冠状动脉支架内再狭窄的治疗和预防
作者：白融 马业新
单位：白融(同济医科大学附属同济医院内科 武汉，430030)；马业新(同济医科大学附属同济医院内科审校者 武汉，430030)
关键词：
临床心血管病杂志000529 随着冠状动脉内支架植入术的广泛应用，支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的问题也越来越突出，很多冠心病患者在接受支架治疗后的缺血事件复发均与ISR有关。据统计，ISR的发病率占植入支架患者的15%～30%〔1〕，仅1997年全球范围内医院汇总的ISR患者就有10万例之多〔2〕。因此，如何治疗已经发生的ISR、解除患者的病痛，是心血管病医生，尤其是介入心脏病医生面临的亟待解决的现实问题。另一方面，寻求有效的预防ISR的措施以达到治疗目的，借此进一步推动冠状动脉内支架的应用发展，也是研究工作的当务之急。
, 百拇医药
1 ISR的发生机制与影响因素
现在的研究表明，ISR发生的主要原因是支架植入局部的冠状动脉血管内膜过度增生，血管壁的重构也参与其中。从支架植入的即刻开始，局部就有微血栓形成和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生血管平滑肌细胞的增生与趋化，细胞基质增多以及血管内皮细胞的移行，由此共同构成了增生的内膜组织。与此同时，由于支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管壁自身的重构过程，晚期血管壁中层内大量纤维结缔组织增生，使血管壁硬化、顺应性降低，促进了ISR的发生。
在支架植入后，ISR的发生与否及其严重程度还受到许多因素的影响，如：支架植入前冠状动脉病变的部位、性质、长度、程度以及病变所在血管的管腔大小；所植入支架的材料、长度、腔径大小及扩展程度；患者的年龄、并发症(糖尿病)及生活习惯(吸烟)等等。
2 ISR的治疗
, 百拇医药 在ISR的治疗中，除了疏通现有的狭窄病变外，还必须考虑兼顾预防“再次再狭窄”的问题，因为凡是具有ISR高危因素的患者，经治疗后也是再狭窄易复发者。治疗ISR的方法有很多，仍以介入性手段为主，药物等其他措施作为辅助。但至今尚无一种被公认为是治疗ISR的首选方法，主要是因为对这些新技术的应用缺乏长期、大样本的临床观察，对远期疗效、副作用等尚不能做出正确的估价。
2.1 经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)
PTCA是治疗ISR最传统、目前仍是最常用的方法，即在ISR病变部位用球囊进行扩张以达到解除狭窄的目的，由于PTCA是最早用于治疗ISR的介入性方法，所以通过随访积累的临床资料也相对较多，可惜各方面报告的结果都不容乐观。
利用PTCA治疗ISR时通常选用比病变部位管径稍大的球囊导管，球囊内径与管腔内径之比为1.1～1.2∶1，进行中高压扩张〔(1 013.3±304.0)kPa〕，在治疗后可以即刻看到较明显的管腔扩大。Eltchaninoff等〔3〕报告平均管腔内径增加为(1.19±0.6)mm，这一效果要优于PTCA术后再狭窄病变的再次球囊扩张。但通过血管内超声(IVUS)精确测量后表明，PTCA治疗ISR后始终不能使血管腔内径恢复到支架刚植入时的水平。其中主要的原因就是在ISR时支架内表面及周围有大量内膜组织增生，而PTCA治疗ISR的机制就是挤压上述增生组织，可将其中支架内表面的部分通过支架上的网眼挤压至支架周围，同时伴有支架的进一步扩张，这两个方面在整个治疗作用中所占的比例分别为(56±28)%和(44±28)%〔4〕。由于并没有从根本上清除这些增生内膜组织，况且支架周围可供容纳多余组织的空间与支架再次被扩张的程度又是十分有限的，在PTCA扩张后的急性期〔(42±8)min〕即有被压缩组织的回弹〔5〕，这些都限制了PTCA治疗ISR的疗效。
, 百拇医药
前已谈及，PTCA治疗ISR是用较大球囊、中高压扩张，故可在ISR部位再致血管壁损伤，术后复发常常是不可避免的。引起复发的因素包括：弥漫性ISR病变；移植血管内ISR病变，多支冠状动脉ISR病变；ISR发生距支架植入≤3个月，患者心功能不佳(EF≤30%)等。PTCA治疗PTCA后再狭窄的复发率为31%～50%，相比之下PTCA治疗长度≤10mm的ISR病变的复发率较低，为20%～25%；但对长度≥10mm的弥漫性ISR病变行再次球囊扩张后，复发率仍可高达80%，复发病变狭窄的程度平均达84%。这种高发且严重的再次再狭窄常导致患者出现明显的临床症状或有心血管意外事件发生〔1〕。
2.2 斑块(增生组织)切除术
这一类原先用于去除冠状动脉内粥样斑块病变的方法，现也已应用于ISR的治疗中，对于ISR而言更确切的提法应该是增生组织切除术。由于去除了ISR的病理基础，治疗效果，即管腔的扩大常常是很显著的，与单纯PTCA治疗ISR相比有很大的优越性。目前有以下两种方法应用于临床。
, 百拇医药
2.2.1 冠状动脉内旋磨术(rotational atherectomy, RA)：RA利用导管尖端高速旋转的钻头将支架内ISR病变的增生组织磨去，以达到治疗目的，操作过程中如能有IVUS作为引导则更好，有效率可达90%〔6〕。治疗的关键是选择大小合适的钻头，钻头直径与管腔直径之比在(0.68±0.18)为宜。在Sharma等〔7〕观察的患者中，RA可使靶血管内径从(0.86±0.28) mm增加至(1.89±0.21) mm，如果再辅以低压[(425.6±212.8) kPa]球囊扩张，可使管腔内径进一步增大至(2.56±0.29) mm，基本上能够使管腔大小恢复到刚刚植入支架时的水平。RA治疗后(13±5)个月，再狭窄复发率30%左右，需要再次血管重建的比例为26%，明显低于前述PTCA的治疗。引起再狭窄复发的因素包括：钻头与管腔内径比值<0.6；ISR发生在支架植入后90 d以内；冠状动脉主干开口处病变；弥漫性(长度≥10 mm)ISR病变等。
2.2.2 冠状动脉内定向切除术(directional coronary atherectomy, DCA)：DCA与RA的区别就在于它是利用导管头端的切割刀片完成切除过程，同样需要IVUS介导。Mahdi等〔8〕用DCA治疗45例ISR患者，治疗后平均管腔内径(2.7±0.7) mm，而这些患者原来正常的血管内径为(2.9±0.6) mm，残余狭窄仅为(17±10)%，且急性期内无严重并发症，随访(10±4.6)个月需再次血管重建术的比例为28.3%，说明DCA的疗效是令人鼓舞的。
, 百拇医药
2.3 准分子激光冠状动脉成形术(excimer laser coronary angioplasty, ELCA)
ELCA的激光导管除了可以切除ISR病变的增生组织外，还借助激光在冠状动脉腔内产生的快速膨胀的气体对组织造成挤压作用并阻止其回弹，结合辅助性球囊扩张可使支架进一步伸展达到治疗ISR的目的〔9〕。上述3种机制在整个疗效中所占的比例分别为(29±15)%、(31±14)%和(40±16)%〔10〕。在Koster等〔11〕治疗的病例中，术前ISR狭窄程度为(77±10)%，ELCA后为(44±8)%，辅助性球囊扩张后残余狭窄仅为(11±12)%，急性期并发症发生率不具有统计学意义，随访中靶血管再次重建率为21%。ELCA尤其适用于钙化较明显或范围较弥漫的ISR病变或严重偏心性ISR病变；若再联合应用激光导丝，则还可用于治疗整个支架被完全堵塞的ISR病变。由于ELCA治疗ISR的近、远期疗效都优于PTCA，因此Abteilung〔9〕称其“是对ISR治疗的一次革新”。
, 百拇医药
虽然RA、DCA、ELCA等用于治疗冠状动脉内粥样硬化斑块病变的临床疗效尚不能被证实优于PTCA，但若用于治疗ISR则肯定比PTCA有更为广阔的前景。当然也还存在着许多问题，例如：对增生组织切除的比例是否越大越好呢？患者所承担的效益/价格比、风险/效益比有多大？激光的种类应如何选择？等等，这些都还需要在临床应用中去逐步解决。
2.4 原位再次支架植入术
在原来的支架内再植入一个支架以治疗原支架的ISR病变的方法已应用于临床，并经证实是安全可行的，而且近期疗效也还令人满意。但介入心脏病医生目前仍将其作为其他方法效果不佳或反复多次发生的ISR病变的最后治疗选择，因为毕竟对此技术还认识不足，它的推广应用还有待时日〔12，13〕。
3 ISR的预防
根据有关发病机制，预防ISR的方法可从不同的角度入手，以不同的作用方式达到“殊途同归”的目的，更为理想的是将多种不同措施结合起来，可提高综合性预防的效果。
, 百拇医药
3.1 生物工程与生物化学技术
金属表面的负电荷吸引血小板吸附于支架内表面，是ISR发生的始动点，如果用其他非金属材料代替或处理金属支架，则可减少对内膜增生的刺激，即所谓“无反应”支架。例如用一些人工合成的多聚体、半导体等包裹支架表面，使之更为光滑且携带电荷较少，就能减少ISR的发生。
抗凝剂、抗增殖剂以及一些抗血栓素、生长因子抗体等都有预防ISR的作用，如果与上述生物工程技术相结合则相得益彰。如用低分子肝素膜包裹支架表面，或将抗增殖药物以共价方式结合于支架上，或用多聚体膜将有关药物包裹于支架表面，就可以收到在支架植入局部用药的效果。Bartorelli等〔14〕在33例患者中应用了这种局部释放肝素的技术，其中10例伴有冠状动脉夹层撕裂，仅2例有撕裂部位出血的加重，其他患者无并发症。支架植入后随访6个月，血管扩张的净效应(管腔内径的增加)仍有(1.0±0.75) mm，ISR率仅12%。AZ-1是血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗剂，它还能影响支架与受损伤血管壁之间的相互作用。在用含有AZ-1的支架28 d后，血管开放率为100%，而对照组仅为40%〔15〕。这些都说明上述技术结合的疗效是无庸置疑的，当然也还有不成熟的地方，如药物总剂量的掌握、药物释放速度的控制等技术上的问题还待今后进一步攻关。
, 百拇医药
3.2 放射治疗
因为放射线(γ或β射线)有阻止血管损伤后内膜增生与血管壁重构的作用，利用介入技术将放射性同位素引入到冠状动脉内就能达到近距离照射的目的。具体的方法有两种：一种是在支架植入后通过特殊导管上的放射性活性带对即将植入支架的部位进行短时近距离照射；另一种是在支架上嵌入或表面涂抹放射性同位素，可进行相对持久的内照射。已有多项试验证实这一技术能够降低ISR发生率或减轻ISR的程度。例如，Carter等〔16〕选用表面涂有32P的不锈钢P-S支架与非放射性支架相比，在随访中前者使内膜增生减少30%，ISR程度下降了30%。
放射线内照射的安全性是众人关心的问题，这取决于放射性核素种类与剂量的选择，所期望的是同位素的半衰期较短，照射范围不超过冠状动脉血管外膜层，但又要有确定的疗效；在应用含核素的支架时，随着内膜增生被抑制，放射性同位素也逐渐衰减至消失。目前常用的同位素有192铱、90锶和
, 百拇医药
3232磷。推荐用低放射剂量，研究发现，大、小放射剂量在预防ISR效果上无明显差异而前者安全性显然要低一些。此外，因为支架植入后数天内是细胞增殖、趋化的旺盛期，是对放射线最敏感的时期，因而也是选择内照射治疗的最佳时机。如何控制射线释放的时间？在治疗偏心性ISR病变时，如何使放射线不对称发出并使病变一侧管壁得到足够的照射剂量而同时健侧管壁不会遭受放射性损伤？类似的问题还有不少，并成为制约放射治疗技术广泛应用的原因〔17〕。
3.3 药物治疗(全身性给药)
预防ISR需要口服的药物主要是抗凝、抗血小板聚集剂，现已列入支架植入后的治疗常规。阿司匹林与噻氯匹啶是临床上最常用的两种药物，根据患者的情况，前者的剂量80～300 mg/d，坚持服用；后者的剂量500 mg/d，连用4～6周。按此方法，Berger等〔18〕对234例患者在监测激活凝血时间(ACT)<160 s的同时随访(1.6±0.5)年，ISR发生率9.5%，且各项心血管事件的发生频率相当低，这一效果与应用华法令预防ISR并无差异。
, http://www.100md.com
Angiopeptin是一种具有抗增殖作用的生长抑素样物质，在支架植入后应用能明显减少支架内增生内膜的面积〔19〕。Abciximab是另一种血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，对血管平滑肌细胞上的β3受体也有交叉作用，使血小板及平滑肌细胞中的整合素(integrins)不能正常发挥作用，在减少血栓形成的同时又抑制平滑肌细胞增生，因此对ISR的预防十分有益，这类药物可能是未来研究发展的方向〔15〕。
3.4 基因治疗
在有关ISR发病机制的研究中已经发现，显著而持久的内皮功能不良在ISR发生中起重要作用。如果应用血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促使在支架植入后能尽快内皮化并正常发挥功能，就能预防ISR。
为达到上述目的，最可靠的方法是使与支架直接接触的血管节段能自身合成大量VEGF并发挥作用。van Belle等〔20〕的动物试验将目的基因hVEGF165转移至巨细胞病毒载体内并使之“固定”于支架上，在支架植入过程中含目的基因的病毒转染血管内皮细胞，并通过病毒复制而产生大量有生物活性的VEGF。因在局部组织内检测到了相应的蛋白质产物，证明了其可行性。在VEGF作用下，支架内表面内皮化速度明显加快，87%的受试动物在7 d内支架全长即被覆一层完整的内皮细胞，而且能够显著地减少支架上的附壁血栓形成和内膜增生。在1998年的AHA(American Heart Association)年会上已报告了将上述方法试用人体治疗血管性疾病获得成功〔21〕。这一成果若能尽早在临床推广将使ISR预防向前迈进一大步。
, 百拇医药
虽然ISR是近几年才逐渐被认识和重视的一个问题，有关研究进展却是非常迅猛的， 仅防治措施就有十几种。但不难看出，上述任何一种防治方法都或多或少有其自身局限性，有的应用于临床后疗效不佳或有并发症，有的目前尚停留于动物实验阶段。因此在深入开展有关ISR的基础研究，进一步阐明其发生机制的同时，对ISR防治方法的开发与改进工作亦任重而道远。
参考文献
1，Reimers S, Moussa I, Akiyama T, et al. Long-term clinical follow-up after successful repeat percutaneous intervention for stent restenosis. J Am Coll Cardiol,1997,30:186～192
2，Mintz G S, Hoffmann R, Mehran R, et al. In-stent restenosis: The Washington hospital center experience. Am J Cardiol，1998， 81:7E～13E
, 百拇医药
3，Eltchaninoff H, Koning R, Tron C，et al. Balloon angioplasty for the treatment of coronary in-stent restenosis:Immediate results and 6-month angiographic recurrent restenosis rate. J Am Coll Cardiol，1998， 32: 980～984
4，Mehran R, Mintz G S, Popma J J,et al. Mechanisms and results of balloon angioplasy for the treatment of in-stent restenosis. Am J Cardiol，1996，78:618～622
5，Shiran A, Mintz G S, Waksman R,et al. Early lumen loss after treatment of in-stent:An intravascular ultrasound study. Circulation，1998，98: 200～203
, 百拇医药
6，Lee S G, Lee C W, Cheng S S,et al. Immediate and long-term outcomes of rotational atherectomy versus balloon angioplasty alone for treatment of diffuse in-stent restenosis. Am J Cardiol，1998，82: 140～143
7，Sharma S K, Duvvuri S, Dangas G,et al. Rotational atherectomy for in-stent restenosis:Acute and long-term results of the first 100 cases. J Am Coll Cardiol，1998，32: 1358～1365
8，Mahdi N A, Pathan A Z, Harrell L,et al. Directional coronary atherectomy for the treatment of Palmaz-Schatz in-stent restenosis. Am J Cardiol，1998, 82: 1345～1351
, 百拇医药
9，Haude M, Welge D, Koch L，et al. Laser angioplasty and recanalization. Herz，1997， 22: 299～307
10，Mehran R, Mintz G S, Satler L F，et al. Treatment of in-stent restenosis with excimer laser coronary angioplasty:Mechanisms and results compared with PTCA alone. Circulation，1997， 96: 2183～2189
11，Koster R, Hamm C W, Terres W， et al. Acute results of ablation of coronary in-stent restenosis with eccentric excimer laser catheters. Z Kardiol，1998，87: 537～544
, http://www.100md.com
12，Dabbas N, Stauffer J C, Eeckhout E，et al. Stenting with a stent:Treatment for repeat in-stent restenosis in a venous graft. Am Heart J，1997，133: 460～463
13，Moris C, Alfonso F, Lamber J L，et al. Stenting for coronary dissection after balloon dilation of in-stent restenosis:Stenting a previously stented site. Am Heart J， 1996， 131:834～836
14，Bartorelli A L, De Casare N B, Kaplan A V，et al. Local heparin delivery prior to coronary stent implantation:Acute and six-month clinical and angiographic results. Cathet Cardiovasc Diagn，1997， 42: 313～320
, 百拇医药
15，Gershlick A H, Baron J. Dealing with in-stent restenosis. Heart， 1998，79: 319～323
16，Carter A J, Fischell T A. Current status of radioactive stents for the prevention of in-stent restenosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41: 127～133
17，Waksman R. Endovascular brachytherapy:Overcoming “practial” obstacles. Am J Cardiol，1998，81: 21E～26E
18，Berger P B, Bell M R, Grill D E，et al. Frequency of adverse clinical events in the 12 months following successful intracoronary stent placement in patient treated with aspirin and ticlopidine(without warfarin). Am J Cardiol，1998，81: 713～718
, 百拇医药
19，Hong M K, Kent K M, Tio F O，et al. Single-dose intramuscular administration of sustained-release angiopeptin reduce neointimal hyperplasia in a porcine coronary in-stent restenosis model.Coron Artery Dis， 1997，8: 101～104
20，Van Belle E, Tio F O, Chen D， et al. Passivation of metallic stents after arterial gene transfer of phVEGF 165 inhibits thrombus formation and intimal thickening. J Am Coll Cardiol， 1997， 29: 1371～1379
21，Laitinen M, Hartikainen J, Eranen J, et al. Catheter-mediated VEGF gene transfer to human coronary arteries after angioplasty. Safely results from phaseⅠ Kuopio Angioplasty Gene Transfer Trial (KAT Trial).Circulation,1998,98(Suppl-Ⅰ):Ⅰ-322
(收稿 1999-09-27)
, http://www.100md.com
单位：白融(同济医科大学附属同济医院内科 武汉，430030)；马业新(同济医科大学附属同济医院内科审校者 武汉，430030)
关键词：
临床心血管病杂志000529 随着冠状动脉内支架植入术的广泛应用，支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的问题也越来越突出，很多冠心病患者在接受支架治疗后的缺血事件复发均与ISR有关。据统计，ISR的发病率占植入支架患者的15%～30%〔1〕，仅1997年全球范围内医院汇总的ISR患者就有10万例之多〔2〕。因此，如何治疗已经发生的ISR、解除患者的病痛，是心血管病医生，尤其是介入心脏病医生面临的亟待解决的现实问题。另一方面，寻求有效的预防ISR的措施以达到治疗目的，借此进一步推动冠状动脉内支架的应用发展，也是研究工作的当务之急。
, 百拇医药
1 ISR的发生机制与影响因素
现在的研究表明，ISR发生的主要原因是支架植入局部的冠状动脉血管内膜过度增生，血管壁的重构也参与其中。从支架植入的即刻开始，局部就有微血栓形成和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生血管平滑肌细胞的增生与趋化，细胞基质增多以及血管内皮细胞的移行，由此共同构成了增生的内膜组织。与此同时，由于支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管壁自身的重构过程，晚期血管壁中层内大量纤维结缔组织增生，使血管壁硬化、顺应性降低，促进了ISR的发生。
在支架植入后，ISR的发生与否及其严重程度还受到许多因素的影响，如：支架植入前冠状动脉病变的部位、性质、长度、程度以及病变所在血管的管腔大小；所植入支架的材料、长度、腔径大小及扩展程度；患者的年龄、并发症(糖尿病)及生活习惯(吸烟)等等。
2 ISR的治疗
, 百拇医药 在ISR的治疗中，除了疏通现有的狭窄病变外，还必须考虑兼顾预防“再次再狭窄”的问题，因为凡是具有ISR高危因素的患者，经治疗后也是再狭窄易复发者。治疗ISR的方法有很多，仍以介入性手段为主，药物等其他措施作为辅助。但至今尚无一种被公认为是治疗ISR的首选方法，主要是因为对这些新技术的应用缺乏长期、大样本的临床观察，对远期疗效、副作用等尚不能做出正确的估价。
2.1 经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)
PTCA是治疗ISR最传统、目前仍是最常用的方法，即在ISR病变部位用球囊进行扩张以达到解除狭窄的目的，由于PTCA是最早用于治疗ISR的介入性方法，所以通过随访积累的临床资料也相对较多，可惜各方面报告的结果都不容乐观。
利用PTCA治疗ISR时通常选用比病变部位管径稍大的球囊导管，球囊内径与管腔内径之比为1.1～1.2∶1，进行中高压扩张〔(1 013.3±304.0)kPa〕，在治疗后可以即刻看到较明显的管腔扩大。Eltchaninoff等〔3〕报告平均管腔内径增加为(1.19±0.6)mm，这一效果要优于PTCA术后再狭窄病变的再次球囊扩张。但通过血管内超声(IVUS)精确测量后表明，PTCA治疗ISR后始终不能使血管腔内径恢复到支架刚植入时的水平。其中主要的原因就是在ISR时支架内表面及周围有大量内膜组织增生，而PTCA治疗ISR的机制就是挤压上述增生组织，可将其中支架内表面的部分通过支架上的网眼挤压至支架周围，同时伴有支架的进一步扩张，这两个方面在整个治疗作用中所占的比例分别为(56±28)%和(44±28)%〔4〕。由于并没有从根本上清除这些增生内膜组织，况且支架周围可供容纳多余组织的空间与支架再次被扩张的程度又是十分有限的，在PTCA扩张后的急性期〔(42±8)min〕即有被压缩组织的回弹〔5〕，这些都限制了PTCA治疗ISR的疗效。
, 百拇医药
前已谈及，PTCA治疗ISR是用较大球囊、中高压扩张，故可在ISR部位再致血管壁损伤，术后复发常常是不可避免的。引起复发的因素包括：弥漫性ISR病变；移植血管内ISR病变，多支冠状动脉ISR病变；ISR发生距支架植入≤3个月，患者心功能不佳(EF≤30%)等。PTCA治疗PTCA后再狭窄的复发率为31%～50%，相比之下PTCA治疗长度≤10mm的ISR病变的复发率较低，为20%～25%；但对长度≥10mm的弥漫性ISR病变行再次球囊扩张后，复发率仍可高达80%，复发病变狭窄的程度平均达84%。这种高发且严重的再次再狭窄常导致患者出现明显的临床症状或有心血管意外事件发生〔1〕。
2.2 斑块(增生组织)切除术
这一类原先用于去除冠状动脉内粥样斑块病变的方法，现也已应用于ISR的治疗中，对于ISR而言更确切的提法应该是增生组织切除术。由于去除了ISR的病理基础，治疗效果，即管腔的扩大常常是很显著的，与单纯PTCA治疗ISR相比有很大的优越性。目前有以下两种方法应用于临床。
, 百拇医药
2.2.1 冠状动脉内旋磨术(rotational atherectomy, RA)：RA利用导管尖端高速旋转的钻头将支架内ISR病变的增生组织磨去，以达到治疗目的，操作过程中如能有IVUS作为引导则更好，有效率可达90%〔6〕。治疗的关键是选择大小合适的钻头，钻头直径与管腔直径之比在(0.68±0.18)为宜。在Sharma等〔7〕观察的患者中，RA可使靶血管内径从(0.86±0.28) mm增加至(1.89±0.21) mm，如果再辅以低压[(425.6±212.8) kPa]球囊扩张，可使管腔内径进一步增大至(2.56±0.29) mm，基本上能够使管腔大小恢复到刚刚植入支架时的水平。RA治疗后(13±5)个月，再狭窄复发率30%左右，需要再次血管重建的比例为26%，明显低于前述PTCA的治疗。引起再狭窄复发的因素包括：钻头与管腔内径比值<0.6；ISR发生在支架植入后90 d以内；冠状动脉主干开口处病变；弥漫性(长度≥10 mm)ISR病变等。
2.2.2 冠状动脉内定向切除术(directional coronary atherectomy, DCA)：DCA与RA的区别就在于它是利用导管头端的切割刀片完成切除过程，同样需要IVUS介导。Mahdi等〔8〕用DCA治疗45例ISR患者，治疗后平均管腔内径(2.7±0.7) mm，而这些患者原来正常的血管内径为(2.9±0.6) mm，残余狭窄仅为(17±10)%，且急性期内无严重并发症，随访(10±4.6)个月需再次血管重建术的比例为28.3%，说明DCA的疗效是令人鼓舞的。
, 百拇医药
2.3 准分子激光冠状动脉成形术(excimer laser coronary angioplasty, ELCA)
ELCA的激光导管除了可以切除ISR病变的增生组织外，还借助激光在冠状动脉腔内产生的快速膨胀的气体对组织造成挤压作用并阻止其回弹，结合辅助性球囊扩张可使支架进一步伸展达到治疗ISR的目的〔9〕。上述3种机制在整个疗效中所占的比例分别为(29±15)%、(31±14)%和(40±16)%〔10〕。在Koster等〔11〕治疗的病例中，术前ISR狭窄程度为(77±10)%，ELCA后为(44±8)%，辅助性球囊扩张后残余狭窄仅为(11±12)%，急性期并发症发生率不具有统计学意义，随访中靶血管再次重建率为21%。ELCA尤其适用于钙化较明显或范围较弥漫的ISR病变或严重偏心性ISR病变；若再联合应用激光导丝，则还可用于治疗整个支架被完全堵塞的ISR病变。由于ELCA治疗ISR的近、远期疗效都优于PTCA，因此Abteilung〔9〕称其“是对ISR治疗的一次革新”。
, 百拇医药
虽然RA、DCA、ELCA等用于治疗冠状动脉内粥样硬化斑块病变的临床疗效尚不能被证实优于PTCA，但若用于治疗ISR则肯定比PTCA有更为广阔的前景。当然也还存在着许多问题，例如：对增生组织切除的比例是否越大越好呢？患者所承担的效益/价格比、风险/效益比有多大？激光的种类应如何选择？等等，这些都还需要在临床应用中去逐步解决。
2.4 原位再次支架植入术
在原来的支架内再植入一个支架以治疗原支架的ISR病变的方法已应用于临床，并经证实是安全可行的，而且近期疗效也还令人满意。但介入心脏病医生目前仍将其作为其他方法效果不佳或反复多次发生的ISR病变的最后治疗选择，因为毕竟对此技术还认识不足，它的推广应用还有待时日〔12，13〕。
3 ISR的预防
根据有关发病机制，预防ISR的方法可从不同的角度入手，以不同的作用方式达到“殊途同归”的目的，更为理想的是将多种不同措施结合起来，可提高综合性预防的效果。
, 百拇医药
3.1 生物工程与生物化学技术
金属表面的负电荷吸引血小板吸附于支架内表面，是ISR发生的始动点，如果用其他非金属材料代替或处理金属支架，则可减少对内膜增生的刺激，即所谓“无反应”支架。例如用一些人工合成的多聚体、半导体等包裹支架表面，使之更为光滑且携带电荷较少，就能减少ISR的发生。
抗凝剂、抗增殖剂以及一些抗血栓素、生长因子抗体等都有预防ISR的作用，如果与上述生物工程技术相结合则相得益彰。如用低分子肝素膜包裹支架表面，或将抗增殖药物以共价方式结合于支架上，或用多聚体膜将有关药物包裹于支架表面，就可以收到在支架植入局部用药的效果。Bartorelli等〔14〕在33例患者中应用了这种局部释放肝素的技术，其中10例伴有冠状动脉夹层撕裂，仅2例有撕裂部位出血的加重，其他患者无并发症。支架植入后随访6个月，血管扩张的净效应(管腔内径的增加)仍有(1.0±0.75) mm，ISR率仅12%。AZ-1是血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗剂，它还能影响支架与受损伤血管壁之间的相互作用。在用含有AZ-1的支架28 d后，血管开放率为100%，而对照组仅为40%〔15〕。这些都说明上述技术结合的疗效是无庸置疑的，当然也还有不成熟的地方，如药物总剂量的掌握、药物释放速度的控制等技术上的问题还待今后进一步攻关。
, 百拇医药
3.2 放射治疗
因为放射线(γ或β射线)有阻止血管损伤后内膜增生与血管壁重构的作用，利用介入技术将放射性同位素引入到冠状动脉内就能达到近距离照射的目的。具体的方法有两种：一种是在支架植入后通过特殊导管上的放射性活性带对即将植入支架的部位进行短时近距离照射；另一种是在支架上嵌入或表面涂抹放射性同位素，可进行相对持久的内照射。已有多项试验证实这一技术能够降低ISR发生率或减轻ISR的程度。例如，Carter等〔16〕选用表面涂有32P的不锈钢P-S支架与非放射性支架相比，在随访中前者使内膜增生减少30%，ISR程度下降了30%。
放射线内照射的安全性是众人关心的问题，这取决于放射性核素种类与剂量的选择，所期望的是同位素的半衰期较短，照射范围不超过冠状动脉血管外膜层，但又要有确定的疗效；在应用含核素的支架时，随着内膜增生被抑制，放射性同位素也逐渐衰减至消失。目前常用的同位素有192铱、90锶和
, 百拇医药
3232磷。推荐用低放射剂量，研究发现，大、小放射剂量在预防ISR效果上无明显差异而前者安全性显然要低一些。此外，因为支架植入后数天内是细胞增殖、趋化的旺盛期，是对放射线最敏感的时期，因而也是选择内照射治疗的最佳时机。如何控制射线释放的时间？在治疗偏心性ISR病变时，如何使放射线不对称发出并使病变一侧管壁得到足够的照射剂量而同时健侧管壁不会遭受放射性损伤？类似的问题还有不少，并成为制约放射治疗技术广泛应用的原因〔17〕。
3.3 药物治疗(全身性给药)
预防ISR需要口服的药物主要是抗凝、抗血小板聚集剂，现已列入支架植入后的治疗常规。阿司匹林与噻氯匹啶是临床上最常用的两种药物，根据患者的情况，前者的剂量80～300 mg/d，坚持服用；后者的剂量500 mg/d，连用4～6周。按此方法，Berger等〔18〕对234例患者在监测激活凝血时间(ACT)<160 s的同时随访(1.6±0.5)年，ISR发生率9.5%，且各项心血管事件的发生频率相当低，这一效果与应用华法令预防ISR并无差异。
, http://www.100md.com
Angiopeptin是一种具有抗增殖作用的生长抑素样物质，在支架植入后应用能明显减少支架内增生内膜的面积〔19〕。Abciximab是另一种血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，对血管平滑肌细胞上的β3受体也有交叉作用，使血小板及平滑肌细胞中的整合素(integrins)不能正常发挥作用，在减少血栓形成的同时又抑制平滑肌细胞增生，因此对ISR的预防十分有益，这类药物可能是未来研究发展的方向〔15〕。
3.4 基因治疗
在有关ISR发病机制的研究中已经发现，显著而持久的内皮功能不良在ISR发生中起重要作用。如果应用血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)促使在支架植入后能尽快内皮化并正常发挥功能，就能预防ISR。
为达到上述目的，最可靠的方法是使与支架直接接触的血管节段能自身合成大量VEGF并发挥作用。van Belle等〔20〕的动物试验将目的基因hVEGF165转移至巨细胞病毒载体内并使之“固定”于支架上，在支架植入过程中含目的基因的病毒转染血管内皮细胞，并通过病毒复制而产生大量有生物活性的VEGF。因在局部组织内检测到了相应的蛋白质产物，证明了其可行性。在VEGF作用下，支架内表面内皮化速度明显加快，87%的受试动物在7 d内支架全长即被覆一层完整的内皮细胞，而且能够显著地减少支架上的附壁血栓形成和内膜增生。在1998年的AHA(American Heart Association)年会上已报告了将上述方法试用人体治疗血管性疾病获得成功〔21〕。这一成果若能尽早在临床推广将使ISR预防向前迈进一大步。
, 百拇医药
虽然ISR是近几年才逐渐被认识和重视的一个问题，有关研究进展却是非常迅猛的， 仅防治措施就有十几种。但不难看出，上述任何一种防治方法都或多或少有其自身局限性，有的应用于临床后疗效不佳或有并发症，有的目前尚停留于动物实验阶段。因此在深入开展有关ISR的基础研究，进一步阐明其发生机制的同时，对ISR防治方法的开发与改进工作亦任重而道远。
参考文献
1，Reimers S, Moussa I, Akiyama T, et al. Long-term clinical follow-up after successful repeat percutaneous intervention for stent restenosis. J Am Coll Cardiol,1997,30:186～192
2，Mintz G S, Hoffmann R, Mehran R, et al. In-stent restenosis: The Washington hospital center experience. Am J Cardiol，1998， 81:7E～13E
, 百拇医药
3，Eltchaninoff H, Koning R, Tron C，et al. Balloon angioplasty for the treatment of coronary in-stent restenosis:Immediate results and 6-month angiographic recurrent restenosis rate. J Am Coll Cardiol，1998， 32: 980～984
4，Mehran R, Mintz G S, Popma J J,et al. Mechanisms and results of balloon angioplasy for the treatment of in-stent restenosis. Am J Cardiol，1996，78:618～622
5，Shiran A, Mintz G S, Waksman R,et al. Early lumen loss after treatment of in-stent:An intravascular ultrasound study. Circulation，1998，98: 200～203
, 百拇医药
6，Lee S G, Lee C W, Cheng S S,et al. Immediate and long-term outcomes of rotational atherectomy versus balloon angioplasty alone for treatment of diffuse in-stent restenosis. Am J Cardiol，1998，82: 140～143
7，Sharma S K, Duvvuri S, Dangas G,et al. Rotational atherectomy for in-stent restenosis:Acute and long-term results of the first 100 cases. J Am Coll Cardiol，1998，32: 1358～1365
8，Mahdi N A, Pathan A Z, Harrell L,et al. Directional coronary atherectomy for the treatment of Palmaz-Schatz in-stent restenosis. Am J Cardiol，1998, 82: 1345～1351
, 百拇医药
9，Haude M, Welge D, Koch L，et al. Laser angioplasty and recanalization. Herz，1997， 22: 299～307
10，Mehran R, Mintz G S, Satler L F，et al. Treatment of in-stent restenosis with excimer laser coronary angioplasty:Mechanisms and results compared with PTCA alone. Circulation，1997， 96: 2183～2189
11，Koster R, Hamm C W, Terres W， et al. Acute results of ablation of coronary in-stent restenosis with eccentric excimer laser catheters. Z Kardiol，1998，87: 537～544
, http://www.100md.com
12，Dabbas N, Stauffer J C, Eeckhout E，et al. Stenting with a stent:Treatment for repeat in-stent restenosis in a venous graft. Am Heart J，1997，133: 460～463
13，Moris C, Alfonso F, Lamber J L，et al. Stenting for coronary dissection after balloon dilation of in-stent restenosis:Stenting a previously stented site. Am Heart J， 1996， 131:834～836
14，Bartorelli A L, De Casare N B, Kaplan A V，et al. Local heparin delivery prior to coronary stent implantation:Acute and six-month clinical and angiographic results. Cathet Cardiovasc Diagn，1997， 42: 313～320
, 百拇医药
15，Gershlick A H, Baron J. Dealing with in-stent restenosis. Heart， 1998，79: 319～323
16，Carter A J, Fischell T A. Current status of radioactive stents for the prevention of in-stent restenosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，41: 127～133
17，Waksman R. Endovascular brachytherapy:Overcoming “practial” obstacles. Am J Cardiol，1998，81: 21E～26E
18，Berger P B, Bell M R, Grill D E，et al. Frequency of adverse clinical events in the 12 months following successful intracoronary stent placement in patient treated with aspirin and ticlopidine(without warfarin). Am J Cardiol，1998，81: 713～718
, 百拇医药
19，Hong M K, Kent K M, Tio F O，et al. Single-dose intramuscular administration of sustained-release angiopeptin reduce neointimal hyperplasia in a porcine coronary in-stent restenosis model.Coron Artery Dis， 1997，8: 101～104
20，Van Belle E, Tio F O, Chen D， et al. Passivation of metallic stents after arterial gene transfer of phVEGF 165 inhibits thrombus formation and intimal thickening. J Am Coll Cardiol， 1997， 29: 1371～1379
21，Laitinen M, Hartikainen J, Eranen J, et al. Catheter-mediated VEGF gene transfer to human coronary arteries after angioplasty. Safely results from phaseⅠ Kuopio Angioplasty Gene Transfer Trial (KAT Trial).Circulation,1998,98(Suppl-Ⅰ):Ⅰ-322
(收稿 1999-09-27)
, http://www.100md.com