丙型肝炎研究动态
作者：吴护华 洪基泉
单位：福建省福州市卫生防疫站 350004
关键词：
广西预防医学000522
中图分类号：R512 .6+3文献标识码：A
文章编号：1007-158X(2000)05-0309-03
丙型肝炎病毒(HCV)于1989年由美国Choo等首先分离，现已 弄清它是引起输血后肝炎棗丙型肝炎(HC)的主要病原，有80% 感染HCV的人群变成慢性感染者，并可发展为肝硬化和肝癌[1～ 3]。
1HCV流行概况
据WHO估计，全球3%人口感染HCV。从所收集的202篇论文( 覆盖116个国家或地区，包括世界人口总数87%)分析，HCV流行可 分为以下几个水平：<1%50个国家，1%～2.4%35个国家，2.5% ～4.9%16个国家，5%～10%7个国家，>10%8个国家(其中5个是非 洲国家)[3～4]。
, 百拇医药
1992～1995年，我国卫生部疾病控制司组织全国肝炎流调 ，全国抗-HCV标化流行率为3.2%，其分布不均，从上海的0.9% 至辽宁的5.1%不等，我国北方(3.6%)高于南方(2.9%)。中、西 部(3.8%、3.1%)高于东部(2.6%)地区。抗-HCV流行率随年龄增 长而上升，从1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显 差异。民族和不同文化程度间差异有显著性。有献、受血史者 、夫妻间和乙肝感染指征阳性者的抗-HCV流行率较高。推测 我国HCV现有感染人数约为3840万人[5]。
2传播途径
2.1经血液和血液制品传播这是HCV传播的重要途径，我国 肝炎流调显示有受血史者抗-HCV流行率为6.76%，无献、受血 史者为3.16%，两者有显著性差异(P<0.001)[5]。输血是血液透析 病人(HDP)感染HCV最重要的危险因素，国外报道其HCV感染的阳性 率从3.3%～80%，阳性率与输血量呈显著正相关(1～10U为40%， >10U为76%，P<0.05)[16]。经血液制品传播亦屡见报道，我国及日 本血友病患者曾因输入美国进口的Ⅷ因子发生HC暴发[1,12]。另 据调查，静脉吸毒者抗-HCV阳性率高达67%～94.9%，与HC接触 的医务人员也可在工作中被针头刺破皮肤或血溅入结膜而感 染HCV[2]。
, 百拇医药
2.2性接触传播我国肝炎流调显示，夫妻双方抗-HCV阳性 率平均5.7%，明显高于单方抗-HCV阳性者3.86%，两者有显著 性差异(P<0.01)。这证实性生活的密切接触是HC的一个值得注意 的传播因素[5]。
2.3日常生活接触传播在我国22945个被调查家庭中，2036个 家庭有抗-HCV阳性者，共2158人，也发现HC呈家庭聚集现象[5] 。Pietro报道一个很典型的HCV-I型的家庭集聚现象，3个女儿、 1个儿子与母亲均是HCV-I型[10]。
关于母婴传播的问题目前尚无定论。如我国肝炎流调显 示，母亲抗-HCV阳性和阴性的10岁以下儿童，抗-HCV流行率分 别为2.98%和2.31%，两者无显著性差异，各年龄组间也无显著 差异[5]。
3HCV的结构及基因分型
HCV是一种球形带脂蛋白包膜的病毒，属黄病毒科，毒粒 直径约50nm。HCV基因组为一条线性正链单股RNA，长约9.5Kb，主 要由5′及3′端非编码区和一个大的单一开放读码框架(ORF)组 成。5′端非编码区(5′UTR)长约340nt，富含二级结构，是基因组 中最保守的区段，5′UTR为翻译的起始所必需。3′端非编码区 (3′UTR)长度不定，包括一个长约50nt的可变区，一个长度可变 的聚嘧啶骨架和一个高度保守的98nt的茎环状结构，这种结构 可能在复制中起作用，也可能与HCVRNA的稳定性有关。ORF约9000 nt，编码产生一个大前体蛋白，由细胞和病毒蛋白酶进一步加 工成至少10种成熟蛋白，包括病毒的结构蛋白和非结构蛋白[6, 17]。
, 百拇医药
HCV基因变异严重，HCV变异可发生在基因组各区域，但变 异频率不一样，最保守的是5′非编码区，但也不是完全没有 变异[17]。基因分型一般按照Simmonds等建立的HCV基因组序列分析 法，主要分为6个型和50多个亚型，基因型用阿拉伯数字1～6表 示，亚型用英文字母表示，常见的型别有1a、1b、2a、2b等。资 料表明，HCV感染的严重程度与HCV基因型有一定的关系。不同 基因型病毒其致病性很可能有所差异，特别是1b较非1b型易导 致严重疾病。HCV基因型的分布具有地域特性，1～3型在世界范 围内流行(1b主要在中国、日本)，4型主要在中非、北非、中东 ，5型在南非，6型在东南亚等地区流行。造成HCV基因型分布和 流行率地区性差异的原因尚不清楚[13，17，18]。
HCV变异的另一个重要表现是撟贾謹现象，即在同一感 染者的体内同时存在多株HCV病毒[6,17，20]。
4实验室检测
, http://www.100md.com
检测方法包括血清学检测和分子水平检测。至今血清学 的检测方法已研究出第3代抗-HCV的检测方法，且敏感性及特 异性不断提高，在一项研究中发现接受输血病人抗-HCV的平均 血清检出时间缩短2～3周，从高危人群中发现抗-HCV的敏感性 提高至97%。第3代试验(EIA3和RIBA3)包括HCV的C区、NS3、NS4、NS5 区抗原。目前最敏感的HCV的PCR检查可测出每亳升血清中小于10 0个拷贝的HCVRNA。定量PCR可确定HCV拷贝数量，而分支DNA(bDNA)技 术是最精确的检测方法。分子水平检测已发展到区分HCV基因型 [8]。
新近发展的LD-PCR技术(Ligation-DependantPCRAssay依赖连接 PCR)是一种将PCR与基因杂交、连接相结合的技术，不仅大大减 少了非特异性反应，而且进一步提高了灵敏度，其缺点是操作 复杂[19]。
5防治策略
目前在未开发出有效的疫苗之前，预防HC的重点放在对 献血员和血制品使用的管理，在医院应加强消毒隔离制度，防 止医源性传播；避免通过日常生活密切接触及性接触而传播 ；打击静脉吸毒以预防HCV感染。
, 百拇医药
HC目前尚无可靠的特效治疗。HC的慢性化与持续性病毒 血症有密切的关系，因此治疗的关键是及时应用有效的抗病毒 药物，清除病毒、恢复肝功能。应用于治疗HC的抗病毒药物主 要有干扰素、病毒唑、金刚烷胺、胸腺肽α1等。以干扰素治 疗的效果最好，是治疗HC的首选药物[9,20]。
过去临床上多采用干扰素(IFN)标准化治疗(IFN-α6MU、 每周3次，疗程6个月)，统一的剂量和疗程，治疗效果不理想， 这主要与患者的免疫应答能力、疾病的分期、病毒的基因型 、患者血清r-CT以及转铁蛋白水平有关。Bellobuono等采用与标 准方案不同的个体化治疗，结果发现对IFN-α的应答率显著高于标准化治疗方案。与标准方案相比近期应答率 分别为80%和52.55%；远期应答率分别为46.8%和16.1%。Esposit o等报道，对严重的慢性HCV感染者，大剂量IFN-α(9MU)治疗有助 于改善应答率，并可能维持很长时间，但中等度慢性HCV感染 者，增加剂量与改善感染无关；轻度HCV感染者用小剂量(3MU)的 效果与标准剂量(6MU)相似。因此，为提高IFN-α治疗HCV感染的 效果，应依据每个患者的具体情况给予相应的治疗。据Croce等 报道，干扰素联合病毒唑对干扰治疗后复发者进行再治疗可获 得较好的效果。病毒唑的最大副作用是对红细胞的毒性作用 ，DiStefano等报道，病毒唑与聚合左旋赖氨酸偶联可以保持药 物活性，同时可降低其对红细胞的毒性[14]。
, http://www.100md.com
由于干扰素价格昂贵，疗效不完全而使其推广应用受到 限制。今后对慢性HC的治疗很可能是2种或2种以上药物的联合 作用[9]。
6HC疫苗的研制
由于抗HCV药物疗效有限，研制保护性疫苗是研究的重点 ，可是HCV的多变性给HCV的疫苗研制带来很大困难。目前研究 主要集中如下三个方面：(1)以HCVE2DNA或HCVE2重组作为疫苗；(2)试用NS蛋白制备疫苗；(3)HCV样颗粒作为HCV疫苗[6,14，19]。
目前对HCV的DNA疫苗有多家实验室进行研制，但尚无有意 义的结果，因此对HCV变异和免疫机理的研究还有待深入。
作者简介：吴护华(1943-)，女，福建省福州市人，副主任技 师，主要从事病毒检验工作。
参考文献
, http://www.100md.com
1，庄辉.病毒性肝炎防治研究.北京：北京出版社，1993：51～59
2，景怀奇摘译.丙型肝炎.疾病监测，1998，13(9)：354
3，李凌奋译.全球丙型肝炎流行概况.海峡预防医学杂志，1998，4(1)：67
4，戴志澄，祁国明，齐小秋，等.中国病毒性肝炎血清流行病学调查(上卷)1992～1995.科学技术文献出版社，1997:60～70
5，宓余强，梁树人编译.丙型肝炎病毒研究进展.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：105～107
6，路福兴，藏隽编译.丙型肝炎流行病学.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：109～111
7，孙家华，盛蕾编译，丙型肝炎实验室诊断研究进展.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)113～114
, http://www.100md.com
8，袁桂玉.慢性丙型肝炎治疗近况.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：100～105
9，Pietro Andreone, et al. Familial cluster of hep_ atitis C virus type l.JID,1994,170(4):1042
10，Nassef F,et al.Prevalence of antibodies to he_ patitis C virus in pregnant women in Egypt. JID,1993,168(1):248
11，Tadatoshi, et al. Imported hepatitis C virus genotypes in Japanese hemophiliacs. JID,1993, 168(1):249
, 百拇医药 12，Bravo R,et al,Hepatitis C virus genotypes in different risk populations in Spain. JID ,1996, 173(2):509
13，郑昕.HCV分子病毒学.免疫应答和防治策的新观点棗第五届国际丙型肝炎病毒会议纪要.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(1)：37
14，段毅利编译.丙型肝炎的临床研究进展.国外学(病毒学分册)，1998，5(4)：111～113
15，汪年松.血液透析与丙型肝炎.国外医学(流行病学传染病学分册)，1998，25(3)：115
16，徐俊杰.丙型肝炎病毒基因变异与免疫.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(1)：22
17，张永祥.丙型肝炎病毒基因分型及其临床意义的研究进展.国外医学(流行病学传染病学分册)，1998，25(2)：53
18，张庶民.HCV的实验室诊断及疫苗研究进展.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(2)
55
19，范学工，欧阳颗.临床新传染病.长沙：湖南科学技术出版社，1998：10
1999-10-12收稿
1999-11-30修回, http://www.100md.com
单位：福建省福州市卫生防疫站 350004
关键词：
广西预防医学000522
中图分类号：R512 .6+3文献标识码：A
文章编号：1007-158X(2000)05-0309-03
丙型肝炎病毒(HCV)于1989年由美国Choo等首先分离，现已 弄清它是引起输血后肝炎棗丙型肝炎(HC)的主要病原，有80% 感染HCV的人群变成慢性感染者，并可发展为肝硬化和肝癌[1～ 3]。
1HCV流行概况
据WHO估计，全球3%人口感染HCV。从所收集的202篇论文( 覆盖116个国家或地区，包括世界人口总数87%)分析，HCV流行可 分为以下几个水平：<1%50个国家，1%～2.4%35个国家，2.5% ～4.9%16个国家，5%～10%7个国家，>10%8个国家(其中5个是非 洲国家)[3～4]。
, 百拇医药
1992～1995年，我国卫生部疾病控制司组织全国肝炎流调 ，全国抗-HCV标化流行率为3.2%，其分布不均，从上海的0.9% 至辽宁的5.1%不等，我国北方(3.6%)高于南方(2.9%)。中、西 部(3.8%、3.1%)高于东部(2.6%)地区。抗-HCV流行率随年龄增 长而上升，从1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。男女间无明显 差异。民族和不同文化程度间差异有显著性。有献、受血史者 、夫妻间和乙肝感染指征阳性者的抗-HCV流行率较高。推测 我国HCV现有感染人数约为3840万人[5]。
2传播途径
2.1经血液和血液制品传播这是HCV传播的重要途径，我国 肝炎流调显示有受血史者抗-HCV流行率为6.76%，无献、受血 史者为3.16%，两者有显著性差异(P<0.001)[5]。输血是血液透析 病人(HDP)感染HCV最重要的危险因素，国外报道其HCV感染的阳性 率从3.3%～80%，阳性率与输血量呈显著正相关(1～10U为40%， >10U为76%，P<0.05)[16]。经血液制品传播亦屡见报道，我国及日 本血友病患者曾因输入美国进口的Ⅷ因子发生HC暴发[1,12]。另 据调查，静脉吸毒者抗-HCV阳性率高达67%～94.9%，与HC接触 的医务人员也可在工作中被针头刺破皮肤或血溅入结膜而感 染HCV[2]。
, 百拇医药
2.2性接触传播我国肝炎流调显示，夫妻双方抗-HCV阳性 率平均5.7%，明显高于单方抗-HCV阳性者3.86%，两者有显著 性差异(P<0.01)。这证实性生活的密切接触是HC的一个值得注意 的传播因素[5]。
2.3日常生活接触传播在我国22945个被调查家庭中，2036个 家庭有抗-HCV阳性者，共2158人，也发现HC呈家庭聚集现象[5] 。Pietro报道一个很典型的HCV-I型的家庭集聚现象，3个女儿、 1个儿子与母亲均是HCV-I型[10]。
关于母婴传播的问题目前尚无定论。如我国肝炎流调显 示，母亲抗-HCV阳性和阴性的10岁以下儿童，抗-HCV流行率分 别为2.98%和2.31%，两者无显著性差异，各年龄组间也无显著 差异[5]。
3HCV的结构及基因分型
HCV是一种球形带脂蛋白包膜的病毒，属黄病毒科，毒粒 直径约50nm。HCV基因组为一条线性正链单股RNA，长约9.5Kb，主 要由5′及3′端非编码区和一个大的单一开放读码框架(ORF)组 成。5′端非编码区(5′UTR)长约340nt，富含二级结构，是基因组 中最保守的区段，5′UTR为翻译的起始所必需。3′端非编码区 (3′UTR)长度不定，包括一个长约50nt的可变区，一个长度可变 的聚嘧啶骨架和一个高度保守的98nt的茎环状结构，这种结构 可能在复制中起作用，也可能与HCVRNA的稳定性有关。ORF约9000 nt，编码产生一个大前体蛋白，由细胞和病毒蛋白酶进一步加 工成至少10种成熟蛋白，包括病毒的结构蛋白和非结构蛋白[6, 17]。
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HCV基因变异严重，HCV变异可发生在基因组各区域，但变 异频率不一样，最保守的是5′非编码区，但也不是完全没有 变异[17]。基因分型一般按照Simmonds等建立的HCV基因组序列分析 法，主要分为6个型和50多个亚型，基因型用阿拉伯数字1～6表 示，亚型用英文字母表示，常见的型别有1a、1b、2a、2b等。资 料表明，HCV感染的严重程度与HCV基因型有一定的关系。不同 基因型病毒其致病性很可能有所差异，特别是1b较非1b型易导 致严重疾病。HCV基因型的分布具有地域特性，1～3型在世界范 围内流行(1b主要在中国、日本)，4型主要在中非、北非、中东 ，5型在南非，6型在东南亚等地区流行。造成HCV基因型分布和 流行率地区性差异的原因尚不清楚[13，17，18]。
HCV变异的另一个重要表现是撟贾謹现象，即在同一感 染者的体内同时存在多株HCV病毒[6,17，20]。
4实验室检测
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检测方法包括血清学检测和分子水平检测。至今血清学 的检测方法已研究出第3代抗-HCV的检测方法，且敏感性及特 异性不断提高，在一项研究中发现接受输血病人抗-HCV的平均 血清检出时间缩短2～3周，从高危人群中发现抗-HCV的敏感性 提高至97%。第3代试验(EIA3和RIBA3)包括HCV的C区、NS3、NS4、NS5 区抗原。目前最敏感的HCV的PCR检查可测出每亳升血清中小于10 0个拷贝的HCVRNA。定量PCR可确定HCV拷贝数量，而分支DNA(bDNA)技 术是最精确的检测方法。分子水平检测已发展到区分HCV基因型 [8]。
新近发展的LD-PCR技术(Ligation-DependantPCRAssay依赖连接 PCR)是一种将PCR与基因杂交、连接相结合的技术，不仅大大减 少了非特异性反应，而且进一步提高了灵敏度，其缺点是操作 复杂[19]。
5防治策略
目前在未开发出有效的疫苗之前，预防HC的重点放在对 献血员和血制品使用的管理，在医院应加强消毒隔离制度，防 止医源性传播；避免通过日常生活密切接触及性接触而传播 ；打击静脉吸毒以预防HCV感染。
, 百拇医药
HC目前尚无可靠的特效治疗。HC的慢性化与持续性病毒 血症有密切的关系，因此治疗的关键是及时应用有效的抗病毒 药物，清除病毒、恢复肝功能。应用于治疗HC的抗病毒药物主 要有干扰素、病毒唑、金刚烷胺、胸腺肽α1等。以干扰素治 疗的效果最好，是治疗HC的首选药物[9,20]。
过去临床上多采用干扰素(IFN)标准化治疗(IFN-α6MU、 每周3次，疗程6个月)，统一的剂量和疗程，治疗效果不理想， 这主要与患者的免疫应答能力、疾病的分期、病毒的基因型 、患者血清r-CT以及转铁蛋白水平有关。Bellobuono等采用与标 准方案不同的个体化治疗，结果发现对IFN-α的应答率显著高于标准化治疗方案。与标准方案相比近期应答率 分别为80%和52.55%；远期应答率分别为46.8%和16.1%。Esposit o等报道，对严重的慢性HCV感染者，大剂量IFN-α(9MU)治疗有助 于改善应答率，并可能维持很长时间，但中等度慢性HCV感染 者，增加剂量与改善感染无关；轻度HCV感染者用小剂量(3MU)的 效果与标准剂量(6MU)相似。因此，为提高IFN-α治疗HCV感染的 效果，应依据每个患者的具体情况给予相应的治疗。据Croce等 报道，干扰素联合病毒唑对干扰治疗后复发者进行再治疗可获 得较好的效果。病毒唑的最大副作用是对红细胞的毒性作用 ，DiStefano等报道，病毒唑与聚合左旋赖氨酸偶联可以保持药 物活性，同时可降低其对红细胞的毒性[14]。
, http://www.100md.com
由于干扰素价格昂贵，疗效不完全而使其推广应用受到 限制。今后对慢性HC的治疗很可能是2种或2种以上药物的联合 作用[9]。
6HC疫苗的研制
由于抗HCV药物疗效有限，研制保护性疫苗是研究的重点 ，可是HCV的多变性给HCV的疫苗研制带来很大困难。目前研究 主要集中如下三个方面：(1)以HCVE2DNA或HCVE2重组作为疫苗；(2)试用NS蛋白制备疫苗；(3)HCV样颗粒作为HCV疫苗[6,14，19]。
目前对HCV的DNA疫苗有多家实验室进行研制，但尚无有意 义的结果，因此对HCV变异和免疫机理的研究还有待深入。
作者简介：吴护华(1943-)，女，福建省福州市人，副主任技 师，主要从事病毒检验工作。
参考文献
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1，庄辉.病毒性肝炎防治研究.北京：北京出版社，1993：51～59
2，景怀奇摘译.丙型肝炎.疾病监测，1998，13(9)：354
3，李凌奋译.全球丙型肝炎流行概况.海峡预防医学杂志，1998，4(1)：67
4，戴志澄，祁国明，齐小秋，等.中国病毒性肝炎血清流行病学调查(上卷)1992～1995.科学技术文献出版社，1997:60～70
5，宓余强，梁树人编译.丙型肝炎病毒研究进展.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：105～107
6，路福兴，藏隽编译.丙型肝炎流行病学.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：109～111
7，孙家华，盛蕾编译，丙型肝炎实验室诊断研究进展.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)113～114
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8，袁桂玉.慢性丙型肝炎治疗近况.国外医学(病毒学分册)，1998，5(4)：100～105
9，Pietro Andreone, et al. Familial cluster of hep_ atitis C virus type l.JID,1994,170(4):1042
10，Nassef F,et al.Prevalence of antibodies to he_ patitis C virus in pregnant women in Egypt. JID,1993,168(1):248
11，Tadatoshi, et al. Imported hepatitis C virus genotypes in Japanese hemophiliacs. JID,1993, 168(1):249
, 百拇医药 12，Bravo R,et al,Hepatitis C virus genotypes in different risk populations in Spain. JID ,1996, 173(2):509
13，郑昕.HCV分子病毒学.免疫应答和防治策的新观点棗第五届国际丙型肝炎病毒会议纪要.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(1)：37
14，段毅利编译.丙型肝炎的临床研究进展.国外学(病毒学分册)，1998，5(4)：111～113
15，汪年松.血液透析与丙型肝炎.国外医学(流行病学传染病学分册)，1998，25(3)：115
16，徐俊杰.丙型肝炎病毒基因变异与免疫.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(1)：22
17，张永祥.丙型肝炎病毒基因分型及其临床意义的研究进展.国外医学(流行病学传染病学分册)，1998，25(2)：53
18，张庶民.HCV的实验室诊断及疫苗研究进展.国外医学(流行病学传染病学分册)，1999，26(2)
55
19，范学工，欧阳颗.临床新传染病.长沙：湖南科学技术出版社，1998：10
1999-10-12收稿
1999-11-30修回, http://www.100md.com