂后，获得显著改善。虽然这种积极治疗可以适用于严重病例，但是对缺乏症状的深静脉血栓，溶栓剂的作用尚未确定。我们讨论了何时考虑溶栓治疗问题。然而，在正式推荐前，仍需进行适当的临床试验。
1例39岁的建筑工人到肿瘤门诊常规复查其已转移到胰腺和肝脏的结肠癌。患者仅主诉有间歇性腹痛。2天后复诊，主诉过去24小时内左腿进行性疼痛和肿胀。超声检查显示，左下肢广泛深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)。计算机断层摄影(CT)显示，肝脏转移下腔静脉肝段闭塞，并有大的侧支静脉围绕阻塞部位。血栓向上延伸至腔静脉阻塞水平(图1)。给予足量静脉内肝素治疗，将患者活化部分凝血活酶时间(APTT)增至基线值的2倍左右。然而，肝素化5天后，症状无改善。由于站立时腿部剧烈疼痛，患者开始卧床不起。
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此时，为了缓解患者的症状，决定静脉溶栓治疗。静脉造影显示，血栓从下腔静脉延伸至静脉(图2)。自股总静脉插入导管(Pulse* Spray, AngioDynamics,Queensbury,NY)，以每30分钟1mL(1 mg) 的速度于血栓中滴入重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA,Activase,Genentech,Inc,South San Francisco,Calif)50 mg。持续充分肝素化。次日，患者腿部疼痛减轻。血浆纤维蛋白原水平从8.34 g/L降至4.18 g/L，但无出血迹象。由于重复静脉造影显示广泛残余血栓，因此按上述方法再次给予rtPA50 mg。约8小时后，纤维蛋白原水平降至1.99 g/L。第二天早晨，纤维蛋白原水平为3.12 g/L，患者仍无出血。腿部症状显著改善，且能够行走。静脉造影显示，至少90%的血栓已被溶解(图2)。继续肝素治疗，直至改用华法令抗凝。1个月后CT检查显示，肾静脉以下的下腔静脉保持通畅(图1)。抗凝3个月后，患者的左腿仍无症状，且已能油漆房屋。
, 百拇医药 讨论
1980年，国立卫生研究院(NIH)共识会议指出，“当前实施的溶栓治疗代表了急性深静脉血栓形成治疗的一个重大进展……这种疗法可能成为各种急性深静脉血栓形成和肺栓塞的起始治疗”1。但是，在 20年后，溶栓治疗极少用于深静脉血栓形成2，且存在某些很充分的理由。1980年，溶栓治疗常通过体静脉给药。与单独应用肝素比较，采用这种方法严重出血并发症增加4倍(26% 和 7%)3，而且仅45%的血栓被完全溶解3。
幸运的是，溶栓治疗方法已有改进。本文病例就是一个例子。证明溶栓治疗可以不通过持续性体静脉滴注，而用导管直接向血块内滴注药物。该法自90年代早期开始流行4。其典型的治疗方案为持续血栓内滴注尿激酶约4天。在全国登记的病例中，用这种方法治疗，80% 以上的患者血栓溶解至少达50%。严重出血发生率为11%4。然而，这种疗法的费用较高——仅药物大约就需20 000美元(根据1998年的平均批发价，按每小时尿激酶200 000单位共4天计算)5。因此相对于低分子肝素(为现在常用的措施)，对DVT的门诊治疗而言，该法较为昂贵，特别是在改善远期预后的可能性尚未明确时6。
, 百拇医药
普通肝素和低分子肝素均产生令人满意的效果，至少在短期内可对比增强CT显示，(左图)重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)治疗前，肾静脉下方下腔静脉内存在大血栓(白色箭头)。(右图)治疗后1个月静脉持续通畅
以缓解症状，减少肺栓塞的危险性6。本文描述的病例是一个例外，并非常见。然而，对许多患者来说，急性DVT的后遗症成为一个慢性问题7。Prandoni等报道，在DVT发病后5年内，仅25%的患者无症状，约25% 死于癌症或心血管疾病，25% 反复发生血栓形成，25%有血栓形成后综合征，其表现为慢性腿部症状8。本文病例显示，虽然溶栓治疗可即刻获益，但是更困难的是，是否可减少急性DVT演变为慢性疾病的危险性。
图1 计算机断层摄影扫描
, 百拇医药 DVT的晚期并发症与两个因素有关，即：持续全身性高凝状态和静脉瓣永久性损坏9，10。最近的研究显示，当DVT复发时，很可能象最初受累的患肢一样，对侧下肢也发生DVT7，11。这是一种全身性促发血栓形成的表现，溶栓治疗可能无法将其缓解。但是有证据表明，迅速溶栓治疗可保护静脉瓣功能，否则在抗凝治疗过程中如血栓被缓慢的吸收，则丧失其功能9，10，12-15。尽管如此，仅有2个相对较小的研究显示，与肝素比较，链激酶治疗后数年血栓形成后综合征显著减少16，17。
理想的是，识别哪些急性DVT患者可从溶栓治疗获益，从而改善增加的危险性、患者的压力和费用(附表)。如本文病例，做出溶栓治疗的决定比较容易。许多报告指出，溶栓治疗可缓解静脉血栓形成已发表的静脉血栓溶栓治疗指南，均以 1980年以前的经验为依据，当时的标准治疗方案是静脉内给予链激酶数天23-25。主要的顾虑是出血的危险，而且当栓塞症状超过7天时，一般不考虑溶栓23，24。尽管出血仍然是主要担心的问题，但是局部滴注药物的危险性较全身性给药为小3，4。这在rtPA治疗时更为明显。理论上，rtPA在血栓中的弥散因其纤维蛋白特异性而受到局限26。关于慢性血栓何时溶栓治疗无法溶解，尚不明确。但是，我们已成功治疗至少1个月之久的血栓(M.K.H.,unpublished data,1998)
, http://www.100md.com
附表 在决定是否对急性深静脉血栓形成(DVT)行溶栓治疗时，应考虑的问题 有答案的问题
*除DVT之外，患者的预后如何？
*患者症状的严重程度如何？
*是否存在肢体缺血迹象？
*单用肝素治疗能缓解缺血症状吗？
*是否有溶栓治疗的费用来源？
*当地有无足够的经导管定向溶栓药物的技术人员？
*DVT为特发性(预后较差)或继发性(预后较好)？
*出血危险性如何？
*DVT发生多久？
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*即使轻度血栓形成后综合征，对患者的生活和工作的影响程度如何？
无答案的问题
*溶栓治疗能减少患者DVT晚期并发症的死亡率和治疗这些并发症的费用吗？
图2 静脉造影
A.静脉造影显示，重组组织型纤溶酶原激活物(rtPA)治疗前，由于下腔静脉和左髂静脉广泛血栓形成使注入的造影剂呈薄带状(箭头)。B.当天经第二次rtPA治疗后，血栓清除。C.静脉造影显示，rtPA治疗前左侧股浅静脉内血栓形成。D.当天经第二次rtPA治疗后充盈缺损消失
所致严重症状和肢体缺血18-20。另一方面，溶栓治疗不适于手术后DVT病例，因为出血危险性高，而且这种DVT的远期预后较好21，22。溶栓治疗亦不适用于生活方式和预后主要取决于DVT以外因素的患者，例如基础疾病(underlying disease)、衰弱和高龄。
, 百拇医药
除出血外，溶栓治疗的另一可怕并发症是血块迅速分解导致肺栓塞。然而，该问题的重要性尚未得到证实4。
关于何种DVT宜用溶栓治疗，只能用前瞻性临床试验明确。过去，因为出血危险性和费用对此类研究无热情。但是，用导管定向溶栓治疗显然可减少出血危险性，而且像本例那样用rtPA 替代尿激酶亦可显著减少药物费用(用导管定向治疗rtPA 为2 800美元，而用尿激酶则为20 000美元5)。因此，开展某些重要临床随机试验的时机已成熟。这些试验将阐明是否这些和其他革新措施打破了平衡，支持在任何患者亚组作溶栓治疗，而非单独抗凝治疗。此类研究不仅需考虑即刻危险性、费用和治疗益处，而且还需将 DVT作为一种慢性疾病考虑其对死亡率和治疗费用的长期影响。, 百拇医药