关节灌洗配合欣维可治疗膝骨关节炎
作者：施冶青 戴生明 韩星海 孟济明
单位：施冶青(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；戴生明(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；韩星海(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；孟济明(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000514 骨关节炎(OA)是中老年人常见的一种疾病，尤以膝关节最易累及，其临床特征为：疼痛、肿胀、关节积液、关节功能丧失，目前对此病尚无满意的治疗方法。70年代以来，关节腔内透明质酸黏性补充治疗已成为较受欢迎的一种治疗方法，国内也于近年逐渐开展[1，2]。我们应用复方林格氏液关节腔内灌洗配合透明质酸钠治疗膝骨关节炎取得较好效果。
1 对象和方法
, 百拇医药
1.1 病例资料
60例膝OA均为本院风湿免疫科门诊和住院患者，随机分为单纯透明质酸钠关节腔内注射组(欣维可组)30例，男12例，女18例，平均年龄(53±8)岁，平均病程(36±32)个月；透明质酸钠配合关节灌洗组(欣维可+关节灌洗组)30例，男14例，女16例，平均年龄(56±10)岁，平均病程(40±37)个月。膝OA的诊断根据美国风湿病学院的临床及放射学依据[1]，所有患者治疗前2周内未使用NSAID或糖皮质激素，无严重心、肝、肾、肺等器官疾患。
1.2 药品来源
①美国新百利药业有限公司生产的透明质酸钠(synvisc)，以下称欣维可，主要成分为hylan G-F20(即交联的透明质酸钠)和缓冲生理氯化钠溶液，所含透明质酸钠相对分子质量为6 000 000，2 ml/支，呈无色、无味、透明的黏稠液体，一次性注射器包装。②乳酸钠林格注射液，广东大土 冢制药有限公司生产，主要成分氯化钠6.0 g，氯化钙3.1 g，乳酸钠3.1 g，500 ml/瓶。
, 百拇医药
1.3 方法
1.3.1 剂量：每次2 ml欣维可。
1.3.2 疗程：每周关节腔内注射1次，3次为1疗程(两组病例均为1疗程)。
1.3.3 注射及灌洗部位：膝关节腔。
1.3.4 治疗方法：①欣维可组：髌骨外上常规消毒，2%利多卡因局麻，穿刺针依次穿透皮肤、深筋膜、关节囊、滑膜入关节腔，有关节积液尽量抽尽，注入欣维可2 ml，每周1次，连续3周。②欣维可+关节灌洗组：分别选取髌骨外上及内下，常规消毒、局麻，用18号针在髌骨外上穿刺入关节腔，连接一次性导管及林格氏液(高于膝关节面约1 m)，液体即进入关节腔，至充盈为止；另一18号针在髌骨内下穿刺入关节腔，即有液体流出，连接引流导管，即建立灌洗通路，均灌洗2 000 ml林格氏液后拔除流出道；流入道内尽量抽尽关节内液体，注入2 ml欣维可，每周1次，连续3周。
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1.3.5 其他治疗：不用NSAID、激素或免疫调节药物等治疗。
1.4 观察方法
参照Lequesne[3]的有关OA严重性和活动性指数评估法，注射药物一疗程前后分别记录：膝关节活动痛(采用10 cm目视模拟标尺法)、15 m行走时间、关节压痛度、日常活动(上、下楼梯，下蹲)能力评分、病人的综合评估(采用10 cm目视模拟标尺法)。
1.5 疗效评价
临床症状和体征改善不到30%为无效；改善30%～49%为好转；改善50%～74%为有效；改善75%以上为显效。
1.6 统计学处理
治疗前后各观察指标用
±s表示，治疗前后各观察指标的比较采用配对t检验；组间观察指标的比较采用非配对t检验；组间疗效的比较采用Ridit分析。P<0.05为显著性检验水准。
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2 结 果
欣维可组治疗一疗程后，膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及病人综合评价差异均有显著性，关节压痛差异无显著性。欣维可+关节灌洗组治疗一疗程后，上述指标与欣维可组基本相似，见表1。
欣维可组与欣维可+关节灌洗组分别治疗一疗程后比较，膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及病人综合评估差异均有显著性，关节压痛差异无显著性。欣维可组总有效率为80.0%，欣维可+关节灌洗组总有效率为93.3%(见表2)，经Ridit分析，两组差异有显著性。
3 讨 论
膝OA是严重影响患者关节功能的常见病，以关节软骨的损坏和丢失、软骨下硬化、骨赘形成为特征，通常伴随滑膜炎症，关节支持结构的破坏和其他多种病理特点。传统治疗包括：NSAID、关节内可的松注射、理疗、减轻体重、辅助器械如拐杖、矫正器的使用、从关节镜下清理术至人工关节置换术的外科治疗等。自70年代提出骨关节炎黏弹补充治疗的治疗模式后，经过20多年的实验与临床研究，已日趋成熟，成为治疗OA的一种值得推荐的方法。透明质酸钠治疗建立在对炎症关节中滑液的黏弹性较正常明显低下这一认识上，OA滑液的这种流变特征的降低是由于分子量的减少和滑液中透明质酸浓度的减低所致[4，5]。黏弹补充治疗目的是恢复关节流变的内在稳定，恢复滑液及软骨基质黏弹性，缓解炎症及减轻软骨破坏，国外报道有效率为60%～95%，国内报道为82%～92%[2]。注射透明质酸只有很短的关节内存留时间，故须隔周多次重复注射。欣维可是目前同类产品中唯一相对分子质量达6 000 000(正常人膝关节HA在3 500 000～5 000 000之间)及交联的分子结构，因此黏弹性更强，关节内存留时间更长。我们治疗膝OA的总有效率为80.0%。长期以来OA作为一种单纯的退行性变的观点已受到挑战，许多研究提示骨关节炎时滑膜和滑液中存在生物化学及免疫机制变化，特别是滑膜病变以及由之产生的关节液成分改变(包括细胞因子、蛋白酶类、前列腺素等)，正越来越受到重视。软骨退变时软骨内水分增多，渗透压降低，更重要的是细胞活性物质的合成、分泌发生变化，现已知促进软骨分解代谢的因子包括：①蛋白酶类，如金属蛋白酶、巯基蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等。②细胞因子，如IL-1和TNF、IL-6等，在膝OA滑液中均可升高。国外已有文献报道用封闭式或潮汐式生理盐水膝关节灌洗治疗OA收到一定效果，可能是由于关节腔内炎性刺激物被清洗的结果，鉴于此，我们用林格氏液灌洗膝关节可能的作用是：①调整渗透压，补充Na、Cl、K、Ca。②有利于炎症的消退及提高局部免疫功能，主要可稀释或减少炎症介质，如IL-1、TNF-α、金属蛋白酶(MMPs)。③增加对软骨的营养，有利于修复。④尽可能将脱落碎屑、小游离体及纤维素、变性关节液等冲洗干净，最终有利于关节腔内环境稳定、恢复，中断恶性循环[6]，再通过结合透明质酸钠治疗，可增强透明质酸钠的治疗功能。临床结果显示林格氏液关节灌洗结合欣维可治疗较之单纯欣维可治疗差异有显著性，我们认为此方法简单易行，痛苦小，为治疗膝OA的一种疗效确切的治疗方法。
, 百拇医药
表1 膝OA患者治疗前后临床指标的变化 组别
膝关节活动痛
15 m行走时间(s)
关节压痛
日常活动能力
病人评估
欣维可组 治疗前
8.7±1.6
32.5±1.2
1.7±0.5
5.0±1.2
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9.5±1.5
治疗后
5.1±1.7**
22.5±1.0*
1.0±0.6
2.5±1.8**
5.5±2.0**
欣维可+关节灌洗组 治疗前
8.5±2.1
35.0±1.3
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1.9±0.7
3.4±1.3
9.6±2.2
治疗后
3.5±1.5**
15.5±1.0**
1.2±0.5
1.4±2.0**
3.4±2.5**
注：治疗前后比较*P<0.05，**P<0.01
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表2 膝OA的疗效 组别
例数
无效
好转
有效
显效
总有效率
%
例数
%
例数
%
例数
, 百拇医药 %
例数
%
欣维可组
30
6
20.0
6
20.0
15
50.0
3
10.0
80.0
, http://www.100md.com
欣维可+关节灌洗组
30
2
6.7
3
10.0
17
56.7
8
26.6
93.3
参 考 文 献
1，施桂英.首届全国骨关节炎学术会议纪要.中华风湿病学杂志，1997，1：7-9.
, 百拇医药
2，向阳，施桂英，袁国华.骨关节炎的透明质酸粘性补充治疗.中华内科杂志，1995，34：58.
3，Lequesne M.Indices of severity and disease activity for osteoarthr-itis.Semin Arthritis Rheum,1991,20(Suppl):48.
4，Balazs EA.The physical propertics of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid.In:Helfet A,ed.Disorders of the knee.2nd.Philadelphia:JB Lippincott,1981.61-74.
5，Pelletier JP,Martel-Pelletier J.The pathophysiology of osteoarthritis and the implication of the use of hyalurronan and hylan as therapeutic agents in viscosupplementation.J Rheumatol,1993,39(Suppl):3.
6，陆庄樵，谭乾，宋立坚，等.关节镜冲洗液治疗膝关节骨关节炎.中华骨科杂志，1990，10：281-283.
(收稿日期：1999-10-21), 百拇医药
单位：施冶青(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；戴生明(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；韩星海(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)；孟济明(200433 上海，第二军医大学长海医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000514 骨关节炎(OA)是中老年人常见的一种疾病，尤以膝关节最易累及，其临床特征为：疼痛、肿胀、关节积液、关节功能丧失，目前对此病尚无满意的治疗方法。70年代以来，关节腔内透明质酸黏性补充治疗已成为较受欢迎的一种治疗方法，国内也于近年逐渐开展[1，2]。我们应用复方林格氏液关节腔内灌洗配合透明质酸钠治疗膝骨关节炎取得较好效果。
1 对象和方法
, 百拇医药
1.1 病例资料
60例膝OA均为本院风湿免疫科门诊和住院患者，随机分为单纯透明质酸钠关节腔内注射组(欣维可组)30例，男12例，女18例，平均年龄(53±8)岁，平均病程(36±32)个月；透明质酸钠配合关节灌洗组(欣维可+关节灌洗组)30例，男14例，女16例，平均年龄(56±10)岁，平均病程(40±37)个月。膝OA的诊断根据美国风湿病学院的临床及放射学依据[1]，所有患者治疗前2周内未使用NSAID或糖皮质激素，无严重心、肝、肾、肺等器官疾患。
1.2 药品来源
①美国新百利药业有限公司生产的透明质酸钠(synvisc)，以下称欣维可，主要成分为hylan G-F20(即交联的透明质酸钠)和缓冲生理氯化钠溶液，所含透明质酸钠相对分子质量为6 000 000，2 ml/支，呈无色、无味、透明的黏稠液体，一次性注射器包装。②乳酸钠林格注射液，广东大土 冢制药有限公司生产，主要成分氯化钠6.0 g，氯化钙3.1 g，乳酸钠3.1 g，500 ml/瓶。
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1.3 方法
1.3.1 剂量：每次2 ml欣维可。
1.3.2 疗程：每周关节腔内注射1次，3次为1疗程(两组病例均为1疗程)。
1.3.3 注射及灌洗部位：膝关节腔。
1.3.4 治疗方法：①欣维可组：髌骨外上常规消毒，2%利多卡因局麻，穿刺针依次穿透皮肤、深筋膜、关节囊、滑膜入关节腔，有关节积液尽量抽尽，注入欣维可2 ml，每周1次，连续3周。②欣维可+关节灌洗组：分别选取髌骨外上及内下，常规消毒、局麻，用18号针在髌骨外上穿刺入关节腔，连接一次性导管及林格氏液(高于膝关节面约1 m)，液体即进入关节腔，至充盈为止；另一18号针在髌骨内下穿刺入关节腔，即有液体流出，连接引流导管，即建立灌洗通路，均灌洗2 000 ml林格氏液后拔除流出道；流入道内尽量抽尽关节内液体，注入2 ml欣维可，每周1次，连续3周。
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1.3.5 其他治疗：不用NSAID、激素或免疫调节药物等治疗。
1.4 观察方法
参照Lequesne[3]的有关OA严重性和活动性指数评估法，注射药物一疗程前后分别记录：膝关节活动痛(采用10 cm目视模拟标尺法)、15 m行走时间、关节压痛度、日常活动(上、下楼梯，下蹲)能力评分、病人的综合评估(采用10 cm目视模拟标尺法)。
1.5 疗效评价
临床症状和体征改善不到30%为无效；改善30%～49%为好转；改善50%～74%为有效；改善75%以上为显效。
1.6 统计学处理
治疗前后各观察指标用
±s表示，治疗前后各观察指标的比较采用配对t检验；组间观察指标的比较采用非配对t检验；组间疗效的比较采用Ridit分析。P<0.05为显著性检验水准。, http://www.100md.com
2 结 果
欣维可组治疗一疗程后，膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及病人综合评价差异均有显著性，关节压痛差异无显著性。欣维可+关节灌洗组治疗一疗程后，上述指标与欣维可组基本相似，见表1。
欣维可组与欣维可+关节灌洗组分别治疗一疗程后比较，膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及病人综合评估差异均有显著性，关节压痛差异无显著性。欣维可组总有效率为80.0%，欣维可+关节灌洗组总有效率为93.3%(见表2)，经Ridit分析，两组差异有显著性。
3 讨 论
膝OA是严重影响患者关节功能的常见病，以关节软骨的损坏和丢失、软骨下硬化、骨赘形成为特征，通常伴随滑膜炎症，关节支持结构的破坏和其他多种病理特点。传统治疗包括：NSAID、关节内可的松注射、理疗、减轻体重、辅助器械如拐杖、矫正器的使用、从关节镜下清理术至人工关节置换术的外科治疗等。自70年代提出骨关节炎黏弹补充治疗的治疗模式后，经过20多年的实验与临床研究，已日趋成熟，成为治疗OA的一种值得推荐的方法。透明质酸钠治疗建立在对炎症关节中滑液的黏弹性较正常明显低下这一认识上，OA滑液的这种流变特征的降低是由于分子量的减少和滑液中透明质酸浓度的减低所致[4，5]。黏弹补充治疗目的是恢复关节流变的内在稳定，恢复滑液及软骨基质黏弹性，缓解炎症及减轻软骨破坏，国外报道有效率为60%～95%，国内报道为82%～92%[2]。注射透明质酸只有很短的关节内存留时间，故须隔周多次重复注射。欣维可是目前同类产品中唯一相对分子质量达6 000 000(正常人膝关节HA在3 500 000～5 000 000之间)及交联的分子结构，因此黏弹性更强，关节内存留时间更长。我们治疗膝OA的总有效率为80.0%。长期以来OA作为一种单纯的退行性变的观点已受到挑战，许多研究提示骨关节炎时滑膜和滑液中存在生物化学及免疫机制变化，特别是滑膜病变以及由之产生的关节液成分改变(包括细胞因子、蛋白酶类、前列腺素等)，正越来越受到重视。软骨退变时软骨内水分增多，渗透压降低，更重要的是细胞活性物质的合成、分泌发生变化，现已知促进软骨分解代谢的因子包括：①蛋白酶类，如金属蛋白酶、巯基蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等。②细胞因子，如IL-1和TNF、IL-6等，在膝OA滑液中均可升高。国外已有文献报道用封闭式或潮汐式生理盐水膝关节灌洗治疗OA收到一定效果，可能是由于关节腔内炎性刺激物被清洗的结果，鉴于此，我们用林格氏液灌洗膝关节可能的作用是：①调整渗透压，补充Na、Cl、K、Ca。②有利于炎症的消退及提高局部免疫功能，主要可稀释或减少炎症介质，如IL-1、TNF-α、金属蛋白酶(MMPs)。③增加对软骨的营养，有利于修复。④尽可能将脱落碎屑、小游离体及纤维素、变性关节液等冲洗干净，最终有利于关节腔内环境稳定、恢复，中断恶性循环[6]，再通过结合透明质酸钠治疗，可增强透明质酸钠的治疗功能。临床结果显示林格氏液关节灌洗结合欣维可治疗较之单纯欣维可治疗差异有显著性，我们认为此方法简单易行，痛苦小，为治疗膝OA的一种疗效确切的治疗方法。
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表1 膝OA患者治疗前后临床指标的变化 组别
膝关节活动痛
15 m行走时间(s)
关节压痛
日常活动能力
病人评估
欣维可组 治疗前
8.7±1.6
32.5±1.2
1.7±0.5
5.0±1.2
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9.5±1.5
治疗后
5.1±1.7**
22.5±1.0*
1.0±0.6
2.5±1.8**
5.5±2.0**
欣维可+关节灌洗组 治疗前
8.5±2.1
35.0±1.3
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1.9±0.7
3.4±1.3
9.6±2.2
治疗后
3.5±1.5**
15.5±1.0**
1.2±0.5
1.4±2.0**
3.4±2.5**
注：治疗前后比较*P<0.05，**P<0.01
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表2 膝OA的疗效 组别
例数
无效
好转
有效
显效
总有效率
%
例数
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例数
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例数
, 百拇医药 %
例数
%
欣维可组
30
6
20.0
6
20.0
15
50.0
3
10.0
80.0
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欣维可+关节灌洗组
30
2
6.7
3
10.0
17
56.7
8
26.6
93.3
参 考 文 献
1，施桂英.首届全国骨关节炎学术会议纪要.中华风湿病学杂志，1997，1：7-9.
, 百拇医药
2，向阳，施桂英，袁国华.骨关节炎的透明质酸粘性补充治疗.中华内科杂志，1995，34：58.
3，Lequesne M.Indices of severity and disease activity for osteoarthr-itis.Semin Arthritis Rheum,1991,20(Suppl):48.
4，Balazs EA.The physical propertics of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid.In:Helfet A,ed.Disorders of the knee.2nd.Philadelphia:JB Lippincott,1981.61-74.
5，Pelletier JP,Martel-Pelletier J.The pathophysiology of osteoarthritis and the implication of the use of hyalurronan and hylan as therapeutic agents in viscosupplementation.J Rheumatol,1993,39(Suppl):3.
6，陆庄樵，谭乾，宋立坚，等.关节镜冲洗液治疗膝关节骨关节炎.中华骨科杂志，1990，10：281-283.
(收稿日期：1999-10-21), 百拇医药