腔隙性脑梗死患者FXII CRM+及其对纤溶酶原活性影响的初步研究
作者：胡翊群 焦洁茹 王鸿利 夏文权 王也飞 余文红
单位：胡翊群(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；焦洁茹(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；王鸿利(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；夏文权(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；王也飞(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；余文红(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)
关键词：脑梗死；腔隙性；凝血因子XII；纤溶酶原
临床血液学杂志000503 摘要 目的：研究接触启动系统的凝血因子XII(FXII) 在激 活纤溶酶和血管病变时对纤溶酶原活性的影响。方法：分别检测80例腔隙性脑梗死(简称腔梗)患者和59例正常对照者的血 浆PLG:A、α2 AP:A、D-二聚体、FXII:Ag和F1+2水平，并比较两组各项指标的差 异，以了解腔梗患者的纤溶酶原活性及潜在的纤溶酶原功能在血管病变中的作用。结果：28例腔梗患者存在明显的FXII:C减低，和α2AP:A升高，而PLG:A 、FXII:Ag和D-二聚体水平与正常对照组差异无显著性意义(P>0.05)， 而血浆F1+2水平均增高。结论：部分腔梗患者存在FXII CRM+可能是引起血栓形成的重要因素， 并有必要对FXII基因的多态性作进一步研究。
, 百拇医药
The change of FXII CRM+ and initial study of its effect on
pr ofilorinolysin in cerebral infarction patient
HU Yi-qun JIAO Jie-ru WANG Hong-li XIA Wen-quan WAN G Ye-fei YU Wen-hong
(Department,Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical Univ ersity,Shanghai,200025)
Abstract Objective:To study contact system factor XII activated plasminogen and affected on fibrinolysis when associated vascular dis ease was present. Method:PLG:A, α2AP:A,D-Dimer,F1+2,FXII:C and F XII:Ag were determinated in 80 lacunar infarction patients and 59 health contro ls.The difference was compared between the patients and controls to investigate activity. Result:There is significant decrease in FXII:C and increas e in α2AP:A and plasma F1+2 level in 28 patients with lacunar infarcti on. No change of PLG:A,plasma XII:Ag and D-Dimer level the patients and control s.Conclusion:There is a change of FXII CRM+ in lacunar infar ction patients.which may be an important factor in inducily thrombosis in hyperc oagulant state.It is suggested that further study of FXII gene polymorphism is n ecessary.
, 百拇医药
Key words Lacunar infarction FactorXII Fibrinolysis
凝血因子XII(FXII)作为表面接触系统在体外实验中可被白陶 土和长链脂肪酸等带负电荷的物质激活产生的FXIIa，从而可激活FXI，最终生成凝血酶而发 生血浆(血液)凝固〔1〕。在体内纤溶酶原活动中，FXII也可作为接触系统的活性物 质直接或通过激肽系统激活来激活纤溶酶原，称为纤溶酶原内激活〔2〕。虽然FXII 的功能被临床认同，但其作用途径和方式并不清楚。近年的报道较多地集中在FXII对体内凝 血活性的影响及FXII缺陷引起血栓形成的研究上〔3，4〕。我们在原发性高血压、老 年病和其他高凝状态的研究中发现腔隙性脑梗死(简称腔梗)患者存在高凝血状态，并发现部 分病例有明显的FXII活性减低，因而将FXII水平和纤溶酶原活性与血栓形成、血管变性、不 确定性的腔梗一起研究，可了解FXII对纤溶系统的影响及其在血栓形成中的作用。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 标本来源
随机选择高血压科和老年病科经磁共振证
实存在腔梗患者80例(患者组)，男52例，女28例，平均年龄56(42～78)岁。除腔梗外，不同 患者还可能伴有原发性高血压、高血脂和高脂蛋白。血浆从患者清晨的拘橼酸钠抗凝血中分 离，置于-80 ℃温度中保存待测。采血前1个月停用一切可能影响凝血功能、血小板功能和 纤溶酶原活性的药物。另选择健康志愿者59例(正常对照组)，男30例，女29例，平均年龄51 (41～65)岁。血浆准备同患者组。
1.2 标本检测
FXII活性FXII：C)测定以APTT一期法为基础，APTT试剂、乏FXII血浆和参比血浆(100份正常 混合血浆)均为Dade公司产品，在Sysmex CA1500型全自动血凝仪上进行检测。FXII抗原含量 FXII：Ag)以改进的ELISA法进行人工检测〔5〕。试剂盒购自Enzygnost公司。纤溶酶 原活性(PLG：A)、抗纤溶酶原活性(α2AP：A)以发色底物法在Sysmex CA1500型全自动血 凝仪上进行检测，所用试剂和参比血浆均为Dade公司产品。D-二聚体以免疫比浊法检测， 试剂全由Dade公司提供，在Sysmex CA1500型全自动血凝仪上测定。凝血酶原片段1和2(F 1+2)用Enzygnost试剂盒，以ELISA法进行检测。
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1.3 数据分析
检测所得数据经分布校正后，作Student′t检验处理。
2 结果
两组纤溶酶原活性检测结果见表1 。
表1 患者组和正常对照组纤溶酶原活性检测结果
±s 检验项目
正常对照组
患 者组
FXII：C降低的
腔梗患者(n=28)
FXII：C(%)
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101.2±14.3
88.3±21.61)
52.1±16.32)
FXII：Ag(μg/L)
2.1±0.15
2.2±0.181)
2.05 ±0.20
PLG：A(%)
99.2±8.8
101.1±14.6
100.8±18. 1
, http://www.100md.com
α2AP：A(%)
103.4±9.8
112.5±15.61)
136.0 ±22.82)
D-二聚体(mg/L)
0.31± 0.11
0.38±0.132)
0.32±0.15
F1～2(nmon/L)
0.69±0.16
, 百拇医药
1.82±0. 412)
2.11±0.362)
1)与对照组比较P<0.05，2)与对照组比较P<0.01 在所选择的6项检测指标中，PLG：A在患者组和正常对照组间的差异无显著性 意义(P>0.05)，其水平均处在被认可的正常范围内；FXII：C、FXII：Ag和α2A P：A测定结果反映出患者组，FXII：C低于正常对照组，后两者高于正常对照组(P<0 .05)，但三者数据均在公认的范围内；D-二聚体和F1+2水平，患者组明显高正常 于对照组(P<0.01)，但D-二聚体水平还未超过正常参考值的上限(0.5 mg/L) 。患者组中有28例检测出FXII：C水平明显降低(平均为52.1%)，与对照组和患者组总体 水平的差异有显著性意义(P<0.01)，且明显低于公认的FXII：C正常参考值的下限 。随后在对这28例患者检测结果的分析中发现FXII：Ag和PLG：A、D-二聚体水平均与正常 对照组无差异；α2AP：A、F1+2 水平不但明显高于正常对照组(P<0.01)，而 且明显超过患者组的总体水平。
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3 讨论
腔梗是一种小血管病变，常并发于原发性高血压或其他血管病变，但并不都有血 栓形成的病理改变。目前对腔梗的判定主要依据磁共振检查。本文是对腔梗、原发性高血压 、高凝状态和纤溶酶原活性改变研究的继续。依据ISHC的推荐，D-二聚体水平和PLG：A是 评价继发性纤溶酶原活性较敏感的特异指标；α2AP：A增高较少见，而α2AP是体内唯 一的与纤溶酶结合并抑制纤溶酶活性的物质，对α2AP：A水平的检测可反映体内即刻纤溶 酶的激活状态；F1+2作为凝血酶生成的分子标志物已被广泛应用。
本组80例腔梗患者中，28例FXII：C活性明显降低(平均52.1%)，而FXII：Ag水平检测 却并没有发现有与FXII：C类似的减低，从而造成一种交叉反应物质阳性(CRM+)的特征。 而纤溶酶原活性检测结果表明，由于D-二聚体、PLG：A维持在正常水平，故考虑纤溶酶原 活性较低，并且从α2AP：A的明显增高上也开AP没有被消耗的迹象，这进一步证实28例腔 梗患者存在明显的纤溶酶原活性减低，即便F1～2水平明显增高，在提示凝血酶大量 生成的状态下，也未能发现有足够纤溶酶原激活的特征。结合这部分腔梗患者存在以FXII： C减低为特征的CRM+，可以认为FXII CRM+与纤溶酶原活性减低有关，是纤溶酶原内激活 作用减低或FXII和激肽系统接触活性消失的反映，从而可考虑血栓形成确是一部分梗患者的 病理基础。近几年来，国外文献也报道了如下内容：FXII缺陷可造成纤溶酶原活性降低 〔3〕；在抗磷脂抗体、狼疮因子阳性的家族性血栓形成病变中可检测出FXII抑制物 〔4〕；FXIIMOAb的使用可抑制纤溶酶原活性，而补充FXII有利于改善术后低纤溶酶原活 性〔6〕；UPA的使用可纠正FXII缺陷带来的纤溶酶原异常〔7〕。这些结果与 我们的研究相吻合。
, 百拇医药
在FXII的14个外显子和总长12 000个碱基的基因中，目前不仅发现FXII CRM+存在多种核 苷酸突变，而且在FXII CRM-患者中也同样发现不少基因改变，如外显子3在于24位的T→C 、外显子1在8位的G→C以及FXII基因11396 G→A突变等〔8，9〕。因此，FXII CRM +和CRM-都应该作为基因多态性研究的基础。
本研究中还发现腔梗患者存在明显的F1+2水平增高。因此不能不考虑腔梗的病理基 础中不管是血管变性还是血栓形成，都可激活凝血系统，有较多的凝血酶产生，且不受FXII水平的影响。另外，患者组PLG：A与正常对照组无差异的结果也提示腔梗患者总体纤溶酶原 活性或潜在纤溶酶原功能是不活跃的，而总体(80例)腔梗患者FXII：C的减低和FXII：Ag、 α2AP：A及D-二聚体水平的增高虽然与正常对照组存在差异，但数值均在正常参考范围 内，其临床意义尚难确定。
, http://www.100md.com
由于FXII缺陷在血栓形成和影响纤溶酶原活性方面的作用越来越重要，已经有人考虑将FXII活性及抗原水平的检测作为血栓前状态的一个筛选试验〔10〕。我们认为，部分腔梗 患者存在的FXII CRM+可能是导致纤溶酶原活性减低的重要因素，并且这种改变与FXII不 能有效激活纤溶酶原有关；在高凝状态下，FXII：C的减低和CRM+可能会造成血栓形成危 险性的增加；腔梗的病理改变中可能存在血栓形成的基础：对FXII CRM+或CRM-的患者 基因作进一步多态性分析是很有必要的。
(编辑 王铨)
参考文献
1，王鸿利主编.血液学和血液学检验.第2版.北京：人民卫生出版社， 1997.225～300
2，李家增，王鸿利，韩忠朝主编.血液实验学.上海：上海科学技术出版社，1997.289～290 ，436～439
, http://www.100md.com
3，Halbmyer W H, Haushofer A,Radek J, et al. Prevalence of factor XII deficienc yamong 426 patients with coronary heart disease awaiting cardiac surgery. Coron Artery Dis，1994，5:451～454
4，Castaman G, Ruggeri M, Tosetto A, et al. Thrombosis in patients with heteroz ygous and homozygous factor XII deficiency is not explained by the associated pr esence of FV Leiden. Thromb-Heamost,1996，76:275～275
5，Coppola R, Cristilli P, Cugno M, et al. Measurement of activated factor XII i n health and disease. Blood-Coagul-Fibrinolysis，1996，7:530～535
, 百拇医药
6，Jansen P M, Pixley R A, Brouwer M, et al.Inhibition of factor XII in septie b aboons at tenuates the activation of complement and fibrinolytic systems and red uces the release of interleukin-6 and neutrophil elastase. Blood，1996，87:2337 ～2344
7，Wallock M, Arentzen C,Perkins J. Factor XII deficiency and cardiopulmonary b ypass. Perfusion，1995，10:13～16
8，Hofferbert S, Muller J,Kostering H,et al. A novel 5′-upstream mutation in t he factor XII geue is associated with a tag I restriction site in an Alu repeat in factor XII deficient patients.Hum Genet，1996，97:838～841
, http://www.100md.com
9，Schloesser M, Hofferbert S, Bartz V, et al. The novel acceptor splice site m utation 11396(G-A) in the factor XII geue causes a truncated trauscript in cros s-reacting meterial negative patients. Hum Mol Genet，1995，4:1235～1237
10，Winter M, Gallimore M, Jones D W. Should factor XII assays be included in th rombophilia screening ?Lancet，1995，34:52～52
(收稿 1999-11-02), 百拇医药
单位：胡翊群(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；焦洁茹(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；王鸿利(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；夏文权(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；王也飞(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)；余文红(上海第二医科大学附属瑞金医院临床 血液教研室 上海，200025)
关键词：脑梗死；腔隙性；凝血因子XII；纤溶酶原
临床血液学杂志000503 摘要 目的：研究接触启动系统的凝血因子XII(FXII) 在激 活纤溶酶和血管病变时对纤溶酶原活性的影响。方法：分别检测80例腔隙性脑梗死(简称腔梗)患者和59例正常对照者的血 浆PLG:A、α2 AP:A、D-二聚体、FXII:Ag和F1+2水平，并比较两组各项指标的差 异，以了解腔梗患者的纤溶酶原活性及潜在的纤溶酶原功能在血管病变中的作用。结果：28例腔梗患者存在明显的FXII:C减低，和α2AP:A升高，而PLG:A 、FXII:Ag和D-二聚体水平与正常对照组差异无显著性意义(P>0.05)， 而血浆F1+2水平均增高。结论：部分腔梗患者存在FXII CRM+可能是引起血栓形成的重要因素， 并有必要对FXII基因的多态性作进一步研究。
, 百拇医药
The change of FXII CRM+ and initial study of its effect on
pr ofilorinolysin in cerebral infarction patient
HU Yi-qun JIAO Jie-ru WANG Hong-li XIA Wen-quan WAN G Ye-fei YU Wen-hong
(Department,Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical Univ ersity,Shanghai,200025)
Abstract Objective:To study contact system factor XII activated plasminogen and affected on fibrinolysis when associated vascular dis ease was present. Method:PLG:A, α2AP:A,D-Dimer,F1+2,FXII:C and F XII:Ag were determinated in 80 lacunar infarction patients and 59 health contro ls.The difference was compared between the patients and controls to investigate activity. Result:There is significant decrease in FXII:C and increas e in α2AP:A and plasma F1+2 level in 28 patients with lacunar infarcti on. No change of PLG:A,plasma XII:Ag and D-Dimer level the patients and control s.Conclusion:There is a change of FXII CRM+ in lacunar infar ction patients.which may be an important factor in inducily thrombosis in hyperc oagulant state.It is suggested that further study of FXII gene polymorphism is n ecessary.
, 百拇医药
Key words Lacunar infarction FactorXII Fibrinolysis
凝血因子XII(FXII)作为表面接触系统在体外实验中可被白陶 土和长链脂肪酸等带负电荷的物质激活产生的FXIIa，从而可激活FXI，最终生成凝血酶而发 生血浆(血液)凝固〔1〕。在体内纤溶酶原活动中，FXII也可作为接触系统的活性物 质直接或通过激肽系统激活来激活纤溶酶原，称为纤溶酶原内激活〔2〕。虽然FXII 的功能被临床认同，但其作用途径和方式并不清楚。近年的报道较多地集中在FXII对体内凝 血活性的影响及FXII缺陷引起血栓形成的研究上〔3，4〕。我们在原发性高血压、老 年病和其他高凝状态的研究中发现腔隙性脑梗死(简称腔梗)患者存在高凝血状态，并发现部 分病例有明显的FXII活性减低，因而将FXII水平和纤溶酶原活性与血栓形成、血管变性、不 确定性的腔梗一起研究，可了解FXII对纤溶系统的影响及其在血栓形成中的作用。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 标本来源
随机选择高血压科和老年病科经磁共振证
实存在腔梗患者80例(患者组)，男52例，女28例，平均年龄56(42～78)岁。除腔梗外，不同 患者还可能伴有原发性高血压、高血脂和高脂蛋白。血浆从患者清晨的拘橼酸钠抗凝血中分 离，置于-80 ℃温度中保存待测。采血前1个月停用一切可能影响凝血功能、血小板功能和 纤溶酶原活性的药物。另选择健康志愿者59例(正常对照组)，男30例，女29例，平均年龄51 (41～65)岁。血浆准备同患者组。
1.2 标本检测
FXII活性FXII：C)测定以APTT一期法为基础，APTT试剂、乏FXII血浆和参比血浆(100份正常 混合血浆)均为Dade公司产品，在Sysmex CA1500型全自动血凝仪上进行检测。FXII抗原含量 FXII：Ag)以改进的ELISA法进行人工检测〔5〕。试剂盒购自Enzygnost公司。纤溶酶 原活性(PLG：A)、抗纤溶酶原活性(α2AP：A)以发色底物法在Sysmex CA1500型全自动血 凝仪上进行检测，所用试剂和参比血浆均为Dade公司产品。D-二聚体以免疫比浊法检测， 试剂全由Dade公司提供，在Sysmex CA1500型全自动血凝仪上测定。凝血酶原片段1和2(F 1+2)用Enzygnost试剂盒，以ELISA法进行检测。
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1.3 数据分析
检测所得数据经分布校正后，作Student′t检验处理。
2 结果
两组纤溶酶原活性检测结果见表1 。
表1 患者组和正常对照组纤溶酶原活性检测结果
±s 检验项目正常对照组
患 者组
FXII：C降低的
腔梗患者(n=28)
FXII：C(%)
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101.2±14.3
88.3±21.61)
52.1±16.32)
FXII：Ag(μg/L)
2.1±0.15
2.2±0.181)
2.05 ±0.20
PLG：A(%)
99.2±8.8
101.1±14.6
100.8±18. 1
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α2AP：A(%)
103.4±9.8
112.5±15.61)
136.0 ±22.82)
D-二聚体(mg/L)
0.31± 0.11
0.38±0.132)
0.32±0.15
F1～2(nmon/L)
0.69±0.16
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1.82±0. 412)
2.11±0.362)
1)与对照组比较P<0.05，2)与对照组比较P<0.01 在所选择的6项检测指标中，PLG：A在患者组和正常对照组间的差异无显著性 意义(P>0.05)，其水平均处在被认可的正常范围内；FXII：C、FXII：Ag和α2A P：A测定结果反映出患者组，FXII：C低于正常对照组，后两者高于正常对照组(P<0 .05)，但三者数据均在公认的范围内；D-二聚体和F1+2水平，患者组明显高正常 于对照组(P<0.01)，但D-二聚体水平还未超过正常参考值的上限(0.5 mg/L) 。患者组中有28例检测出FXII：C水平明显降低(平均为52.1%)，与对照组和患者组总体 水平的差异有显著性意义(P<0.01)，且明显低于公认的FXII：C正常参考值的下限 。随后在对这28例患者检测结果的分析中发现FXII：Ag和PLG：A、D-二聚体水平均与正常 对照组无差异；α2AP：A、F1+2 水平不但明显高于正常对照组(P<0.01)，而 且明显超过患者组的总体水平。
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3 讨论
腔梗是一种小血管病变，常并发于原发性高血压或其他血管病变，但并不都有血 栓形成的病理改变。目前对腔梗的判定主要依据磁共振检查。本文是对腔梗、原发性高血压 、高凝状态和纤溶酶原活性改变研究的继续。依据ISHC的推荐，D-二聚体水平和PLG：A是 评价继发性纤溶酶原活性较敏感的特异指标；α2AP：A增高较少见，而α2AP是体内唯 一的与纤溶酶结合并抑制纤溶酶活性的物质，对α2AP：A水平的检测可反映体内即刻纤溶 酶的激活状态；F1+2作为凝血酶生成的分子标志物已被广泛应用。
本组80例腔梗患者中，28例FXII：C活性明显降低(平均52.1%)，而FXII：Ag水平检测 却并没有发现有与FXII：C类似的减低，从而造成一种交叉反应物质阳性(CRM+)的特征。 而纤溶酶原活性检测结果表明，由于D-二聚体、PLG：A维持在正常水平，故考虑纤溶酶原 活性较低，并且从α2AP：A的明显增高上也开AP没有被消耗的迹象，这进一步证实28例腔 梗患者存在明显的纤溶酶原活性减低，即便F1～2水平明显增高，在提示凝血酶大量 生成的状态下，也未能发现有足够纤溶酶原激活的特征。结合这部分腔梗患者存在以FXII： C减低为特征的CRM+，可以认为FXII CRM+与纤溶酶原活性减低有关，是纤溶酶原内激活 作用减低或FXII和激肽系统接触活性消失的反映，从而可考虑血栓形成确是一部分梗患者的 病理基础。近几年来，国外文献也报道了如下内容：FXII缺陷可造成纤溶酶原活性降低 〔3〕；在抗磷脂抗体、狼疮因子阳性的家族性血栓形成病变中可检测出FXII抑制物 〔4〕；FXIIMOAb的使用可抑制纤溶酶原活性，而补充FXII有利于改善术后低纤溶酶原活 性〔6〕；UPA的使用可纠正FXII缺陷带来的纤溶酶原异常〔7〕。这些结果与 我们的研究相吻合。
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在FXII的14个外显子和总长12 000个碱基的基因中，目前不仅发现FXII CRM+存在多种核 苷酸突变，而且在FXII CRM-患者中也同样发现不少基因改变，如外显子3在于24位的T→C 、外显子1在8位的G→C以及FXII基因11396 G→A突变等〔8，9〕。因此，FXII CRM +和CRM-都应该作为基因多态性研究的基础。
本研究中还发现腔梗患者存在明显的F1+2水平增高。因此不能不考虑腔梗的病理基 础中不管是血管变性还是血栓形成，都可激活凝血系统，有较多的凝血酶产生，且不受FXII水平的影响。另外，患者组PLG：A与正常对照组无差异的结果也提示腔梗患者总体纤溶酶原 活性或潜在纤溶酶原功能是不活跃的，而总体(80例)腔梗患者FXII：C的减低和FXII：Ag、 α2AP：A及D-二聚体水平的增高虽然与正常对照组存在差异，但数值均在正常参考范围 内，其临床意义尚难确定。
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由于FXII缺陷在血栓形成和影响纤溶酶原活性方面的作用越来越重要，已经有人考虑将FXII活性及抗原水平的检测作为血栓前状态的一个筛选试验〔10〕。我们认为，部分腔梗 患者存在的FXII CRM+可能是导致纤溶酶原活性减低的重要因素，并且这种改变与FXII不 能有效激活纤溶酶原有关；在高凝状态下，FXII：C的减低和CRM+可能会造成血栓形成危 险性的增加；腔梗的病理改变中可能存在血栓形成的基础：对FXII CRM+或CRM-的患者 基因作进一步多态性分析是很有必要的。
(编辑 王铨)
参考文献
1，王鸿利主编.血液学和血液学检验.第2版.北京：人民卫生出版社， 1997.225～300
2，李家增，王鸿利，韩忠朝主编.血液实验学.上海：上海科学技术出版社，1997.289～290 ，436～439
, http://www.100md.com
3，Halbmyer W H, Haushofer A,Radek J, et al. Prevalence of factor XII deficienc yamong 426 patients with coronary heart disease awaiting cardiac surgery. Coron Artery Dis，1994，5:451～454
4，Castaman G, Ruggeri M, Tosetto A, et al. Thrombosis in patients with heteroz ygous and homozygous factor XII deficiency is not explained by the associated pr esence of FV Leiden. Thromb-Heamost,1996，76:275～275
5，Coppola R, Cristilli P, Cugno M, et al. Measurement of activated factor XII i n health and disease. Blood-Coagul-Fibrinolysis，1996，7:530～535
, 百拇医药
6，Jansen P M, Pixley R A, Brouwer M, et al.Inhibition of factor XII in septie b aboons at tenuates the activation of complement and fibrinolytic systems and red uces the release of interleukin-6 and neutrophil elastase. Blood，1996，87:2337 ～2344
7，Wallock M, Arentzen C,Perkins J. Factor XII deficiency and cardiopulmonary b ypass. Perfusion，1995，10:13～16
8，Hofferbert S, Muller J,Kostering H,et al. A novel 5′-upstream mutation in t he factor XII geue is associated with a tag I restriction site in an Alu repeat in factor XII deficient patients.Hum Genet，1996，97:838～841
, http://www.100md.com
9，Schloesser M, Hofferbert S, Bartz V, et al. The novel acceptor splice site m utation 11396(G-A) in the factor XII geue causes a truncated trauscript in cros s-reacting meterial negative patients. Hum Mol Genet，1995，4:1235～1237
10，Winter M, Gallimore M, Jones D W. Should factor XII assays be included in th rombophilia screening ?Lancet，1995，34:52～52
(收稿 1999-11-02), 百拇医药