对大鼠肾性高血压的治疗作用
作者：招明高 曹云新 张延凤 姚秀娟 赵德化
单位：招明高(第四军医大学 药理学教研室)；曹云新(中心实验室, 陕西 西安 710032)；张延凤(中心实验室, 陕西 西安 710032)；姚秀娟(第四军医大学 药理学教研室)；赵德化(第四军医大学 药理学教研室)
关键词：二氢吡啶；钙拮抗剂；肾性高血压；心肌肥厚
心脏杂志000517摘 要： 目的： 观察新的二氢吡啶类钙拮抗剂MC9204对大鼠肾性高血压的治疗作 用。方法： 采用一肾一包扎型肾性高血压模型，测定不同条件下动物血压 、心脏重量、肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。结果：术后4周开 始给予MC9204(20 mg.kg-1，ip, b.i.d)，可显著降低心脏湿重与体重比和左心湿重 与体重比(P<0.01)，改善心肌肥厚症状。静脉连续输入MC9204和nifedipine(Nif)， 在 1～10 μg.kg-1.min-1范围内, 有显著的降压作用, 并表现出剂量依 赖性，MC9204降压效应明显大于等剂量Nif。同时发现，MC9204和Nif在 1 μg.kg-1 .min-1时, 均可显著增加RBF和GFR(P<0.05),且MC9204增加RBF的程度比Nif显著 。但这一效应在3，10 μg.kg-1.min-1时，由于血压过低而逆转。 结论：MC9204对大鼠肾性高血压具有较好的治疗作用，显示有良好的临床应用前景 。
, 百拇医药
中图分类号：R544.14 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000) 05-0389-02
Therapeutic effects of MC9204 on renal hypertensive rats
ZHAO Ming-gao
(Department of Pharmacology)
CAO Yun-xin
(Department of Center Laboratory, Fourth Milita ry Medical University, Xi'an Shaanxi 710032,China)
, 百拇医药
ZHANG Yan-feng
(Department of Center Laboratory, Fourth Milita ry Medical University, Xi'an Shaanxi 710032,China)
YAO Xiu-juan
(Department of Pharmacology)
ZHAO D e-hua
(Department of Pharmacology)
Abstract:AIM: To study the therapeutic effects of a novel dihydropyridine calcium antagonist,MC9204, on renal hypertension of rats. METHODS: Using one kid ney one clip renal hypertensive model, we determined the arterial pressure, hear t weight, renal blood flow(RBF) and glomerular filtration rate(GFR) at varied tr eatment. RESULTS: Given from 4 weeks after operation，MC9204 (2 0 mg.kg-1，ip, b.i.d) significantly decreased the ratios of heart wet wei ght to body weight(HWW/BW)and left heart wet weight to body weight(LVWW/BW)( P<0.01)，reversing myocardial hypertrophy. At the dose of 1～10 μg.kg -1.min-1 MC9204 and nifedipine(Nif) induced hypotensive reaction in the dose-dependent manner, and Mc9204 showed more potential hypotensive reaction th an that of Nif at the same dose. In the meantime MC9204 and Nif no tably increased RBF and GFR at 1 μg.kg-1.min-1 (P<0.05), whi le MC9204 showing stronger than Nif. However, this effect was reversed at 3 and 10 μg.kg-1.min-1 for the excessive hypotension. CONC LUSION: MC9204 had satisfying therapeutic effects on renal hypertension of rats, and showed bright prospects in clinic.
, 百拇医药
Key words：dihydropyridine; calcium antagonist; renal hypertensio n; myocardial hypertrophy
左心室肥厚、心肌纤维化及肾脏功能改变是肾性高血压患者的重要病理过程 。该过程与高血压时后负荷增加和肾脏血流动力学状态的改变有关。二氢吡啶类钙拮抗剂(D ihydropyridines, DHPs)通过阻滞Ca2+的跨膜转运，影响心肌和平滑肌的功能，现已 作为治疗高血压病的第一线药物[1]。MC9204(C20H24ClNO4,377)为 本室新合成的DHPs衍生物,离体研究显示MC9204可显著抑制KCl,CaCl2 和去甲肾上腺素引 起的动脉环收缩反应[2]。本研究旨在观察其对肾性高血压大鼠左心室肥厚、血压 及肾脏血流动力学的影响, 探讨MC9204对大鼠肾性高血压的治疗作用。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 药品 MC9204,溶点: 171.5℃～172.5℃, 结构经紫外、红外、质谱、核磁波 谱 分析、元素分析确定, 纯度经HPLC分析>98%。实验时溶于二甲基亚砜、聚乙二醇-400、乙 醇中(溶剂)，比例为 2/3/1(v/v/v), 用双蒸水稀释到所需浓度。nifedipine(Nif)为Sigm a公司产品,批号21829-25-4。
1.2 模型制备 SD大鼠56只,体重 282±47 g。参照文献[3], 切除一侧肾 脏,另一侧肾脏用乳胶薄膜包扎,术后抗感染。块状饲料喂养，辅以 1 g/L盐水，建立肾性高 血压模型。假手术组只进行手术，不切除肾脏。
1.3 方法 术后4周将21只大鼠(其中7只为假手术)分为3组：假手术组(对照 组 )、溶剂组、MC9204组，每组7只，持续治疗6周后测定左心室重量及全心重量，并与正常大 鼠(7只) 比较。另28只动物于术后10周进行实验，此时均形成肾性高血压，动物随机分为4组：模型 组、溶剂组、MC9204及Nif组。右颈动脉插管测定平均动脉压;MC9204及Nif分为 1，3，10 μg.kg-1.min-13个剂量,采用连续给药方式, 每个剂量持续输入20 min,输 入总量为0.1 ml, 每个剂量组之间间隔30 min。测定各组动物给药后血压和20 min内的尿量 ,每组给药后10 min时采血0.3 ml, 按文献[4]测定肾血流量, 按文献[5] 测定肾小球滤过率。
, 百拇医药
1.4 统计学处理 资料采用均数±标准差(
±s)表示, 进行团体 t检验分析。
2 结果
2.1 MC9204对心肌湿重的影响 溶剂组心脏湿重与体重比(HWW/BW)和左心湿重与 体重比(LVWW/BW)较假手术组明显增加(P<0.01)。MC9204治疗(20 mg.kg-1, ip,b.i.d))后，与溶剂组相比HWW/BW和LVWW/BW显著降低(P<0.01，表1)。
表1 MC9204对肾性高血压大鼠心脏重量的影响(±s,g/kg, n=7) 指标
正常组
, 百拇医药
假手术组
溶剂组
MC9204组
HWW/BW
2.8±0.1
2.7±0.2
3.4±0.3b
2.9±0.2d
LVWW/BW
2.3±0.1
2.2±0.3
2.8±0.3b
, 百拇医药
2.4±0.2d
与正常组比较,bP<0.01；与模型组比较,dP<0.01。
2.2 对动脉血压的影响 MC9204及Nif在 1～10 μg.kg-1.min -1范围内, 产生显著的降压作用, 并表现出剂量依赖性，MC9204降压效应明显大于等剂量 Nif(图1)。
图1 MC9204对大鼠血压的影响
与模型组比较，**P<0.01.
2.3 对肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)的影响 MC9204和Nif在 1 μg.kg-1.min-1时, 均可显著增加RBF和GFR,且MC9204增加RBF的程度比Nif 显著(P<0.05)。可见,小剂量时MC9204对肾血管的作用比Nif强。随着剂量的增加,二 者对RBF和 GFR的影响趋于一致。大剂量时,血压的过度下降使RBF和GFR明显低于正常值(表 2)。
, 百拇医药
表 2 MC9204和Nif对肾性高血压大鼠RBF和GFR的影响(±s, n=7) 组别
剂量
(μg.kg-1.min-1)
RBF增加
(ml)
GF R增加
(ml)
溶剂
0.04±0.02
-0.02±0.09
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MC9204
1
0.73±0.50bc
0.40±0.11b
3
-0.31±0.33
-0.23±0.23b
10
-1.22±0.61b
-0.39±0.21b
Nif
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1
0.21±0.17a
0.24±0.10b
3
-0.41±0.44
-0.45±0.29b
10
-1.00±0.73b
-0.79±0.50b
与溶剂比较,aP<0.05,bP<0.01；与Nif比较，cP<0.05。3 讨论
, 百拇医药
临床和动物实验均已证明钙拮抗剂具有防止和逆转心肌肥厚的作用[6，7]。本实 验 证实MC9204对肾性高血压大鼠具有较好的治疗心肌肥厚和降低动脉血压的作用,并在其最适 降压剂量(1 μg.kg-1.min-1)时, 显著增加RBF,GFR。MC9204通过降低动脉 血压，可防止高血压时因后负荷过重而引起的心肌肥厚。肾性高血压的病理特征为：肾脏病变(如缺血等)引起肾素分泌增加，排钠利尿功能异常， 导致血压升高；反之，高血压又可引起肾血管损伤进一步加重，形成肾缺血与高血压之间的 恶性循环。MC9204良好的肾脏效应(增加RBF和GFR)则可有效地阻断这一循环，用它治疗肾 性高血压，有良好的临床应用前景。
参考文献：
[1] William A, Catterall WA, Strissnig J. Receptor sites for Ca2+ channel antagonists[J]. Tips, 1992, 13: 256.
, http://www.100md.com
[2] 招明高, 梅其炳, 赵德化. MC9204对兔离体动脉环的作用[J].中国药理学通报,199 7,13(2):150.
[3] 徐叔云, 王 洪. 几种常用的高血压模型具体制备方法[A]. 徐叔云, 卞如濂, 陈 修. 药理实验方法学[M]. 第2版. 北京:人民卫生出版社, 1991.819～820.
[4] 方代麟. 动物肾脏血浆流量及肾小球滤过率的测定[A]. 周衍椒, 赵轶千,王雨 若. 生理学方法与技术[M]. 第3集. 北京：科学出版社, 1987.216.
[5] 臧益民, 朱妙章. 肾菊糖与硫代硫酸钠清除率的测定[A]. 周衍椒, 赵轶千,王 雨若. 生理学方法与技术[M]. 第三集.北京：科学出版社, 1987.229.
[6] Buser PT, Wagner S, Wu ST, et al. Verapamil preserves myocardial perfo rmance and energy metabolism in left ventricular hypertrophy following ischemia and reperfusion[J]. Circulation, 1989,80(6):1837.
[7] Turek Z, Kubat K, Kazda S, et al. Improved myocardial capillarisation in spontaneously hypertensive rats treated with nifedipine[J]. Cardiovasc Re s, 1987，21(10):725.
收稿 2000-01-16
修回, http://www.100md.com
单位：招明高(第四军医大学 药理学教研室)；曹云新(中心实验室, 陕西 西安 710032)；张延凤(中心实验室, 陕西 西安 710032)；姚秀娟(第四军医大学 药理学教研室)；赵德化(第四军医大学 药理学教研室)
关键词：二氢吡啶；钙拮抗剂；肾性高血压；心肌肥厚
心脏杂志000517摘 要： 目的： 观察新的二氢吡啶类钙拮抗剂MC9204对大鼠肾性高血压的治疗作 用。方法： 采用一肾一包扎型肾性高血压模型，测定不同条件下动物血压 、心脏重量、肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。结果：术后4周开 始给予MC9204(20 mg.kg-1，ip, b.i.d)，可显著降低心脏湿重与体重比和左心湿重 与体重比(P<0.01)，改善心肌肥厚症状。静脉连续输入MC9204和nifedipine(Nif)， 在 1～10 μg.kg-1.min-1范围内, 有显著的降压作用, 并表现出剂量依 赖性，MC9204降压效应明显大于等剂量Nif。同时发现，MC9204和Nif在 1 μg.kg-1 .min-1时, 均可显著增加RBF和GFR(P<0.05),且MC9204增加RBF的程度比Nif显著 。但这一效应在3，10 μg.kg-1.min-1时，由于血压过低而逆转。 结论：MC9204对大鼠肾性高血压具有较好的治疗作用，显示有良好的临床应用前景 。
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中图分类号：R544.14 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000) 05-0389-02
Therapeutic effects of MC9204 on renal hypertensive rats
ZHAO Ming-gao
(Department of Pharmacology)
CAO Yun-xin
(Department of Center Laboratory, Fourth Milita ry Medical University, Xi'an Shaanxi 710032,China)
, 百拇医药
ZHANG Yan-feng
(Department of Center Laboratory, Fourth Milita ry Medical University, Xi'an Shaanxi 710032,China)
YAO Xiu-juan
(Department of Pharmacology)
ZHAO D e-hua
(Department of Pharmacology)
Abstract:AIM: To study the therapeutic effects of a novel dihydropyridine calcium antagonist,MC9204, on renal hypertension of rats. METHODS: Using one kid ney one clip renal hypertensive model, we determined the arterial pressure, hear t weight, renal blood flow(RBF) and glomerular filtration rate(GFR) at varied tr eatment. RESULTS: Given from 4 weeks after operation，MC9204 (2 0 mg.kg-1，ip, b.i.d) significantly decreased the ratios of heart wet wei ght to body weight(HWW/BW)and left heart wet weight to body weight(LVWW/BW)( P<0.01)，reversing myocardial hypertrophy. At the dose of 1～10 μg.kg -1.min-1 MC9204 and nifedipine(Nif) induced hypotensive reaction in the dose-dependent manner, and Mc9204 showed more potential hypotensive reaction th an that of Nif at the same dose. In the meantime MC9204 and Nif no tably increased RBF and GFR at 1 μg.kg-1.min-1 (P<0.05), whi le MC9204 showing stronger than Nif. However, this effect was reversed at 3 and 10 μg.kg-1.min-1 for the excessive hypotension. CONC LUSION: MC9204 had satisfying therapeutic effects on renal hypertension of rats, and showed bright prospects in clinic.
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Key words：dihydropyridine; calcium antagonist; renal hypertensio n; myocardial hypertrophy
左心室肥厚、心肌纤维化及肾脏功能改变是肾性高血压患者的重要病理过程 。该过程与高血压时后负荷增加和肾脏血流动力学状态的改变有关。二氢吡啶类钙拮抗剂(D ihydropyridines, DHPs)通过阻滞Ca2+的跨膜转运，影响心肌和平滑肌的功能，现已 作为治疗高血压病的第一线药物[1]。MC9204(C20H24ClNO4,377)为 本室新合成的DHPs衍生物,离体研究显示MC9204可显著抑制KCl,CaCl2 和去甲肾上腺素引 起的动脉环收缩反应[2]。本研究旨在观察其对肾性高血压大鼠左心室肥厚、血压 及肾脏血流动力学的影响, 探讨MC9204对大鼠肾性高血压的治疗作用。
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1 材料和方法
1.1 药品 MC9204,溶点: 171.5℃～172.5℃, 结构经紫外、红外、质谱、核磁波 谱 分析、元素分析确定, 纯度经HPLC分析>98%。实验时溶于二甲基亚砜、聚乙二醇-400、乙 醇中(溶剂)，比例为 2/3/1(v/v/v), 用双蒸水稀释到所需浓度。nifedipine(Nif)为Sigm a公司产品,批号21829-25-4。
1.2 模型制备 SD大鼠56只,体重 282±47 g。参照文献[3], 切除一侧肾 脏,另一侧肾脏用乳胶薄膜包扎,术后抗感染。块状饲料喂养，辅以 1 g/L盐水，建立肾性高 血压模型。假手术组只进行手术，不切除肾脏。
1.3 方法 术后4周将21只大鼠(其中7只为假手术)分为3组：假手术组(对照 组 )、溶剂组、MC9204组，每组7只，持续治疗6周后测定左心室重量及全心重量，并与正常大 鼠(7只) 比较。另28只动物于术后10周进行实验，此时均形成肾性高血压，动物随机分为4组：模型 组、溶剂组、MC9204及Nif组。右颈动脉插管测定平均动脉压;MC9204及Nif分为 1，3，10 μg.kg-1.min-13个剂量,采用连续给药方式, 每个剂量持续输入20 min,输 入总量为0.1 ml, 每个剂量组之间间隔30 min。测定各组动物给药后血压和20 min内的尿量 ,每组给药后10 min时采血0.3 ml, 按文献[4]测定肾血流量, 按文献[5] 测定肾小球滤过率。
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1.4 统计学处理 资料采用均数±标准差(
±s)表示, 进行团体 t检验分析。2 结果
2.1 MC9204对心肌湿重的影响 溶剂组心脏湿重与体重比(HWW/BW)和左心湿重与 体重比(LVWW/BW)较假手术组明显增加(P<0.01)。MC9204治疗(20 mg.kg-1, ip,b.i.d))后，与溶剂组相比HWW/BW和LVWW/BW显著降低(P<0.01，表1)。
表1 MC9204对肾性高血压大鼠心脏重量的影响(
±s,g/kg, n=7) 指标正常组
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假手术组
溶剂组
MC9204组
HWW/BW
2.8±0.1
2.7±0.2
3.4±0.3b
2.9±0.2d
LVWW/BW
2.3±0.1
2.2±0.3
2.8±0.3b
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2.4±0.2d
与正常组比较,bP<0.01；与模型组比较,dP<0.01。
2.2 对动脉血压的影响 MC9204及Nif在 1～10 μg.kg-1.min -1范围内, 产生显著的降压作用, 并表现出剂量依赖性，MC9204降压效应明显大于等剂量 Nif(图1)。
图1 MC9204对大鼠血压的影响
与模型组比较，**P<0.01.
2.3 对肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)的影响 MC9204和Nif在 1 μg.kg-1.min-1时, 均可显著增加RBF和GFR,且MC9204增加RBF的程度比Nif 显著(P<0.05)。可见,小剂量时MC9204对肾血管的作用比Nif强。随着剂量的增加,二 者对RBF和 GFR的影响趋于一致。大剂量时,血压的过度下降使RBF和GFR明显低于正常值(表 2)。
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表 2 MC9204和Nif对肾性高血压大鼠RBF和GFR的影响(
±s, n=7) 组别剂量
(μg.kg-1.min-1)
RBF增加
(ml)
GF R增加
(ml)
溶剂
0.04±0.02
-0.02±0.09
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MC9204
1
0.73±0.50bc
0.40±0.11b
3
-0.31±0.33
-0.23±0.23b
10
-1.22±0.61b
-0.39±0.21b
Nif
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1
0.21±0.17a
0.24±0.10b
3
-0.41±0.44
-0.45±0.29b
10
-1.00±0.73b
-0.79±0.50b
与溶剂比较,aP<0.05,bP<0.01；与Nif比较，cP<0.05。3 讨论
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临床和动物实验均已证明钙拮抗剂具有防止和逆转心肌肥厚的作用[6，7]。本实 验 证实MC9204对肾性高血压大鼠具有较好的治疗心肌肥厚和降低动脉血压的作用,并在其最适 降压剂量(1 μg.kg-1.min-1)时, 显著增加RBF,GFR。MC9204通过降低动脉 血压，可防止高血压时因后负荷过重而引起的心肌肥厚。肾性高血压的病理特征为：肾脏病变(如缺血等)引起肾素分泌增加，排钠利尿功能异常， 导致血压升高；反之，高血压又可引起肾血管损伤进一步加重，形成肾缺血与高血压之间的 恶性循环。MC9204良好的肾脏效应(增加RBF和GFR)则可有效地阻断这一循环，用它治疗肾 性高血压，有良好的临床应用前景。
参考文献：
[1] William A, Catterall WA, Strissnig J. Receptor sites for Ca2+ channel antagonists[J]. Tips, 1992, 13: 256.
, http://www.100md.com
[2] 招明高, 梅其炳, 赵德化. MC9204对兔离体动脉环的作用[J].中国药理学通报,199 7,13(2):150.
[3] 徐叔云, 王 洪. 几种常用的高血压模型具体制备方法[A]. 徐叔云, 卞如濂, 陈 修. 药理实验方法学[M]. 第2版. 北京:人民卫生出版社, 1991.819～820.
[4] 方代麟. 动物肾脏血浆流量及肾小球滤过率的测定[A]. 周衍椒, 赵轶千,王雨 若. 生理学方法与技术[M]. 第3集. 北京：科学出版社, 1987.216.
[5] 臧益民, 朱妙章. 肾菊糖与硫代硫酸钠清除率的测定[A]. 周衍椒, 赵轶千,王 雨若. 生理学方法与技术[M]. 第三集.北京：科学出版社, 1987.229.
[6] Buser PT, Wagner S, Wu ST, et al. Verapamil preserves myocardial perfo rmance and energy metabolism in left ventricular hypertrophy following ischemia and reperfusion[J]. Circulation, 1989,80(6):1837.
[7] Turek Z, Kubat K, Kazda S, et al. Improved myocardial capillarisation in spontaneously hypertensive rats treated with nifedipine[J]. Cardiovasc Re s, 1987，21(10):725.
收稿 2000-01-16
修回, http://www.100md.com