结直肠癌肝转移诊治的有关问题
作者：郑英键
单位：郑英键(武汉市第二医院普外科 430014)
关键词：
腹部外科000504
结直肠癌较为常见。其中， 约有20%～40%的患者在确诊时已发生同时性肝转移，约有22% ～50%在原发灶治疗后发生异时性肝转移。我国原发性肝癌的发病率虽高，但仍不及转移性 肝癌的二分之一。结直肠癌约50%发生肝转移后，其中70%因肝转移而死亡。因此，肝转移 癌的有效治疗十分重要。
一、 转移性肝癌的诊断与鉴别诊断
肝脏是结直肠癌经门静脉转移的常见好发部位。无论是结直肠癌初次确诊时发现有肝转移， 抑或是原发癌根治术后再发生肝转移， 约有1/4～1/3转移灶局限于一叶， 大多数均为两 叶， 孤立性肝转移灶较为少见。肝转移灶早期鲜有明显临床症状， 诊断困难。直到晚期 才有明显症状和体征， 预后极差。故早期诊断是治疗关键。转移性肝癌常以原发癌所引起 症状和体征为主要表现， 往往通过影像学检查或剖腹时才发现有肝转移灶， 或原发灶根治 后随诊数月后发现有肝转移灶。但有个别病例也可以先有肝脏转移灶而原发癌未被发现。若 有肝外肿瘤史， 应首先警惕转移性肝癌的可能性。因此， 对结直肠癌患者术前一定要常规 检查肝脏， 以期及时发现肝转移灶。笔者曾遇一直肠癌患者， 在香港手术后两周来本院化 疗， 发现已有肝转移， 再行手术切除。若无肝外肿瘤史， 影像检查有肝内多发灶为转移 灶时， 更应作进一步检查， 以发现原发灶。
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肝转移灶的鉴别诊断： 首先应与原发性肝癌相区别。后者常有α-FP升高， 有乙型肝炎病 史、 肝 硬变， 病灶多呈单个块质， 或卫星状弥散病灶； 前者一般无肝硬变， CEA可升高， 病灶 单个或大小相近的多个病灶。若有肝外肿瘤史， 诊断即可成立。此外， CT表现不典型的海 绵状血管瘤也易误诊为转移性肝癌。重复癌也需与转移性肝癌鉴别。笔者曾遇一直肠癌患者 ， 肝脏有包块， 疑为转移灶， 经手术切除证实为重复发生的原发性肝癌。血清CEA值呈异 常升高或结直肠癌术后动态值迅速升高者， 可视为结直肠癌有肝转移的信号。若影像学无 肿瘤发现， 也可考虑有隐性或亚临床期转移灶的可能。应严密观察， 以免漏诊早期病变。
肝转移性癌常用诊断方法有B型超声检查， CT和MRI检查。Adloff报道， B型超声诊断敏感 度可达80%， 可发现1～2 cm肿瘤。图像表现为低回声或相对低回声， 边界清晰， 包膜完 整， 中心区强回声， 周围有暗区包绕等表现。B型超声是临床检查的首选方法。近来， B 型超声造影确诊更为可靠。CT特异性诊断率可达90%， 显示低密度灶， 有不定形模糊轮廓 。MRI比CT略为敏感，T2图像常表现靶状不规则或晕圈病灶影。CT加动脉门静脉造影(C- AP)是目前最敏感的检查方法之一，可发现最小为0.4 cm的病灶， 对微小转移灶的发 现极有帮助。
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结直肠癌的肝转移度常与癌细胞生物学行为有关： 若CEA值升高或术后值正常后又升高； 低分化癌； Dukes C期病变， 侵犯肠壁血管， 异倍体肿瘤等均可视为有肝转移的高危因素 。诊断时不应满足于原发癌的发现， 而应警惕高危因素， 设法发现同时或异时肝转移， 以期早期诊断， 及时处理。
二、 肝转移性癌的手术治疗
结直肠癌肝转移多是原发肿瘤血运播散的结果。不论是同时或异时性， 过去认为这都意味 着无法医治， 悲观失望。1980年， Adson及Van Heerden切除孤立性肝转移灶取得良好效果 以后， 才改变了人们对肝转移的悲观认识， 从而采取了较以往更为积极的策略。大量资 料显示： 局限性肝转移灶切除后中位3年、 5年生存率分别为40%与25%， 相当于Dukes C期 原发性结直肠癌手术后的结果， 也就等于切除局限性肝转移灶有望从原Dukes D期降为Duke s C期病变。这将使部分患者获得新生的希望。因此， 对肝转移病例采取积极的态度， 已 成为大家的共识。
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目前， 多数学者对结直肠癌肝转移手术切除的指征是： 孤立性局限性病灶； 位于肝脏一 侧或双侧多发病灶； 或是三个以内病灶， 只要能获得满意手术切除， 切缘无癌残留， 而 又无肝外转移的患者， 均宜首选手术切除。多次研究发现， 多发与孤立肝转移癌切除后生 存率无差异， 手术指征范围又有扩大， 态度更加积极。譬如原发灶能根治性切除， 或原 发灶切除后局部未复发， 而转移灶又不毗邻重要血管或胆管， 切缘距病灶又可保持大于1 cm者， 即使病灶数多于三枚， 或不局限于肝脏一叶， 也可考虑手术切除。总之， 在评价 患者全身情况后， 任何局限于肝内的可切除病灶， 均一律可视为手术适应证。如果肝外转 移灶可切除， 同样可延长患者生命。当然， 肝外转移灶只要能手术， 也可考虑为手术切 除的相对适应证。
手术切缘阴性是关系预后的重要标志。Cady在一组病例中， 33例切缘距肿瘤大于1 cm者， 复发率为36%。提出： 切缘必须距肿瘤大于1 cm。Scheele则认为： 切缘宜距肿瘤1.5 ～2 cm。近来， 多数学者认为： 借助术中B型超声来确定切缘距肿瘤的距离， 以获得阴性 切缘较为准确， 也较适用。
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原发灶手术时发现同期性肝转移者约8.5%～26%， 是否同期或择期手术， 也存在着不 同看法。多数作者认为： 在原发灶手术发现肝转移时， 主张择期手术。其理由有： 下腹 部切口显露肝脏困难； 更重要的是依据肿瘤生物学特性， 肿瘤转移复发， 常经过癌细胞 脱落、 转移、 种植和增殖几个过程， 即当原发肿瘤切除后， 肿瘤转移肝内蛰伏状态的微 小隐匿癌灶， 可能继续发展成显性病灶。这个过程， 需要一定的时间，来判定转移灶的部 位、 大小和数目。这个过程是决定择期手术时间的重要依据。Cady和Stone提出： 在原发 灶切除后， 常规观察4～6个月， 再行肝转移灶切除。但Scheele则认为： 间隔期最长不应 超过3个月。我们认为：“个体化”原则决定， 一般以术后1～2个月患者免疫抑制恢复后为 好。但若转移灶发展很快， 大小超过5 cm; 或毗邻血管， 或第一、 二肝门， 则宜早切除 为妥。
手术方式的选择： 原则上与原发性肝癌手术要求类同。手术切缘应坚持距肿瘤1.5～2 cm , 以确保无癌残留为原则。其目的： 一是防止播散； 二是防止种植。作楔形或肝段切除均 可。在彻底切除转移灶的前提下， 尽可能保留正常肝组织， 为今后可能复发后再切除提供 条件。因此， 近来手术趋向于局部切除， 并在术中超声指导下， 探明肝内血管分布， 决 定手术切除范围。弥散卫星式肝转移灶或伴有肝实质内孤立小病灶者， 也可肝切除同时对 深在病灶辅助冷冻、 无水酒精注射处理。
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肝转移癌切除后， 两年内约有50%～70%再次复发。常见部位为肺， 其次为肝。对此， 有 再发癌的病例如无肝外转移时， 仍可再次行再发癌切除。为了防止术后残肝癌复发， 在切 除转移灶后或对多发、 弥散性病灶无法切除者， 宜放置全植入式肝动脉导管， 供术后进 行辅助化疗； 或争取4～6个月后对缩小病灶再行二期手术切除。若有条件， 亦可采用肝移 植手术， 但易复发。
三、 结直肠癌肝转移灶的介入化疗
目前， 以手术为主的综合治疗是结直肠癌肝转移灶治疗的首选方法。但其切除率仅10%～15 %。对不能切除的病灶， 化疗便成为这类患者治疗的主要手段。文献报道， 传统的全身化 疗仅18%～25%有效率。而区域性化疗有效率可达53%～85%。区域性化疗在结直肠癌治疗中的 地位近10年来已有很大提高。
正常肝组织的血供70%来源于门静脉， 30%来自肝动脉。一旦发生肿瘤时， 肿瘤血供则主要 来自肝动脉。因此， 肝动脉化疗对肝转移灶是有的放矢。肝动脉途径化疗的依据有： ①>3 mm的肝转移灶的血供来自动脉， 而不是门静脉； ②经肝动脉注射放射标志的FUDR后， 在 肝 病灶浓度为门静脉浓度的15倍， 为全身注射后400倍； ③经动脉注射后全部被肝脏提取， 大剂量药物不会产生全身反应。因此， 肝动脉化疗可提高“靶区”的毒性作用， 使肿瘤 缺血、 坏死， 而全身反应轻微。然而， 门静脉化疗对已形成肝动脉供血的肝转移灶无多 大作用， 但对预防肿瘤肝转移是有效的。因此， 采用肝动脉灌注联合全身化疗是合理的， 收到了一箭双雕的效果， 是值得推荐的一种治疗方案。
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近来研究证实， 大肠癌对5-FU较敏感， 生化调节剂甲酰四氢叶酸(Leucovorin,LV)可明显 增强5-FU的作用。氟脲嘧啶脱氧核苷(Floxuridine, FUDR)系5-FU类似药， 其肝的清 除率又高于5-FU。因此， 选用LV分别和5-FU或FUDR行全身和肝动脉灌注化疗是目前较好 的选 择方案。Kemeny报道， FUDR 0.3 mg/kg+LV 15 mg/m2动脉化疗， 有效率提高至75% ； 若加入地塞米松， 则可降低胆管硬化并发症， 有效率提高为78%。当前， 随机研究证 实， 对多发转移灶经上述治疗后如能转为局限时， 仍可手术切除处理。此外， 我国高能 超声体外聚焦热疗能以70℃高温、仅0.2秒内， 使癌细胞在43～45℃死亡。
(收稿： 2000-07-12), 百拇医药
单位：郑英键(武汉市第二医院普外科 430014)
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腹部外科000504
结直肠癌较为常见。其中， 约有20%～40%的患者在确诊时已发生同时性肝转移，约有22% ～50%在原发灶治疗后发生异时性肝转移。我国原发性肝癌的发病率虽高，但仍不及转移性 肝癌的二分之一。结直肠癌约50%发生肝转移后，其中70%因肝转移而死亡。因此，肝转移 癌的有效治疗十分重要。
一、 转移性肝癌的诊断与鉴别诊断
肝脏是结直肠癌经门静脉转移的常见好发部位。无论是结直肠癌初次确诊时发现有肝转移， 抑或是原发癌根治术后再发生肝转移， 约有1/4～1/3转移灶局限于一叶， 大多数均为两 叶， 孤立性肝转移灶较为少见。肝转移灶早期鲜有明显临床症状， 诊断困难。直到晚期 才有明显症状和体征， 预后极差。故早期诊断是治疗关键。转移性肝癌常以原发癌所引起 症状和体征为主要表现， 往往通过影像学检查或剖腹时才发现有肝转移灶， 或原发灶根治 后随诊数月后发现有肝转移灶。但有个别病例也可以先有肝脏转移灶而原发癌未被发现。若 有肝外肿瘤史， 应首先警惕转移性肝癌的可能性。因此， 对结直肠癌患者术前一定要常规 检查肝脏， 以期及时发现肝转移灶。笔者曾遇一直肠癌患者， 在香港手术后两周来本院化 疗， 发现已有肝转移， 再行手术切除。若无肝外肿瘤史， 影像检查有肝内多发灶为转移 灶时， 更应作进一步检查， 以发现原发灶。
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肝转移灶的鉴别诊断： 首先应与原发性肝癌相区别。后者常有α-FP升高， 有乙型肝炎病 史、 肝 硬变， 病灶多呈单个块质， 或卫星状弥散病灶； 前者一般无肝硬变， CEA可升高， 病灶 单个或大小相近的多个病灶。若有肝外肿瘤史， 诊断即可成立。此外， CT表现不典型的海 绵状血管瘤也易误诊为转移性肝癌。重复癌也需与转移性肝癌鉴别。笔者曾遇一直肠癌患者 ， 肝脏有包块， 疑为转移灶， 经手术切除证实为重复发生的原发性肝癌。血清CEA值呈异 常升高或结直肠癌术后动态值迅速升高者， 可视为结直肠癌有肝转移的信号。若影像学无 肿瘤发现， 也可考虑有隐性或亚临床期转移灶的可能。应严密观察， 以免漏诊早期病变。
肝转移性癌常用诊断方法有B型超声检查， CT和MRI检查。Adloff报道， B型超声诊断敏感 度可达80%， 可发现1～2 cm肿瘤。图像表现为低回声或相对低回声， 边界清晰， 包膜完 整， 中心区强回声， 周围有暗区包绕等表现。B型超声是临床检查的首选方法。近来， B 型超声造影确诊更为可靠。CT特异性诊断率可达90%， 显示低密度灶， 有不定形模糊轮廓 。MRI比CT略为敏感，T2图像常表现靶状不规则或晕圈病灶影。CT加动脉门静脉造影(C- AP)是目前最敏感的检查方法之一，可发现最小为0.4 cm的病灶， 对微小转移灶的发 现极有帮助。
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结直肠癌的肝转移度常与癌细胞生物学行为有关： 若CEA值升高或术后值正常后又升高； 低分化癌； Dukes C期病变， 侵犯肠壁血管， 异倍体肿瘤等均可视为有肝转移的高危因素 。诊断时不应满足于原发癌的发现， 而应警惕高危因素， 设法发现同时或异时肝转移， 以期早期诊断， 及时处理。
二、 肝转移性癌的手术治疗
结直肠癌肝转移多是原发肿瘤血运播散的结果。不论是同时或异时性， 过去认为这都意味 着无法医治， 悲观失望。1980年， Adson及Van Heerden切除孤立性肝转移灶取得良好效果 以后， 才改变了人们对肝转移的悲观认识， 从而采取了较以往更为积极的策略。大量资 料显示： 局限性肝转移灶切除后中位3年、 5年生存率分别为40%与25%， 相当于Dukes C期 原发性结直肠癌手术后的结果， 也就等于切除局限性肝转移灶有望从原Dukes D期降为Duke s C期病变。这将使部分患者获得新生的希望。因此， 对肝转移病例采取积极的态度， 已 成为大家的共识。
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目前， 多数学者对结直肠癌肝转移手术切除的指征是： 孤立性局限性病灶； 位于肝脏一 侧或双侧多发病灶； 或是三个以内病灶， 只要能获得满意手术切除， 切缘无癌残留， 而 又无肝外转移的患者， 均宜首选手术切除。多次研究发现， 多发与孤立肝转移癌切除后生 存率无差异， 手术指征范围又有扩大， 态度更加积极。譬如原发灶能根治性切除， 或原 发灶切除后局部未复发， 而转移灶又不毗邻重要血管或胆管， 切缘距病灶又可保持大于1 cm者， 即使病灶数多于三枚， 或不局限于肝脏一叶， 也可考虑手术切除。总之， 在评价 患者全身情况后， 任何局限于肝内的可切除病灶， 均一律可视为手术适应证。如果肝外转 移灶可切除， 同样可延长患者生命。当然， 肝外转移灶只要能手术， 也可考虑为手术切 除的相对适应证。
手术切缘阴性是关系预后的重要标志。Cady在一组病例中， 33例切缘距肿瘤大于1 cm者， 复发率为36%。提出： 切缘必须距肿瘤大于1 cm。Scheele则认为： 切缘宜距肿瘤1.5 ～2 cm。近来， 多数学者认为： 借助术中B型超声来确定切缘距肿瘤的距离， 以获得阴性 切缘较为准确， 也较适用。
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原发灶手术时发现同期性肝转移者约8.5%～26%， 是否同期或择期手术， 也存在着不 同看法。多数作者认为： 在原发灶手术发现肝转移时， 主张择期手术。其理由有： 下腹 部切口显露肝脏困难； 更重要的是依据肿瘤生物学特性， 肿瘤转移复发， 常经过癌细胞 脱落、 转移、 种植和增殖几个过程， 即当原发肿瘤切除后， 肿瘤转移肝内蛰伏状态的微 小隐匿癌灶， 可能继续发展成显性病灶。这个过程， 需要一定的时间，来判定转移灶的部 位、 大小和数目。这个过程是决定择期手术时间的重要依据。Cady和Stone提出： 在原发 灶切除后， 常规观察4～6个月， 再行肝转移灶切除。但Scheele则认为： 间隔期最长不应 超过3个月。我们认为：“个体化”原则决定， 一般以术后1～2个月患者免疫抑制恢复后为 好。但若转移灶发展很快， 大小超过5 cm; 或毗邻血管， 或第一、 二肝门， 则宜早切除 为妥。
手术方式的选择： 原则上与原发性肝癌手术要求类同。手术切缘应坚持距肿瘤1.5～2 cm , 以确保无癌残留为原则。其目的： 一是防止播散； 二是防止种植。作楔形或肝段切除均 可。在彻底切除转移灶的前提下， 尽可能保留正常肝组织， 为今后可能复发后再切除提供 条件。因此， 近来手术趋向于局部切除， 并在术中超声指导下， 探明肝内血管分布， 决 定手术切除范围。弥散卫星式肝转移灶或伴有肝实质内孤立小病灶者， 也可肝切除同时对 深在病灶辅助冷冻、 无水酒精注射处理。
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肝转移癌切除后， 两年内约有50%～70%再次复发。常见部位为肺， 其次为肝。对此， 有 再发癌的病例如无肝外转移时， 仍可再次行再发癌切除。为了防止术后残肝癌复发， 在切 除转移灶后或对多发、 弥散性病灶无法切除者， 宜放置全植入式肝动脉导管， 供术后进 行辅助化疗； 或争取4～6个月后对缩小病灶再行二期手术切除。若有条件， 亦可采用肝移 植手术， 但易复发。
三、 结直肠癌肝转移灶的介入化疗
目前， 以手术为主的综合治疗是结直肠癌肝转移灶治疗的首选方法。但其切除率仅10%～15 %。对不能切除的病灶， 化疗便成为这类患者治疗的主要手段。文献报道， 传统的全身化 疗仅18%～25%有效率。而区域性化疗有效率可达53%～85%。区域性化疗在结直肠癌治疗中的 地位近10年来已有很大提高。
正常肝组织的血供70%来源于门静脉， 30%来自肝动脉。一旦发生肿瘤时， 肿瘤血供则主要 来自肝动脉。因此， 肝动脉化疗对肝转移灶是有的放矢。肝动脉途径化疗的依据有： ①>3 mm的肝转移灶的血供来自动脉， 而不是门静脉； ②经肝动脉注射放射标志的FUDR后， 在 肝 病灶浓度为门静脉浓度的15倍， 为全身注射后400倍； ③经动脉注射后全部被肝脏提取， 大剂量药物不会产生全身反应。因此， 肝动脉化疗可提高“靶区”的毒性作用， 使肿瘤 缺血、 坏死， 而全身反应轻微。然而， 门静脉化疗对已形成肝动脉供血的肝转移灶无多 大作用， 但对预防肿瘤肝转移是有效的。因此， 采用肝动脉灌注联合全身化疗是合理的， 收到了一箭双雕的效果， 是值得推荐的一种治疗方案。
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近来研究证实， 大肠癌对5-FU较敏感， 生化调节剂甲酰四氢叶酸(Leucovorin,LV)可明显 增强5-FU的作用。氟脲嘧啶脱氧核苷(Floxuridine, FUDR)系5-FU类似药， 其肝的清 除率又高于5-FU。因此， 选用LV分别和5-FU或FUDR行全身和肝动脉灌注化疗是目前较好 的选 择方案。Kemeny报道， FUDR 0.3 mg/kg+LV 15 mg/m2动脉化疗， 有效率提高至75% ； 若加入地塞米松， 则可降低胆管硬化并发症， 有效率提高为78%。当前， 随机研究证 实， 对多发转移灶经上述治疗后如能转为局限时， 仍可手术切除处理。此外， 我国高能 超声体外聚焦热疗能以70℃高温、仅0.2秒内， 使癌细胞在43～45℃死亡。
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