多次肌注氨甲喋呤治疗异位妊娠
作者：金龙妹
单位：金龙妹(上海市第五人民医院，上海 200240)
关键词：异位妊娠；氨甲喋呤；肌注
现代诊断与治疗000521 中图分类号：R714.22 文献标识码：B 文章编号：1001-8174(2000)05-0298-02
近年来，随着快速、敏感的β-HCG放射免疫检测技术的开展，高分辨力B超 尤其是阴道B超的应用，使异位妊娠的早期诊断率不断提高，为临床药物治疗异位妊娠创造 了时机和条件，其治疗方法也由传统的输卵管切除改为药物或保守治疗。本文就我院25例异 位妊娠行氨甲喋呤(MTX)多次肌注治疗作一回顾性分析总结。
1 资料和方法
1.1 研究对象 我院自1999年1月至11月共收治异位妊娠84例，其中25例采用MTX 肌注杀胚治疗，占29.76%。异位妊娠的诊断以病史，妇科检查，血、尿β-HCG值及阴道B超 检查为依据。凡符合以下条件者，作为研究对象：(1)患者生命体征平稳，无急性内出血的 体征；(2)B超异位妊娠包块直径≤5cm，子宫直肠窝液平≤3cm；(3)肝肾功能正常；(4)外周 血白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 所有病例均住院，肌注MTX?20mg，qd，连续用5天，共100mg，不用甲酸四 氢叶酸解毒。治疗期间严密观察临床症状、体征及药物副反应，尤其是腹痛情况及血β-HC G值变化，必要时复查B超，如出现内出血征象，及时手术。用药后每周2次测定血β-HCG值 ，若较治疗前下降≥15%，改为每周测1次，直至正常(<0.88ng/ml)；若下降<15%或持续上升 则续用1疗程，两疗程间隔5～7天。用药1周后复查肝肾功能及血象。对于异位妊娠包块较大 ，而吸收较慢者辅以中药活血化瘀，散积消结，内服红花、川芎、党参、三菱、莪术、水蛭 、丹参、赤芍等。
1.3 统计学方法 采用t检验。
2 结果
25例异位妊娠患者行MTX肌注，21例治疗成功，无1例用2个疗程，成功率为84.0%。 4例治疗失败，改行手术治疗，术中腹腔内出血200～1000ml，病理报告示：异位妊娠部位均 有不同程度的滋养细胞坏死、溶解，绒毛水肿、出血。
, 百拇医药
21例成功者，平均孕龄49.94(36～71)天，仅2例无停经史，其中1例为顺产后8+月未转经 ，但均有不规则阴道出血；7例无腹痛，14例有患侧隐痛，持续时间半小时至14天。治疗前 异位妊娠包块直径1.8～5.3cm(仅1例超过5cm)，平均3.43cm；血β-HCG值1.8～20(平均8.6 )ng/ml。肌注后2～7天，8例有不同程度的腹痛，持续2～3天缓解，1周后均消失。肌注后3 ～10天，8例有不同程度血β-HCG的升高，但2周后均下降>15%。3周后基本降至正常。
4例失败者，平均孕龄60.33(50～71)天，1例无停经史。1例仅感小腹隐痛，余用药前数日均 有反复发作的较重的腹痛。异位妊娠包块直径2.8～6.3(平均4.48)cm，用药前血β-HCG值3 .3～43(平均27.43)ng/ml。其中1例血β-HCG值为43ng/ml者，包块直径6.4cm，内见孕囊及 胚芽，停药3天后血β-HCG升高至63ng/ml，B超示胚胎己死亡，但孕囊达2.0cm×2.8cm×2. 8cm，因未及时加用第2疗程，停药8天后腹痛剧烈伴血压下降，即行剖腹探查，术中见右宫 角妊娠破裂，内出血1000ml。1例停经71天，血β-HCG仅3.3ng/ml，包块直径为4.4cm，于 停药后2天因剧烈腹痛而手术，术中见右输卵管壶腹部妊娠流产，内出血200ml。另2例分别 于停药后第2、3天出现剧烈腹痛，伴血压下降及血红蛋白降低等内出血征象而剖腹，见输卵 管妊娠流产、破裂。
, 百拇医药
统计分析治疗成功与失败者的孕龄、异位妊娠包块直径间差异无显著性(P>0.05)，但治 疗前血β-HCG值有非常显著性差异(P<0.01,见附表)。另外腹痛发生率及程度也不容忽 视，25例患者中，无腹痛7例均治疗成功，15例有下腹隐痛者14例成功，1例失败，3例明显 腹痛者均失败。
附表 孕龄、血β-HCG值、包块直径与治疗成败的关系(
±s)
n
孕龄 (天)
血β-HCG
(ng/ml)
异位妊娠包块直径
(cm)
, http://www.100md.com
成功
21
49 .94±9.15
8.60±6.57
3.43±0.97
失败
4
60.33±10.50
2 7.43±21.19
4.48±2.42
t
1.791
, 百拇医药
3.521
1.217
P
>0.05
<0.01
>0.05
肌注MTX后的副反应主要表现为口腔粘膜溃疡6例：胃区不适2例：2例出现 皮肤丘疹，1例出现双手脱屑，这些副反应程度轻、持续时间短，对症状治疗即好转或自行 消解。其中1例副反应较重，停药1天后出现皮肤丘疹口腔粘膜溃疡，对症治疗后即好转，但 停药3天后出现血象抑制，血WBC降至1.6×109/L，经惠而血、鲨甘醇、利血生等升白细 胞治疗后20天左右始回升至正常，且伴有一过性ALT及AST轻度升高。
3 讨论
, 百拇医药
3.1 MTX肌注的适应证 提高MTX治疗异位妊娠成功率的关键在于严格筛选早期病 例。孕龄长短、包块大小、血β-HCG值高低、腹痛程度是判断异位妊娠是否破裂，是否适 合药物杀胎治疗的指标，其中以血β-HCG值最为重要。血β-HCG值反映滋养细胞增殖的活 跃程度，血β-HCG滴度升高，药物治疗失败率增加，但β-HCG低值时仍有保守治疗失败的 可能，临床应根据全身情况综合分析[1]。本组病例中，β-HCG值>30ng/ml的3例 均失败，<20ng/ml的22例中21例成功，1例β-HCG仅3.3ng/ml，却因发生输卵管妊娠流产而 手术。腹痛常是输卵管妊娠破裂或流产的先兆，本组病例中无腹痛7例均治疗成功，3例明显 腹痛者均失败。而异位妊娠包块的大小也直接关系到治疗的成功与否，本组病例中包块直径 ≤5.0cm的成功率为21/24例，与国内报道的88.9%成功率基本相符[2]。故临床有明 显腹痛症状，血β-HCG>30ng/ml，异位妊娠包块直径>5.0cm者，药物治疗易失败，应慎用 或不用药物治疗[2]，尤其疑宫角妊娠者更应慎重考虑。
, 百拇医药
3.2 药物及疗效 自1982年Tanaka等首次报道采用MTX治疗间质部输卵管妊娠成功以来，目 前MTX己成为临床应用最广泛的治疗异位妊娠的药物，且倾向于全身用药[3]，成功 率大致为76%～93%[4]。本组病例采用连续肌注MTX?100mg，成功率为84.0%。MTX 是一种抗代谢类抗肿瘤药物，滋养细胞对其高度敏感，它可使绒毛变性坏死，以防止绒毛继 续生长穿破输卵管壁引起出血，成功率高，方法简便易行，对要求生育者保留了生育功能， 血β-HCG值下降至正常或接近正常、月经恢复是治愈的标志[6]。文献报道MTX治 疗后输卵管畅通率为66%，不影响月经恢复，再次妊娠尚无胎儿畸形[5]，本组病例 有待进一步随诊。另外，加用中药辅助治疗，可有效提高杀胚能力，加快坏死组织及积血的 吸收，缩短疗程，减少MTX用量，可有效提高治愈率、输卵管通畅率、降低再次输卵管妊娠 率[7]。
3.3 MTX肌注后的监测 (1)血β-HCG值水平：本组病例36%(9/25)患者用药后3～10天β- HCG出现“反跳”升高的现象，可能是MTX自身的衍生物与细胞内谷氨酸聚合反应增加了β- HCG代射及滋养细胞坏死β-HCG释放到母血中所致[8]。多数患者呈下降趋势，至 用药2周后血β-HCG下降均超过15%，血β-HCG降至正常所需时间与治疗前血Β-HCG值直 接相关。治疗后7天仍不下降或反而上升者，应警惕破裂的危险，应及时加用第2疗程，本组 病例中无1例续用第2疗程，其中1例宫角妊娠者停药3天后血β-HCG升高，胚胎死亡，如及 时续用第2疗程，可能不会于停药8天后发生宫角妊娠破裂。(2)腹痛症状：用药后最初2～7 天，约1/3患者出现下腹间歇性坠胀痛，但均自行缓解，可能系用药后滋养细胞坏死溶解、 胚囊与输卵管壁发生剥离、妊娠流产物流入腹腔，剌激腹膜或因MTX引起输卵管炎症反应所 致。此时应嘱患者卧床休息，严密观察病情发展，必要时再次B超了解盆腔内游离液体量。 若腹痛持续存在伴有血压下降及血红蛋白降低等内出血征象则是剖腹探查的指征。(3)B超： 本组病例于用药后1周左右进行监测，以动态观察异位妊娠包块是否增大、囊内胚芽变化及 了解子宫直肠陷凹内积液情况。15例1周后妊娠包块明显缩小，5例用药前B超见有胚芽或胎 血管搏动，5天后复查B超胚芽均消失，失败的1例宫角妊娠血β-HCG水平仍高，B超示胚胎 死亡，但孕囊仍较大。
, 百拇医药
总之，MTX肌注治疗早期未破裂异位妊娠，方法简单、安全、经济、有效、无损伤，易于掌 握，文献报道采用药物治疗后输卵管的再通率、妊娠率高于剖腹手术及腹腔镜下保守手术者 ，对年轻渴望生育者尤为适宜。
(易为民教授 审)
参考文献：
[1]席晓薇，谢培珍.单次小剂量氨甲喋呤治疗早期异位妊娠[J].上海 医学，1998，21(3)：176.
[2]刘珠凤，郎景和，黄荣丽，等.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠[J].中 华妇产科杂志，1996，31(8)：490.
[3]Fylstra DL.Tubual pregnancy:a review of arrent diagnosis and teatmen t[J].Obstet and Gnynecol Surgey,1998，53(5)：320.
, 百拇医药
[4]萍凤霞，焦书竹.异位妊娠的病因及诊治进展[J].中国实用妇科与产科杂志 ，1999，15(4)：247.
[5]严 平.MTX在治疗异位妊娠中的应用[J].国外医学妇产科学分册，1994，21 (6)：339.
[6]葛春晓，丁慧娟，马 莉.宫腔镜下输卵管插管并注入氨甲喋呤治疗输卵管妊 娠[J].中华妇产科杂志，1996，31(2)：114.
[7]程凤仙，王晓年.中药辅助氨甲喋呤治疗异位妊娠38例[J].中国中西医结合 杂志，1997，17(9)：166.
[8]李玉斌，李 伟.氨甲喋呤治疗异位妊娠的临床应用[J].国外医学妇产科学 分册，1996，23(4)：220.
收稿日期：2000-03-20, 百拇医药
单位：金龙妹(上海市第五人民医院，上海 200240)
关键词：异位妊娠；氨甲喋呤；肌注
现代诊断与治疗000521 中图分类号：R714.22 文献标识码：B 文章编号：1001-8174(2000)05-0298-02
近年来，随着快速、敏感的β-HCG放射免疫检测技术的开展，高分辨力B超 尤其是阴道B超的应用，使异位妊娠的早期诊断率不断提高，为临床药物治疗异位妊娠创造 了时机和条件，其治疗方法也由传统的输卵管切除改为药物或保守治疗。本文就我院25例异 位妊娠行氨甲喋呤(MTX)多次肌注治疗作一回顾性分析总结。
1 资料和方法
1.1 研究对象 我院自1999年1月至11月共收治异位妊娠84例，其中25例采用MTX 肌注杀胚治疗，占29.76%。异位妊娠的诊断以病史，妇科检查，血、尿β-HCG值及阴道B超 检查为依据。凡符合以下条件者，作为研究对象：(1)患者生命体征平稳，无急性内出血的 体征；(2)B超异位妊娠包块直径≤5cm，子宫直肠窝液平≤3cm；(3)肝肾功能正常；(4)外周 血白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 所有病例均住院，肌注MTX?20mg，qd，连续用5天，共100mg，不用甲酸四 氢叶酸解毒。治疗期间严密观察临床症状、体征及药物副反应，尤其是腹痛情况及血β-HC G值变化，必要时复查B超，如出现内出血征象，及时手术。用药后每周2次测定血β-HCG值 ，若较治疗前下降≥15%，改为每周测1次，直至正常(<0.88ng/ml)；若下降<15%或持续上升 则续用1疗程，两疗程间隔5～7天。用药1周后复查肝肾功能及血象。对于异位妊娠包块较大 ，而吸收较慢者辅以中药活血化瘀，散积消结，内服红花、川芎、党参、三菱、莪术、水蛭 、丹参、赤芍等。
1.3 统计学方法 采用t检验。
2 结果
25例异位妊娠患者行MTX肌注，21例治疗成功，无1例用2个疗程，成功率为84.0%。 4例治疗失败，改行手术治疗，术中腹腔内出血200～1000ml，病理报告示：异位妊娠部位均 有不同程度的滋养细胞坏死、溶解，绒毛水肿、出血。
, 百拇医药
21例成功者，平均孕龄49.94(36～71)天，仅2例无停经史，其中1例为顺产后8+月未转经 ，但均有不规则阴道出血；7例无腹痛，14例有患侧隐痛，持续时间半小时至14天。治疗前 异位妊娠包块直径1.8～5.3cm(仅1例超过5cm)，平均3.43cm；血β-HCG值1.8～20(平均8.6 )ng/ml。肌注后2～7天，8例有不同程度的腹痛，持续2～3天缓解，1周后均消失。肌注后3 ～10天，8例有不同程度血β-HCG的升高，但2周后均下降>15%。3周后基本降至正常。
4例失败者，平均孕龄60.33(50～71)天，1例无停经史。1例仅感小腹隐痛，余用药前数日均 有反复发作的较重的腹痛。异位妊娠包块直径2.8～6.3(平均4.48)cm，用药前血β-HCG值3 .3～43(平均27.43)ng/ml。其中1例血β-HCG值为43ng/ml者，包块直径6.4cm，内见孕囊及 胚芽，停药3天后血β-HCG升高至63ng/ml，B超示胚胎己死亡，但孕囊达2.0cm×2.8cm×2. 8cm，因未及时加用第2疗程，停药8天后腹痛剧烈伴血压下降，即行剖腹探查，术中见右宫 角妊娠破裂，内出血1000ml。1例停经71天，血β-HCG仅3.3ng/ml，包块直径为4.4cm，于 停药后2天因剧烈腹痛而手术，术中见右输卵管壶腹部妊娠流产，内出血200ml。另2例分别 于停药后第2、3天出现剧烈腹痛，伴血压下降及血红蛋白降低等内出血征象而剖腹，见输卵 管妊娠流产、破裂。
, 百拇医药
统计分析治疗成功与失败者的孕龄、异位妊娠包块直径间差异无显著性(P>0.05)，但治 疗前血β-HCG值有非常显著性差异(P<0.01,见附表)。另外腹痛发生率及程度也不容忽 视，25例患者中，无腹痛7例均治疗成功，15例有下腹隐痛者14例成功，1例失败，3例明显 腹痛者均失败。
附表 孕龄、血β-HCG值、包块直径与治疗成败的关系(
±s)n
孕龄 (天)
血β-HCG
(ng/ml)
异位妊娠包块直径
(cm)
, http://www.100md.com
成功
21
49 .94±9.15
8.60±6.57
3.43±0.97
失败
4
60.33±10.50
2 7.43±21.19
4.48±2.42
t
1.791
, 百拇医药
3.521
1.217
P
>0.05
<0.01
>0.05
肌注MTX后的副反应主要表现为口腔粘膜溃疡6例：胃区不适2例：2例出现 皮肤丘疹，1例出现双手脱屑，这些副反应程度轻、持续时间短，对症状治疗即好转或自行 消解。其中1例副反应较重，停药1天后出现皮肤丘疹口腔粘膜溃疡，对症治疗后即好转，但 停药3天后出现血象抑制，血WBC降至1.6×109/L，经惠而血、鲨甘醇、利血生等升白细 胞治疗后20天左右始回升至正常，且伴有一过性ALT及AST轻度升高。
3 讨论
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3.1 MTX肌注的适应证 提高MTX治疗异位妊娠成功率的关键在于严格筛选早期病 例。孕龄长短、包块大小、血β-HCG值高低、腹痛程度是判断异位妊娠是否破裂，是否适 合药物杀胎治疗的指标，其中以血β-HCG值最为重要。血β-HCG值反映滋养细胞增殖的活 跃程度，血β-HCG滴度升高，药物治疗失败率增加，但β-HCG低值时仍有保守治疗失败的 可能，临床应根据全身情况综合分析[1]。本组病例中，β-HCG值>30ng/ml的3例 均失败，<20ng/ml的22例中21例成功，1例β-HCG仅3.3ng/ml，却因发生输卵管妊娠流产而 手术。腹痛常是输卵管妊娠破裂或流产的先兆，本组病例中无腹痛7例均治疗成功，3例明显 腹痛者均失败。而异位妊娠包块的大小也直接关系到治疗的成功与否，本组病例中包块直径 ≤5.0cm的成功率为21/24例，与国内报道的88.9%成功率基本相符[2]。故临床有明 显腹痛症状，血β-HCG>30ng/ml，异位妊娠包块直径>5.0cm者，药物治疗易失败，应慎用 或不用药物治疗[2]，尤其疑宫角妊娠者更应慎重考虑。
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3.2 药物及疗效 自1982年Tanaka等首次报道采用MTX治疗间质部输卵管妊娠成功以来，目 前MTX己成为临床应用最广泛的治疗异位妊娠的药物，且倾向于全身用药[3]，成功 率大致为76%～93%[4]。本组病例采用连续肌注MTX?100mg，成功率为84.0%。MTX 是一种抗代谢类抗肿瘤药物，滋养细胞对其高度敏感，它可使绒毛变性坏死，以防止绒毛继 续生长穿破输卵管壁引起出血，成功率高，方法简便易行，对要求生育者保留了生育功能， 血β-HCG值下降至正常或接近正常、月经恢复是治愈的标志[6]。文献报道MTX治 疗后输卵管畅通率为66%，不影响月经恢复，再次妊娠尚无胎儿畸形[5]，本组病例 有待进一步随诊。另外，加用中药辅助治疗，可有效提高杀胚能力，加快坏死组织及积血的 吸收，缩短疗程，减少MTX用量，可有效提高治愈率、输卵管通畅率、降低再次输卵管妊娠 率[7]。
3.3 MTX肌注后的监测 (1)血β-HCG值水平：本组病例36%(9/25)患者用药后3～10天β- HCG出现“反跳”升高的现象，可能是MTX自身的衍生物与细胞内谷氨酸聚合反应增加了β- HCG代射及滋养细胞坏死β-HCG释放到母血中所致[8]。多数患者呈下降趋势，至 用药2周后血β-HCG下降均超过15%，血β-HCG降至正常所需时间与治疗前血Β-HCG值直 接相关。治疗后7天仍不下降或反而上升者，应警惕破裂的危险，应及时加用第2疗程，本组 病例中无1例续用第2疗程，其中1例宫角妊娠者停药3天后血β-HCG升高，胚胎死亡，如及 时续用第2疗程，可能不会于停药8天后发生宫角妊娠破裂。(2)腹痛症状：用药后最初2～7 天，约1/3患者出现下腹间歇性坠胀痛，但均自行缓解，可能系用药后滋养细胞坏死溶解、 胚囊与输卵管壁发生剥离、妊娠流产物流入腹腔，剌激腹膜或因MTX引起输卵管炎症反应所 致。此时应嘱患者卧床休息，严密观察病情发展，必要时再次B超了解盆腔内游离液体量。 若腹痛持续存在伴有血压下降及血红蛋白降低等内出血征象则是剖腹探查的指征。(3)B超： 本组病例于用药后1周左右进行监测，以动态观察异位妊娠包块是否增大、囊内胚芽变化及 了解子宫直肠陷凹内积液情况。15例1周后妊娠包块明显缩小，5例用药前B超见有胚芽或胎 血管搏动，5天后复查B超胚芽均消失，失败的1例宫角妊娠血β-HCG水平仍高，B超示胚胎 死亡，但孕囊仍较大。
, 百拇医药
总之，MTX肌注治疗早期未破裂异位妊娠，方法简单、安全、经济、有效、无损伤，易于掌 握，文献报道采用药物治疗后输卵管的再通率、妊娠率高于剖腹手术及腹腔镜下保守手术者 ，对年轻渴望生育者尤为适宜。
(易为民教授 审)
参考文献：
[1]席晓薇，谢培珍.单次小剂量氨甲喋呤治疗早期异位妊娠[J].上海 医学，1998，21(3)：176.
[2]刘珠凤，郎景和，黄荣丽，等.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠[J].中 华妇产科杂志，1996，31(8)：490.
[3]Fylstra DL.Tubual pregnancy:a review of arrent diagnosis and teatmen t[J].Obstet and Gnynecol Surgey,1998，53(5)：320.
, 百拇医药
[4]萍凤霞，焦书竹.异位妊娠的病因及诊治进展[J].中国实用妇科与产科杂志 ，1999，15(4)：247.
[5]严 平.MTX在治疗异位妊娠中的应用[J].国外医学妇产科学分册，1994，21 (6)：339.
[6]葛春晓，丁慧娟，马 莉.宫腔镜下输卵管插管并注入氨甲喋呤治疗输卵管妊 娠[J].中华妇产科杂志，1996，31(2)：114.
[7]程凤仙，王晓年.中药辅助氨甲喋呤治疗异位妊娠38例[J].中国中西医结合 杂志，1997，17(9)：166.
[8]李玉斌，李 伟.氨甲喋呤治疗异位妊娠的临床应用[J].国外医学妇产科学 分册，1996，23(4)：220.
收稿日期：2000-03-20, 百拇医药