去甲氧柔红霉素治疗急性白血病的疗效分析
作者：张卫平 曾晓颖 王颖慧 郭群依 李秀松 陈钰 李军民 沈志祥
单位：张卫平(温州市第二人民医院血液科 浙江温州，325000)；曾晓颖(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；王颖慧(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；郭群依(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；李秀松(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；陈钰(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；李军民(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)
关键词：去甲氧柔红霉素；米托蒽醌；化疗；白血病
临床血液学杂志000505 摘要 目的：分析和比较去甲氧柔红霉素(IDA)和米托蒽醌( MTN)治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法：将92例急性白血病患者分 为两组，治疗组56例用IDA加阿糖胞苷(Ara-c)治疗，对照组36例用MTN加Ara-c治疗，两组 均用标准3+7方案。结果：治疗组和对照组完全缓解率(CR)分别为60.7 %和38.9%，总有效率分别为82.1%和61.1%，两组CR率和总有效率差异均有显 著性意义(P<0.05)；IDA骨髓抑制时间较MTN长(P<0.05)，其他毒副作用 发生率基本相似。结论：IDA是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。
, 百拇医药
Clinical analysis of IDA for treatment of acute leukemia
ZHANG Wei-ping
(Department of Hematology,Wenzhou second People′s Hospital ,Wenzhou,zhejiang,325000)
ZENG Xiao-ying WANG Ying-hui GUO Qun -yi LI Xiu-song CHEN Yu LI Jun-ming SHEN Zhi-xiang
(Department of Hematology;the Affiliated R uijin Hospital,Shanghai Second Medical University)
, 百拇医药
Abstract Objective:To Compare the antileukemia effica cy and toxicity of idarubicin and mitoxantrone.Method:56 c ases of the patients received induction treatment with idarubicin plus Ara-c,36 cases in control group received induction treatment with mitoxantrone plus Ara -c,both groups received induction chemotherapy with 3+7 regimen.Resu lt:Complete remission (CR) was achieved in 60.7% of the Ida group and in 38.9% of the MTN group (P<0.05)，the total response rate w as achieved in 82.1% of the IDA group and in 61.1% of the MTN group (P <0.05),the duration of myelosuppression was significantly longer in the I da group (P<0.05),there was no significant difference in toxicities bet ween the two groups.Conclusion:The Ida is an effective dru g with little toxicity.
, 百拇医药
Key words Idarubicin Mitoxantrone Chemotherapy leukemia
从1998年12月～1999年12月，我们应用去甲氧柔红霉素(IDA) 联合阿糖胞苷(Ara-c)治疗初治及复治的急性白血病患者56例，并与同期应用米托蒽醌(MTN )联合Ara-c治疗急性白血病36例的疗效及副作用进行了比较，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
本组92例，按照FAB诊断标准〔1〕，根据临床症状、外周血常规、骨髓细胞学涂片、 骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等检查结果均确诊为急性白血病，并分为治疗组 和对照组。
治疗组56例，初治50例，复发6例。其中男28例，女28例，年龄16～73岁(平均39.1± 16.9岁)。急性非淋巴细胞白血病(ANLL)42例，其中M1 1例，M2 12例，M4 14例，M 5 14例，M6 1例。急性淋巴细胞白血病(ALL)12例，其中L1 4例，L2 8例。慢粒急 粒变2例。
, 百拇医药
对照组36例，初治22例，复发14例。其中男20例，女16例，年龄15～71岁(平均41.4± 16.7岁)。ANLL 20例，其中M2 3例，M4 7例，M5 10例。ALL 14例，其中L1 2 例，L2 11例，L3 1例。慢粒淋变1例，MDS转化的白血病2例。
治疗组化疗前白细胞数为(1.1～134)×109/L(平均26.7×109/L)，血红蛋 白波动于29～135 g/L(平均88.98 g/L)；对照组化疗前白细胞数为(1.7～168)×10 9/L(平均21.4×109/L)，血红蛋白波动于41～123 g/L(平均82.40 g/L)，两 组间差异无显著性意义(P>0.05)。
1.2 化疗方法
, http://www.100md.com
治疗组ANLL患者应用IA(IDA 8 mg/m2，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m2，使用1～ 7 d)方案治疗；ALL患者应用VIP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；IDA 8 mg/m2， 使用1～3 d；泼尼松40 mg/m2，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同初治者。IDA 总量为30～40 mg，个别患者达50～60 mg。
对照组ANLL患者应用MA(MTN 6～8 mg/m2，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m2，使用 1～7 d)方案治疗；ALL患者应用VMP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；MTN 6～8 mg/ m2，使用1～3 d；泼尼松40 mg/m2，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同 初治者。
, 百拇医药
1.3 观察指标
1.3.1 疗效观察：按照1987年全国血液学会议指定的标准，根 据患者的临床表现、体征、外周血常规、骨髓像和有关实验室检查结果将疗效分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)和未缓解(NR)三级。
1.3.2 实验室指标观察：①化疗前2～3 d和化疗后每隔3 d外周 血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓像的变化。③ 化疗前后染色体情况。④化疗前后肝肾功能、电解质、X线胸片，EKG、心肌酶谱、心功能、 CT和同位素、骨扫描、淋巴扫描等变化。
1.3.3 不良反应观察：观察并记录患者消化道反应、过敏反应 及心、肝、肾功能变化等。
1.4 统计学处理
两组CR率及有效率比较用χ2检验，两组白细胞计数比较用t检验。
, 百拇医药
2 结果
治疗组50例初治患者中，32例达到CR，其中27例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程 达到CR；10例第1个疗程达到PR；8例为NR。CR率为64.0%，2例NR患者死于严重感染。6 例复发患者中，2例第1个疗程达到CR，2例第1个疗程达到PR，2例为NR。CR率为33.3%。 治疗组总CR率为60.7%，总有效率为82.1%。
对照组22例初治患者中，11例达到CR，其中6例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程达到CR；5 例达到PR，其中2例第1个疗程达到PR，3例第2个疗程达到PR；6例为NR。CR率为50.0%。 14例复发患者中，3例达到CR，其中2例第1个疗程达到CR，1例第2个疗程达到CR；3例达到PR ，其中2例第1个疗程达到PR，1例第2个疗程达到PR；8例为NR。CR率为21.4%。对照组总 CR率为38.9%，总有效率为61.1%。
治疗组与对照组CR率差异有显著性意义(P<0.05)，总有效率差异亦有显著性意义 (P<0.05)。IDA疗效优于MTN。
, 百拇医药
两组毒副作用比较见表1。
表1 治疗组与对照组毒副作用比较
% 毒副作用
治疗组(n =56)
对照组(n=36)
骨
髓
抑
制
发生 率
92.9
91.7
, http://www.100md.com 治疗前的白细胞数/×109*L-1
1.1～134(26.7)
1.7～168(21.4)
嗜中性细胞<0.5×109/L的天数
3～21(11.70)
3～17(8.22)
白细胞<4.0×109/L的天数
6～30(16.53)
3～24(12.64)
其
, http://www.100md.com
他
副
作
用
发
生
率
恶心呕吐
89.3
94.4
乏力纳差
96.4
97.2
口腔溃疡
, 百拇医药
19.5
19.4
心悸胸闷
7.1
13.9
EKG、酶谱及心功能变化
3.6
8.3
肝功能损害
8.9
13.9
肾功能损害
5.4
, 百拇医药
13.9
脱发
44.6
38.9
注：括号内数值为均数 由表1可知，两组嗜中性细胞<0.5×109/L的天数和白 细胞<4.0×109/L的天数差异有显著性意义(P<0.05)；治疗组的心悸胸闷 、肝功能损害的发生率低于对照组，但治疗组的脱发率则高于对照组。
3 讨论
IDA是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，这一 变化使IDA的脂溶性增加，半衰期延长〔2〕。IDA通过嵌入DNA双链的碱基对之间抑制 DNA链的延伸、复制的转录，还影响了拓扑异构酶的活性〔3〕。同时，IDA的代谢物4 -demethoxy-daunorubicinol同样具有活性，并能通过血脑屏障。因此，IDA具有持续抗肿 瘤作用。IDA为周期非特异性药物，与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，与阿糖胞苷、长春 新碱、足叶乙苷等联合应用有协同作用〔4〕。本组结果显示，IDA治疗CR率为60.7 %(与文献报告〔5〕基本一致)，MTN治疗CR率为38.9%，两组CR率差异有显著性 意义(P<0.05)，IDA和MTN总有效率分别为82.1%和61.1%，差异有显著性 意义(P<0.05)。IDA的疗效优于MTN。
, 百拇医药
IDA和MTN的主要副作用为骨髓抑制。IDA治疗后，嗜中性细胞<0.5×109/L和白细胞 <4.0×109/L的平均天数均长于MTN，两者差异有显著性意义(P<0.05)。ID A的骨髓抑制持续时间长于MTN。另外，IDA的髓外毒性很低，IDA因心脏累积而出现的胸闷心 悸发生率为7.1%，低于MTN的13.9%，与文献报告〔6〕相符。心肌酶谱、心 脏射血分数等，两组差异无显著性意义(P>0.05)；而肝、肾功能中只有AST、ALT 、BUN和Cr等暂时性升高，停药后基本恢复正常。
1996年，Chen等〔5〕用IDA/Ara-c治疗初治白血病患者26例，4例第2个疗程达到CR ，但半年后全部复发，建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白血病预后差的因素之一。本 组中IDA初治者第2个疗程达到CR的3例均伴有严重的染色体异常，伴多条染色体断裂，其中2 例于5个月后复发，进一步证实了Chen等的建议。
, 百拇医药
综上所述，我们认为IDA是抗癌谱广、效果可靠、髓外毒性小的抗肿瘤药物，如果加强支持 治疗，早期、足量应用，可减少骨髓抑制时间，并建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白 血病预后差的指标之一。
(编辑 王铨)
参考文献
1，张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学出版 社，1991.168～193
2，Masaoka T,Agawa M,Yamade K,et al.Aphase Ⅱ compara tive of idarubicin plus cytarabine versus daunorubicin plus cytarabine in adult acute myeloid leuke mia.Semin-Hematol,1996,33(Supp 13):12～17
, http://www.100md.com
3，吕焕章，耿宝琴.去甲氧柔红霉素的作用及疗效评估.国外医学合成药、生化药、 制剂分册，1993，3：151～154
4，Archimbaud E,Jehn U,Thomas X,et al.Multicerter randomized plase Ⅱ tri al of,darabicin.vs mitoxantrone combined with VP16 and cytarabine for Induction/ consolidation therapy,fallowed a feasibility study of antologous peripheral bloo d stem cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia,1999 ,13:843～849
5，Chen Y C，Lin S，Yao M，et al.Idnction therapy of newly diagnosed acut e nonlyphocytic leukemia with idarubicin and cytosine orabinoside-the Tai wan e xperience.Semin Hematol,1996,33(Supp 13):30～34
6，Anderlini P,Ben Jauin R S,Rong F,et al.Idarubin cardiotoxicity:aretros pective study in acute myeloid leukemia and myelod ysplasia.J Din Oncol,1995,13: 2827～2834
(收稿 2000-03-10), http://www.100md.com
单位：张卫平(温州市第二人民医院血液科 浙江温州，325000)；曾晓颖(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；王颖慧(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；郭群依(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；李秀松(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；陈钰(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；李军民(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)；沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院血液科)
关键词：去甲氧柔红霉素；米托蒽醌；化疗；白血病
临床血液学杂志000505 摘要 目的：分析和比较去甲氧柔红霉素(IDA)和米托蒽醌( MTN)治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法：将92例急性白血病患者分 为两组，治疗组56例用IDA加阿糖胞苷(Ara-c)治疗，对照组36例用MTN加Ara-c治疗，两组 均用标准3+7方案。结果：治疗组和对照组完全缓解率(CR)分别为60.7 %和38.9%，总有效率分别为82.1%和61.1%，两组CR率和总有效率差异均有显 著性意义(P<0.05)；IDA骨髓抑制时间较MTN长(P<0.05)，其他毒副作用 发生率基本相似。结论：IDA是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。
, 百拇医药
Clinical analysis of IDA for treatment of acute leukemia
ZHANG Wei-ping
(Department of Hematology,Wenzhou second People′s Hospital ,Wenzhou,zhejiang,325000)
ZENG Xiao-ying WANG Ying-hui GUO Qun -yi LI Xiu-song CHEN Yu LI Jun-ming SHEN Zhi-xiang
(Department of Hematology;the Affiliated R uijin Hospital,Shanghai Second Medical University)
, 百拇医药
Abstract Objective:To Compare the antileukemia effica cy and toxicity of idarubicin and mitoxantrone.Method:56 c ases of the patients received induction treatment with idarubicin plus Ara-c,36 cases in control group received induction treatment with mitoxantrone plus Ara -c,both groups received induction chemotherapy with 3+7 regimen.Resu lt:Complete remission (CR) was achieved in 60.7% of the Ida group and in 38.9% of the MTN group (P<0.05)，the total response rate w as achieved in 82.1% of the IDA group and in 61.1% of the MTN group (P <0.05),the duration of myelosuppression was significantly longer in the I da group (P<0.05),there was no significant difference in toxicities bet ween the two groups.Conclusion:The Ida is an effective dru g with little toxicity.
, 百拇医药
Key words Idarubicin Mitoxantrone Chemotherapy leukemia
从1998年12月～1999年12月，我们应用去甲氧柔红霉素(IDA) 联合阿糖胞苷(Ara-c)治疗初治及复治的急性白血病患者56例，并与同期应用米托蒽醌(MTN )联合Ara-c治疗急性白血病36例的疗效及副作用进行了比较，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择
本组92例，按照FAB诊断标准〔1〕，根据临床症状、外周血常规、骨髓细胞学涂片、 骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等检查结果均确诊为急性白血病，并分为治疗组 和对照组。
治疗组56例，初治50例，复发6例。其中男28例，女28例，年龄16～73岁(平均39.1± 16.9岁)。急性非淋巴细胞白血病(ANLL)42例，其中M1 1例，M2 12例，M4 14例，M 5 14例，M6 1例。急性淋巴细胞白血病(ALL)12例，其中L1 4例，L2 8例。慢粒急 粒变2例。
, 百拇医药
对照组36例，初治22例，复发14例。其中男20例，女16例，年龄15～71岁(平均41.4± 16.7岁)。ANLL 20例，其中M2 3例，M4 7例，M5 10例。ALL 14例，其中L1 2 例，L2 11例，L3 1例。慢粒淋变1例，MDS转化的白血病2例。
治疗组化疗前白细胞数为(1.1～134)×109/L(平均26.7×109/L)，血红蛋 白波动于29～135 g/L(平均88.98 g/L)；对照组化疗前白细胞数为(1.7～168)×10 9/L(平均21.4×109/L)，血红蛋白波动于41～123 g/L(平均82.40 g/L)，两 组间差异无显著性意义(P>0.05)。
1.2 化疗方法
, http://www.100md.com
治疗组ANLL患者应用IA(IDA 8 mg/m2，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m2，使用1～ 7 d)方案治疗；ALL患者应用VIP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；IDA 8 mg/m2， 使用1～3 d；泼尼松40 mg/m2，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同初治者。IDA 总量为30～40 mg，个别患者达50～60 mg。
对照组ANLL患者应用MA(MTN 6～8 mg/m2，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m2，使用 1～7 d)方案治疗；ALL患者应用VMP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；MTN 6～8 mg/ m2，使用1～3 d；泼尼松40 mg/m2，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同 初治者。
, 百拇医药
1.3 观察指标
1.3.1 疗效观察：按照1987年全国血液学会议指定的标准，根 据患者的临床表现、体征、外周血常规、骨髓像和有关实验室检查结果将疗效分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)和未缓解(NR)三级。
1.3.2 实验室指标观察：①化疗前2～3 d和化疗后每隔3 d外周 血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓像的变化。③ 化疗前后染色体情况。④化疗前后肝肾功能、电解质、X线胸片，EKG、心肌酶谱、心功能、 CT和同位素、骨扫描、淋巴扫描等变化。
1.3.3 不良反应观察：观察并记录患者消化道反应、过敏反应 及心、肝、肾功能变化等。
1.4 统计学处理
两组CR率及有效率比较用χ2检验，两组白细胞计数比较用t检验。
, 百拇医药
2 结果
治疗组50例初治患者中，32例达到CR，其中27例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程 达到CR；10例第1个疗程达到PR；8例为NR。CR率为64.0%，2例NR患者死于严重感染。6 例复发患者中，2例第1个疗程达到CR，2例第1个疗程达到PR，2例为NR。CR率为33.3%。 治疗组总CR率为60.7%，总有效率为82.1%。
对照组22例初治患者中，11例达到CR，其中6例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程达到CR；5 例达到PR，其中2例第1个疗程达到PR，3例第2个疗程达到PR；6例为NR。CR率为50.0%。 14例复发患者中，3例达到CR，其中2例第1个疗程达到CR，1例第2个疗程达到CR；3例达到PR ，其中2例第1个疗程达到PR，1例第2个疗程达到PR；8例为NR。CR率为21.4%。对照组总 CR率为38.9%，总有效率为61.1%。
治疗组与对照组CR率差异有显著性意义(P<0.05)，总有效率差异亦有显著性意义 (P<0.05)。IDA疗效优于MTN。
, 百拇医药
两组毒副作用比较见表1。
表1 治疗组与对照组毒副作用比较
% 毒副作用
治疗组(n =56)
对照组(n=36)
骨
髓
抑
制
发生 率
92.9
91.7
, http://www.100md.com 治疗前的白细胞数/×109*L-1
1.1～134(26.7)
1.7～168(21.4)
嗜中性细胞<0.5×109/L的天数
3～21(11.70)
3～17(8.22)
白细胞<4.0×109/L的天数
6～30(16.53)
3～24(12.64)
其
, http://www.100md.com
他
副
作
用
发
生
率
恶心呕吐
89.3
94.4
乏力纳差
96.4
97.2
口腔溃疡
, 百拇医药
19.5
19.4
心悸胸闷
7.1
13.9
EKG、酶谱及心功能变化
3.6
8.3
肝功能损害
8.9
13.9
肾功能损害
5.4
, 百拇医药
13.9
脱发
44.6
38.9
注：括号内数值为均数 由表1可知，两组嗜中性细胞<0.5×109/L的天数和白 细胞<4.0×109/L的天数差异有显著性意义(P<0.05)；治疗组的心悸胸闷 、肝功能损害的发生率低于对照组，但治疗组的脱发率则高于对照组。
3 讨论
IDA是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，这一 变化使IDA的脂溶性增加，半衰期延长〔2〕。IDA通过嵌入DNA双链的碱基对之间抑制 DNA链的延伸、复制的转录，还影响了拓扑异构酶的活性〔3〕。同时，IDA的代谢物4 -demethoxy-daunorubicinol同样具有活性，并能通过血脑屏障。因此，IDA具有持续抗肿 瘤作用。IDA为周期非特异性药物，与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，与阿糖胞苷、长春 新碱、足叶乙苷等联合应用有协同作用〔4〕。本组结果显示，IDA治疗CR率为60.7 %(与文献报告〔5〕基本一致)，MTN治疗CR率为38.9%，两组CR率差异有显著性 意义(P<0.05)，IDA和MTN总有效率分别为82.1%和61.1%，差异有显著性 意义(P<0.05)。IDA的疗效优于MTN。
, 百拇医药
IDA和MTN的主要副作用为骨髓抑制。IDA治疗后，嗜中性细胞<0.5×109/L和白细胞 <4.0×109/L的平均天数均长于MTN，两者差异有显著性意义(P<0.05)。ID A的骨髓抑制持续时间长于MTN。另外，IDA的髓外毒性很低，IDA因心脏累积而出现的胸闷心 悸发生率为7.1%，低于MTN的13.9%，与文献报告〔6〕相符。心肌酶谱、心 脏射血分数等，两组差异无显著性意义(P>0.05)；而肝、肾功能中只有AST、ALT 、BUN和Cr等暂时性升高，停药后基本恢复正常。
1996年，Chen等〔5〕用IDA/Ara-c治疗初治白血病患者26例，4例第2个疗程达到CR ，但半年后全部复发，建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白血病预后差的因素之一。本 组中IDA初治者第2个疗程达到CR的3例均伴有严重的染色体异常，伴多条染色体断裂，其中2 例于5个月后复发，进一步证实了Chen等的建议。
, 百拇医药
综上所述，我们认为IDA是抗癌谱广、效果可靠、髓外毒性小的抗肿瘤药物，如果加强支持 治疗，早期、足量应用，可减少骨髓抑制时间，并建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白 血病预后差的指标之一。
(编辑 王铨)
参考文献
1，张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学出版 社，1991.168～193
2，Masaoka T,Agawa M,Yamade K,et al.Aphase Ⅱ compara tive of idarubicin plus cytarabine versus daunorubicin plus cytarabine in adult acute myeloid leuke mia.Semin-Hematol,1996,33(Supp 13):12～17
, http://www.100md.com
3，吕焕章，耿宝琴.去甲氧柔红霉素的作用及疗效评估.国外医学合成药、生化药、 制剂分册，1993，3：151～154
4，Archimbaud E,Jehn U,Thomas X,et al.Multicerter randomized plase Ⅱ tri al of,darabicin.vs mitoxantrone combined with VP16 and cytarabine for Induction/ consolidation therapy,fallowed a feasibility study of antologous peripheral bloo d stem cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia,1999 ,13:843～849
5，Chen Y C，Lin S，Yao M，et al.Idnction therapy of newly diagnosed acut e nonlyphocytic leukemia with idarubicin and cytosine orabinoside-the Tai wan e xperience.Semin Hematol,1996,33(Supp 13):30～34
6，Anderlini P,Ben Jauin R S,Rong F,et al.Idarubin cardiotoxicity:aretros pective study in acute myeloid leukemia and myelod ysplasia.J Din Oncol,1995,13: 2827～2834
(收稿 2000-03-10), http://www.100md.com