清胃泻火养阴法治疗复发性口疮的临床及实验研究
过伟峰 马骋 王永山 顾勤 汪红 王小琴 朱翠娣 平雷 尚文斌 周仲瑛
内容提要 目的：观察清胃泻火养阴法(口疮平冲剂)对复发性口疮(ROU)的临床疗效，探讨其作用机理。方法：对用口疮平冲剂治疗的148例复发性口疮患者与用雷公藤多甙片治疗的49例患者进行随机对照观察，评定其控制溃疡复发、延长发作间歇期、改善局部症状的效果及对体液、细胞免疫功能的影响。通过动物实验，观察口疮平冲剂调节免疫功能，抗渗出、消炎镇痛等方面的作用。结果：临床愈显率62.8%，总有效率89.9%，明显优于对照组的40.8%及75.5%(P<0.01，P<0.05)；口疮复发间歇期延长，复发时局部症状明显改善，与治疗前及对照组比较，有显著性差异(P<0.05，P<0.01)；能抑制体液免疫功能，增强细胞免疫功能。实验研究表明，口疮平能抑制超常的细胞免疫反应，防治皮肤粘膜因超敏反应引起的糜烂、破溃，抑制毛细血管通透性和白细胞游走，减轻5-羟色胺、组织胺引起的局部肿胀和疼痛。结论：口疮平冲剂对复发性口疮疗效显著，其作用与调节免疫功能，消炎消肿、抗渗出有关。
, 百拇医药
关键词：清胃泻火养阴 口疮平冲剂 复发性口疮 免疫球蛋白 T淋巴细胞亚群 迟发性超敏反应消炎抗渗
根据清胃泻火养阴法研制的中药复方口疮平冲剂，自1995年4月～1998年5月，在南京中医药大学门诊部和江苏省常州市口腔医院治疗复发性口疮(ROU)148例，通过与49例用雷公藤多甙片治疗的对照组随机对比观察，取得较好疗效；动物实验研究探讨了口疮平冲剂的作用机理，现报告如下。
临床研究
1 临床资料 治疗组148例中男68例，女80例；平均年龄(44.46±14.2)岁；平均病程(9.35±7.95)年；口疮类型：轻型口疮123例(83.1%)、腺周口疮13例(8.78%)、疱疹样口疮12例(8.10%)。对照组49例中男24例，女25例；平均年龄(39.91±13.5)岁；平均病程(7.5±6.4)年；口疮类型：轻型口疮41例(83.7%)、腺周口疮6例(12.2%)、疱疹样口疮2例(4.1%)。两组资料经统计学处理无显著性差异。
, 百拇医药
2 病例选择 西医诊断标准参照文献(1)。凡符合ROU诊断标准，病程>1年，近0.5年来每月发作1次以上，中医辨证主要属心脾积热、阴虚火炎者，纳入观察病例。排除近0.5年内使用过肾上腺皮质激素或免疫调节剂的病例。
3 治疗方法 治法为清胃泻火、养阴凉血，基本方药口疮平冲剂由黄连、生地、丹皮、太子参等组成。由南京中医药大学制药厂生产，批号950226，961005。药物经水煎煮，真空浓缩，喷雾干燥，干式制粒，每剂制成21g，每包3.5g(含生药16.7g)。用法：每次2包，每天2次，温开水冲服。发作期症状较重者，加大剂量为每天3次，并在口腔内含片刻后咽下。对少数非典型的心脾积热、阴虚火炎证，或有兼夹证候者，同时给予辨证治疗。
对照组用雷公藤多甙片20mg，每天2～3次，温开水吞服，1个月后改10mg，每天3次。
两组均用药观察2个月，期间停用其他相关药物。口疮局部表现每2天观察记录1次，直至愈合。并于用药后3个月、6个月、1年追踪观察口疮复发情况及其局部症状，用Ridit检验进行统计学处理。
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4 治疗结果
4.1 疗效标准 参照文献(2，3)，(1)痊愈：口疮1年内基本不复发；(2)显效：0.5年内不复发，0.5年后即使复发，次数、程度明显减轻(减轻>2/3)；(3)有效：复发次数、程度减轻(减轻>1/3)；(4)无效：复发次数、程度改善不明显。
4.2 两组疗效比较
4.2.1 总疗效 治疗组痊愈率、愈显率、总有效率均明显优于对照组，见表1。
表1 两组疗效比较 〔例(%)〕
组别
例数
痊愈
显效
, 百拇医药
有效
无效
愈显
总有效
治疗
148
45(30.4)*
48(32.4)
40(27.0)
15(10.1)
93(62.8)**
133(89.9)*
, 百拇医药
对照
49
7(14.3)
13(26.5)
17(34.7)
12(24.5)
20(40.8)
37(75.5)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
4.2.2 口疮复发间歇期 用药2个月后治疗组、对照组口疮复发间歇期从治疗前的(12.5±18.3)天、(14.1±16.6)天，延长至(182.9±134.3)天、(128.2±113.4)天，均P<0.01。治疗组又显著优于对照组(P<0.01)。
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4.2.3 口疮局部症状 两组治疗后溃疡数目、直径、疼痛程度(疼痛积分计分法：静息状态感觉疼痛记3分，语言状态感觉疼痛记2分，进食状态感觉疼痛记1分，疼痛不明显记0分)明显减轻，愈合天数缩短，与治疗前比较有显著性差异。治疗组明显优于对照组。见表2。
表2 两组治疗前后口疮局部症状改善情况 (X±s)
组别
例数
溃疡数目(个)
溃疡直径(mm)
疼痛积分(分)
愈合天数
治疗
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治疗前
148
3.63±2.74
4.59±2.42
2.50±0.59
13.70±8.70
治疗后
103
1.88±1.15*
2.50±1.39*△
1.36±0.69*△
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7.57±3.49*△
对照
治疗前
49
3.59±2.74
4.77±2.39
2.33±0.52
14.20±10.90
治疗后
42
2.25±1.53*
3.41±1.50*
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1.72±0.55*
12.00±9.21
注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.01
4.3 治疗前后体液免疫功能的变化 见表3。两组IgG治疗后均明显下降，IgA以对照组下降为明显。治疗组C3、C4均比治疗前明显下降。
表3 两组治疗前后IgG、IgA、IgM、C3、C4变化比较 (g/L，X±s)
组别
IgG
IgA
, 百拇医药
IgM
C3
C4
治疗
治疗前
15.20±5.12(46)
1.88±0.90(46)
1.45±0.47(46)
1.46±0.63(42)
0.60±0.19(16)
治疗后
12.58±3.70(28)
, 百拇医药
1.59±0.60(28)
1.36±0.40(28)
0.99±0.39(22)
0.47±0.15(10)
对照
治疗前
15.31±3.30(14)
1.83±0.60(14)
1.49±0.64(14)
1.48±0.62(14)
0.53±0.20(14)
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治疗后
11.89±2.90(9)
1.32±0.40(9)
1.31±0.51(9)
1.23±0.40(9)
0.47±0.18(9)
注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；( )内为例数
4.4 治疗前后T细胞亚群的变化 见表4。治疗组用药后T4明显增高。T4/T8比值两组治疗前均低于常值(1.3～1.9)，药后治疗组升高达1.6，与治疗前及对照组比较，均P<0.05。
, 百拇医药
表4 两组治疗前后T细胞亚群的变化比较 (X±s)
组别
T3(%)
T4(%)
T8(%)
T4/T8
治疗
治疗前
52.6±14.8(13)
37.6±7.0(33)
29.9±5.9(33)
, 百拇医药
1.28±0.27
治疗后
60.9±6.9(9)
45.3±9.9(9)*
30.1±9.5(9)
1.60±0.42*△
对照
治疗前
53.9±10.5(11)
39.7±10.5(12)
32.1±8.4(12)
, 百拇医药
1.24±0.30
治疗后
53.5±12.7(8)
41.3±12.1(8)
34.0±8.6(8)
1.21±0.17
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.01；( )内为例数实验研究
1 对迟发性超敏反应小鼠免疫功能的影响
1.1 材料与方法 取ICR小鼠40只，南京中医药大学实验动物中心提供。体重(20±2)g，随机分成4组，每组10只，雌雄各半。均以5%的2，4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液0.02ml/只，注射于小鼠背部皮下，同时分组给药(灌服)。对照组给温水0.7ml，阳性对照组：10mg/kg泼尼松水溶液，口疮平小剂量组及大剂量组：10%和40%水溶液0.7ml/20g(等效及4倍于临床日治疗量)。
, 百拇医药
各组每天用药1次，共8天。第7天给药后，在小鼠左耳皮下注射1.25% DNCB丙酮溶液0.02ml/只，右耳皮下注射等量溶剂(丙酮)作对照。第8次给药后1.5h处死称体重；煎下双耳，用皮带冲(直径0.8cm)冲出耳片，称重，两耳重之差为肿胀度；解剖小鼠，取出胸腺和脾脏称重，以胸腺或脾脏重量(mg)与体重(g)之比作为胸腺或脾指数。
1.2 结果
1.2.1 对皮肤溃疡的抑制作用 对照组有8只小鼠攻击DNCB第4～5d，注射部位出现硬结、红肿；6～7天出现破溃，疮面紫黑，凹陷，有粘性分泌物。泼尼松组有5只也出现皮下硬结红肿，但溃疡面较小，且较干燥。口疮平组皮下硬结及红肿程度轻，仅小剂量组有1只(共8只)见破溃，但皮损程度很轻，与对照组比较，χ2＝5.4，P<0.05，大剂量组未出现破溃。
1.2.2 对免疫器官重量的影响 结果显示，3个给药组均能降低胸腺指数，口疮平大剂量组还能显著升高脾指数，见表5。
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表5 对迟发性超敏反应小鼠免疫器官重量的影响 (X±s)
组 别
n
胸 腺
脾 脏
重量(mg)
指数(mg/g)
重量(mg)
指数(mg/g)
对照
10
105.2±24.6
, 百拇医药
4.97±0.87
140.8±34.2
6.66±1.39
泼尼松
10
6.0±4.4
0.30±0.22**
63.9±14.1
3.26±0.90**
口疮平小剂量
8
96.5±27.0
, 百拇医药
4.03±0.78*△
150.4±20.3
6.88±2.57△
口疮平大剂量
10
95.4±25.5
3.91±0.65**△
207.7±74.5
8.62±2.17*△
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与泼尼松组比较，△P<0.01；下表同 2 对腹腔毛细血管通透性的影响
, 百拇医药
2.1 材料与方法 昆明种小鼠40只，体重(20±2)g，实验分组、给药剂量同实验1。实验方法参考文献(4)。
2.2 结果 对照组腹腔冲洗液的OD值(波长590nm)为0.54±0.17，泼尼松、口疮平小剂量及大剂量组分别为0.29±0.14、0.37±0.11、0.24±0.10，均显著低于对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.01)。
3 对胸腔白细胞游走的影响
3.1 材料与方法 SD大鼠，体重(220±43)g，雌雄各半，随机分成4组。对照组：每只2ml温水；阳性对照组：泼尼松水溶液7mg/kg；口疮平小剂量组：25%水溶液1ml/100g；口疮平大剂量组：98%水溶液1ml/100g。实验方法参考文献(4)。
3.2 结果 见表6。3个用药组均能减少胸腔渗液，降低白细胞总数，以泼尼松组和口疮平大剂量组最为明显，与对照组比较，有显著性差异。
, 百拇医药
表6 对胸腔渗出液中WBC游走的影响 (X±s)
组 别
n
胸腔渗液(ml)
WBC(×106)
对照
8
1.5±0.7
47.8±21.3
泼尼松
8
0.6±0.5**
, 百拇医药
26.4±11.4*
口疮平小剂量
9
0.9±0.8
40.4±17.5
口疮平大剂量
10
0.8±0.5*
30.1±9.7*
4 对炎性介质所致大鼠足肿和肿胀部位疼痛的影响
4.1 材料与方法 SD大鼠80只，随机分成组织胺致炎和5-羟色胺致炎各4组，每组10只，雌雄各半。实验分组、给药剂量和途径同实验3，实验方法参考文献(4)。肿胀率计算公式：
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致炎后60min，用压痛法测定致炎足跖的痛阈(大鼠嘶叫时所示压力)。
4.2 结果 见表7～9。
表7 对组织胺所致大鼠足跖肿胀的影响 (%，X±s)
组 别
n
致炎后肿胀率
30min
60min
120min
180min
对照
, 百拇医药 10
49.5±26.1
32.1±21.8
27.8±17.8
19.0±11.9
阿司匹林
10
30.4±10.8
23.2±8.8
20.5±11.7
13.6±7.8
口疮平小剂量
, 百拇医药
10
39.8±19.4
29.8±12.7
22.6±8.8
18.6±6.6
口疮平大剂量
10
10.4±9.3**
12.4±10.0*
9.8±8.2**
6.8±6.1**
, 百拇医药
表8 对5-羟色胺所致大鼠足跖肿胀的影响 (%，X±s)
组 别
n
致炎后肿胀率
30min
60min
120min
180min
对照
10
37.2±16.6
38.3±14.5
, http://www.100md.com
27.2±12.3
19.3±9.0
阿司匹林
10
21.9±9.9*
24.1±11.2*
18.1±6.0
12.3±5.7
口疮平小剂量
10
24.4±12.9
19.8±11.3**
, http://www.100md.com
17.2±10.5
10.2±8.0*
口疮平大剂量
10
15.0±9.3**
12.3±5.8**
10.3±5.3**
8.0±4.4*
表9 对大鼠组织胺和5-羟色胺致炎足跖肿胀部位痛阈的影响 (X±s)
组 别
, 百拇医药
n
痛阈(kPa)
组织胺
5-羟色胺
对照
10
4.39±4.08
3.33±1.57
阿司匹林
10
8.19±3.48*
6.98±3.98*
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口疮平小剂量
10
8.01±3.38*
6.55±3.54*
口疮平大剂量
10
10.00±2.69**
8.18±3.26**
如表7所示，组织胺致炎后不同时段的足跖肿胀率，口疮平大剂量组为最低，与对照组比较，均有显著性差异。阿司匹林组仅致炎后30min的肿胀率与对照组比较有显著性差异。
, 百拇医药
如表8所示，5-羟色胺致炎后不同时段的足跖肿胀率，口疮平大剂量组最低，与对照组比较，均有显著性差异。小剂量组及阿司匹林组仅分别在致炎后60min、180min及30min、60min时有显著抑制肿胀率的作用。
如表9所示，3个用药组均能明显升高致炎足跖肿胀部位的痛阈，口疮平大剂量组与对照组比较，P<0.01，口疮平小剂量、阳性对照组与对照组比较，P<0.05。
讨 论
复发性口疮具有周期发作性，重者连续发作，此起彼伏，而无间歇期，妨碍饮食及讲话。国内外尚无理想的治疗药物和方法，目前用药虽广而杂，缺乏特效，尤其是控制复发，尤为困难。本病的临床特征是口腔粘膜局限性浅表性溃疡，周围充血，灼热疼痛，此属火热内盛之表现，主要由心胃积热，循经上攻，腐肉成溃所致。由于反复发作，病程长，日久火热必然伤阴损液，故多兼夹脏腑虚损，主要表现为脾胃阴液不足，虚火上炎。发作时以热炽火炎为主，间歇期也往往存在“伏热”潜在病理因素，每遇情绪波动，饮食不节等诱因，引动伏热上攻而致复发。此外，邪热还可耗气伤正，导致气阴不足，机体免疫功能下降，每遇疲劳或气候突变，令正气益虚，不敌邪热，而致口疮复发。据此，我们采用清胃泻火、养阴益气、凉血活血之法，研制口疮平冲剂，内外合治，标本兼顾，采用特定的剂型(颗粒冲剂)，通过特殊的服药方法(发作期服药含漱后咽下)，做到局部治疗和全身治疗的结合，不仅能促进溃疡愈合，更能达到防治复发的目的
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口疮平冲剂方中主药黄连清胃泻火，直折火热炎上之势；缓解期坚持服用则可清除“伏热”潜在病理因素。辅药生地甘寒凉润，不仅能滋充阴液不足，更可抑制阳热亢盛；丹皮凉血清热、活血化瘀，疏通微循环，改善局部血供。佐以益气药太子参，补而不壅，提高机体免疫力，防止复发。
对照药雷公藤多甙具有消炎抗免疫等作用，广泛应用于临床各科多种免疫性疾病。ROU作为一种自身免疫性疾病，目前国内外尚无有效的控制药物，有学者把雷公藤作为治疗本病的首选药物。如林玉林等用雷公藤多甙片治疗ROU 22例，总有效率81.8%(5)。本项研究结果对照组的总有效率为75.5%，低于治疗组的89.9%(P<0.01)。
临床免疫功能测定，口疮平一方面能提高细胞免疫功能，调整T细胞亚群的平衡；另一方面又能降低IgG和补体水平，抑制体液免疫反应，从而对人体免疫发挥双重调整作用。而对照药雷公藤多甙仅显示出较强的体液免疫抑制作用。这提示了临床应以免疫指标测定结果指导ROU治疗，体液免疫亢进时，予免疫抑制剂；细胞免疫或体液免疫功能不足时，应予免疫增强剂。
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动物实验研究表明，口疮平对用DNCB攻毒引起的迟发性超敏反应(属第Ⅳ型变态反应)有显著的抑制作用，能防治因超敏反应引起的局部破溃、糜烂，降低胸腺指数及其炎性耳肿。提示药物有抑制超常的细胞免疫反应，减轻组织细胞发生病变等作用。口疮平大剂量给药时能明显升高脾指数，提示对体液免疫功能有促进作用。口疮平与泼尼松比较，两者对免疫系统的作用有所不同，后者免疫抑制能力强，前者则对免疫功能起到有选择性地调整作用。
口疮平冲剂能减轻小鼠腹腔毛细胞血管通透性，并对致炎物质引起的大鼠胸腔渗液和白细胞游走有显著抑制作用。对组织胺和5-羟色胺致炎后足跖肿胀的抑制作用以口疮平大剂量组最为显著，其作用从致炎后30min持续到180min，而阿司匹林对照组仅以致炎早期60min以内的作用较为明显。对炎症部位疼痛的拮抗作用与其抗炎消肿强度呈正相关。提示以清热泻火作用为主的口疮平冲剂对早、中期非特异性炎症反应有明显的抑制能力，其效应与西药强的松、阿司匹林相接近。
江苏省教委自然科学基金资助项目(No.94063)
, 百拇医药
过伟峰(南京中医药大学(南京210029))
马骋(南京中医药大学(南京210029))
王永山(南京中医药大学(南京210029))
顾勤(南京中医药大学(南京210029))
汪红(南京中医药大学(南京210029))
王小琴(南京中医药大学(南京210029))
尚文斌(南京中医药大学(南京210029))
周仲瑛(南京中医药大学(南京210029))
朱翠娣(常州市口腔医院)
, 百拇医药
平雷(常州市口腔医院)
参考文献
1，李秉琦.实用口腔粘膜病学.成都：四川科学技术出版社，1987∶102.
2，国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准.南京：南京大学出版社，1994∶129.
3，杨筱荣.更年康治疗老年前期复发性口腔溃疡的探讨.口腔医学1996；16(4)∶188—190.
4，陈 奇.中药药理实验方法.北京：人民卫生出版社，1994∶68，72.
5，林玉林，姜济民，戴惠珍.介绍我国独创的新抗炎药雷公藤多甙片.江苏医药1985；11(3)39—41., 百拇医药
内容提要 目的：观察清胃泻火养阴法(口疮平冲剂)对复发性口疮(ROU)的临床疗效，探讨其作用机理。方法：对用口疮平冲剂治疗的148例复发性口疮患者与用雷公藤多甙片治疗的49例患者进行随机对照观察，评定其控制溃疡复发、延长发作间歇期、改善局部症状的效果及对体液、细胞免疫功能的影响。通过动物实验，观察口疮平冲剂调节免疫功能，抗渗出、消炎镇痛等方面的作用。结果：临床愈显率62.8%，总有效率89.9%，明显优于对照组的40.8%及75.5%(P<0.01，P<0.05)；口疮复发间歇期延长，复发时局部症状明显改善，与治疗前及对照组比较，有显著性差异(P<0.05，P<0.01)；能抑制体液免疫功能，增强细胞免疫功能。实验研究表明，口疮平能抑制超常的细胞免疫反应，防治皮肤粘膜因超敏反应引起的糜烂、破溃，抑制毛细血管通透性和白细胞游走，减轻5-羟色胺、组织胺引起的局部肿胀和疼痛。结论：口疮平冲剂对复发性口疮疗效显著，其作用与调节免疫功能，消炎消肿、抗渗出有关。
, 百拇医药
关键词：清胃泻火养阴 口疮平冲剂 复发性口疮 免疫球蛋白 T淋巴细胞亚群 迟发性超敏反应消炎抗渗
根据清胃泻火养阴法研制的中药复方口疮平冲剂，自1995年4月～1998年5月，在南京中医药大学门诊部和江苏省常州市口腔医院治疗复发性口疮(ROU)148例，通过与49例用雷公藤多甙片治疗的对照组随机对比观察，取得较好疗效；动物实验研究探讨了口疮平冲剂的作用机理，现报告如下。
临床研究
1 临床资料 治疗组148例中男68例，女80例；平均年龄(44.46±14.2)岁；平均病程(9.35±7.95)年；口疮类型：轻型口疮123例(83.1%)、腺周口疮13例(8.78%)、疱疹样口疮12例(8.10%)。对照组49例中男24例，女25例；平均年龄(39.91±13.5)岁；平均病程(7.5±6.4)年；口疮类型：轻型口疮41例(83.7%)、腺周口疮6例(12.2%)、疱疹样口疮2例(4.1%)。两组资料经统计学处理无显著性差异。
, 百拇医药
2 病例选择 西医诊断标准参照文献(1)。凡符合ROU诊断标准，病程>1年，近0.5年来每月发作1次以上，中医辨证主要属心脾积热、阴虚火炎者，纳入观察病例。排除近0.5年内使用过肾上腺皮质激素或免疫调节剂的病例。
3 治疗方法 治法为清胃泻火、养阴凉血，基本方药口疮平冲剂由黄连、生地、丹皮、太子参等组成。由南京中医药大学制药厂生产，批号950226，961005。药物经水煎煮，真空浓缩，喷雾干燥，干式制粒，每剂制成21g，每包3.5g(含生药16.7g)。用法：每次2包，每天2次，温开水冲服。发作期症状较重者，加大剂量为每天3次，并在口腔内含片刻后咽下。对少数非典型的心脾积热、阴虚火炎证，或有兼夹证候者，同时给予辨证治疗。
对照组用雷公藤多甙片20mg，每天2～3次，温开水吞服，1个月后改10mg，每天3次。
两组均用药观察2个月，期间停用其他相关药物。口疮局部表现每2天观察记录1次，直至愈合。并于用药后3个月、6个月、1年追踪观察口疮复发情况及其局部症状，用Ridit检验进行统计学处理。
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4 治疗结果
4.1 疗效标准 参照文献(2，3)，(1)痊愈：口疮1年内基本不复发；(2)显效：0.5年内不复发，0.5年后即使复发，次数、程度明显减轻(减轻>2/3)；(3)有效：复发次数、程度减轻(减轻>1/3)；(4)无效：复发次数、程度改善不明显。
4.2 两组疗效比较
4.2.1 总疗效 治疗组痊愈率、愈显率、总有效率均明显优于对照组，见表1。
表1 两组疗效比较 〔例(%)〕
组别
例数
痊愈
显效
, 百拇医药
有效
无效
愈显
总有效
治疗
148
45(30.4)*
48(32.4)
40(27.0)
15(10.1)
93(62.8)**
133(89.9)*
, 百拇医药
对照
49
7(14.3)
13(26.5)
17(34.7)
12(24.5)
20(40.8)
37(75.5)
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
4.2.2 口疮复发间歇期 用药2个月后治疗组、对照组口疮复发间歇期从治疗前的(12.5±18.3)天、(14.1±16.6)天，延长至(182.9±134.3)天、(128.2±113.4)天，均P<0.01。治疗组又显著优于对照组(P<0.01)。
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4.2.3 口疮局部症状 两组治疗后溃疡数目、直径、疼痛程度(疼痛积分计分法：静息状态感觉疼痛记3分，语言状态感觉疼痛记2分，进食状态感觉疼痛记1分，疼痛不明显记0分)明显减轻，愈合天数缩短，与治疗前比较有显著性差异。治疗组明显优于对照组。见表2。
表2 两组治疗前后口疮局部症状改善情况 (X±s)
组别
例数
溃疡数目(个)
溃疡直径(mm)
疼痛积分(分)
愈合天数
治疗
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治疗前
148
3.63±2.74
4.59±2.42
2.50±0.59
13.70±8.70
治疗后
103
1.88±1.15*
2.50±1.39*△
1.36±0.69*△
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7.57±3.49*△
对照
治疗前
49
3.59±2.74
4.77±2.39
2.33±0.52
14.20±10.90
治疗后
42
2.25±1.53*
3.41±1.50*
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1.72±0.55*
12.00±9.21
注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.01
4.3 治疗前后体液免疫功能的变化 见表3。两组IgG治疗后均明显下降，IgA以对照组下降为明显。治疗组C3、C4均比治疗前明显下降。
表3 两组治疗前后IgG、IgA、IgM、C3、C4变化比较 (g/L，X±s)
组别
IgG
IgA
, 百拇医药
IgM
C3
C4
治疗
治疗前
15.20±5.12(46)
1.88±0.90(46)
1.45±0.47(46)
1.46±0.63(42)
0.60±0.19(16)
治疗后
12.58±3.70(28)
, 百拇医药
1.59±0.60(28)
1.36±0.40(28)
0.99±0.39(22)
0.47±0.15(10)
对照
治疗前
15.31±3.30(14)
1.83±0.60(14)
1.49±0.64(14)
1.48±0.62(14)
0.53±0.20(14)
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治疗后
11.89±2.90(9)
1.32±0.40(9)
1.31±0.51(9)
1.23±0.40(9)
0.47±0.18(9)
注：与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；( )内为例数
4.4 治疗前后T细胞亚群的变化 见表4。治疗组用药后T4明显增高。T4/T8比值两组治疗前均低于常值(1.3～1.9)，药后治疗组升高达1.6，与治疗前及对照组比较，均P<0.05。
, 百拇医药
表4 两组治疗前后T细胞亚群的变化比较 (X±s)
组别
T3(%)
T4(%)
T8(%)
T4/T8
治疗
治疗前
52.6±14.8(13)
37.6±7.0(33)
29.9±5.9(33)
, 百拇医药
1.28±0.27
治疗后
60.9±6.9(9)
45.3±9.9(9)*
30.1±9.5(9)
1.60±0.42*△
对照
治疗前
53.9±10.5(11)
39.7±10.5(12)
32.1±8.4(12)
, 百拇医药
1.24±0.30
治疗后
53.5±12.7(8)
41.3±12.1(8)
34.0±8.6(8)
1.21±0.17
注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.01；( )内为例数实验研究
1 对迟发性超敏反应小鼠免疫功能的影响
1.1 材料与方法 取ICR小鼠40只，南京中医药大学实验动物中心提供。体重(20±2)g，随机分成4组，每组10只，雌雄各半。均以5%的2，4-二硝基氯苯(DNCB)丙酮溶液0.02ml/只，注射于小鼠背部皮下，同时分组给药(灌服)。对照组给温水0.7ml，阳性对照组：10mg/kg泼尼松水溶液，口疮平小剂量组及大剂量组：10%和40%水溶液0.7ml/20g(等效及4倍于临床日治疗量)。
, 百拇医药
各组每天用药1次，共8天。第7天给药后，在小鼠左耳皮下注射1.25% DNCB丙酮溶液0.02ml/只，右耳皮下注射等量溶剂(丙酮)作对照。第8次给药后1.5h处死称体重；煎下双耳，用皮带冲(直径0.8cm)冲出耳片，称重，两耳重之差为肿胀度；解剖小鼠，取出胸腺和脾脏称重，以胸腺或脾脏重量(mg)与体重(g)之比作为胸腺或脾指数。
1.2 结果
1.2.1 对皮肤溃疡的抑制作用 对照组有8只小鼠攻击DNCB第4～5d，注射部位出现硬结、红肿；6～7天出现破溃，疮面紫黑，凹陷，有粘性分泌物。泼尼松组有5只也出现皮下硬结红肿，但溃疡面较小，且较干燥。口疮平组皮下硬结及红肿程度轻，仅小剂量组有1只(共8只)见破溃，但皮损程度很轻，与对照组比较，χ2＝5.4，P<0.05，大剂量组未出现破溃。
1.2.2 对免疫器官重量的影响 结果显示，3个给药组均能降低胸腺指数，口疮平大剂量组还能显著升高脾指数，见表5。
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表5 对迟发性超敏反应小鼠免疫器官重量的影响 (X±s)
组 别
n
胸 腺
脾 脏
重量(mg)
指数(mg/g)
重量(mg)
指数(mg/g)
对照
10
105.2±24.6
, 百拇医药
4.97±0.87
140.8±34.2
6.66±1.39
泼尼松
10
6.0±4.4
0.30±0.22**
63.9±14.1
3.26±0.90**
口疮平小剂量
8
96.5±27.0
, 百拇医药
4.03±0.78*△
150.4±20.3
6.88±2.57△
口疮平大剂量
10
95.4±25.5
3.91±0.65**△
207.7±74.5
8.62±2.17*△
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与泼尼松组比较，△P<0.01；下表同 2 对腹腔毛细血管通透性的影响
, 百拇医药
2.1 材料与方法 昆明种小鼠40只，体重(20±2)g，实验分组、给药剂量同实验1。实验方法参考文献(4)。
2.2 结果 对照组腹腔冲洗液的OD值(波长590nm)为0.54±0.17，泼尼松、口疮平小剂量及大剂量组分别为0.29±0.14、0.37±0.11、0.24±0.10，均显著低于对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.01)。
3 对胸腔白细胞游走的影响
3.1 材料与方法 SD大鼠，体重(220±43)g，雌雄各半，随机分成4组。对照组：每只2ml温水；阳性对照组：泼尼松水溶液7mg/kg；口疮平小剂量组：25%水溶液1ml/100g；口疮平大剂量组：98%水溶液1ml/100g。实验方法参考文献(4)。
3.2 结果 见表6。3个用药组均能减少胸腔渗液，降低白细胞总数，以泼尼松组和口疮平大剂量组最为明显，与对照组比较，有显著性差异。
, 百拇医药
表6 对胸腔渗出液中WBC游走的影响 (X±s)
组 别
n
胸腔渗液(ml)
WBC(×106)
对照
8
1.5±0.7
47.8±21.3
泼尼松
8
0.6±0.5**
, 百拇医药
26.4±11.4*
口疮平小剂量
9
0.9±0.8
40.4±17.5
口疮平大剂量
10
0.8±0.5*
30.1±9.7*
4 对炎性介质所致大鼠足肿和肿胀部位疼痛的影响
4.1 材料与方法 SD大鼠80只，随机分成组织胺致炎和5-羟色胺致炎各4组，每组10只，雌雄各半。实验分组、给药剂量和途径同实验3，实验方法参考文献(4)。肿胀率计算公式：
, 百拇医药
致炎后60min，用压痛法测定致炎足跖的痛阈(大鼠嘶叫时所示压力)。
4.2 结果 见表7～9。
表7 对组织胺所致大鼠足跖肿胀的影响 (%，X±s)
组 别
n
致炎后肿胀率
30min
60min
120min
180min
对照
, 百拇医药 10
49.5±26.1
32.1±21.8
27.8±17.8
19.0±11.9
阿司匹林
10
30.4±10.8
23.2±8.8
20.5±11.7
13.6±7.8
口疮平小剂量
, 百拇医药
10
39.8±19.4
29.8±12.7
22.6±8.8
18.6±6.6
口疮平大剂量
10
10.4±9.3**
12.4±10.0*
9.8±8.2**
6.8±6.1**
, 百拇医药
表8 对5-羟色胺所致大鼠足跖肿胀的影响 (%，X±s)
组 别
n
致炎后肿胀率
30min
60min
120min
180min
对照
10
37.2±16.6
38.3±14.5
, http://www.100md.com
27.2±12.3
19.3±9.0
阿司匹林
10
21.9±9.9*
24.1±11.2*
18.1±6.0
12.3±5.7
口疮平小剂量
10
24.4±12.9
19.8±11.3**
, http://www.100md.com
17.2±10.5
10.2±8.0*
口疮平大剂量
10
15.0±9.3**
12.3±5.8**
10.3±5.3**
8.0±4.4*
表9 对大鼠组织胺和5-羟色胺致炎足跖肿胀部位痛阈的影响 (X±s)
组 别
, 百拇医药
n
痛阈(kPa)
组织胺
5-羟色胺
对照
10
4.39±4.08
3.33±1.57
阿司匹林
10
8.19±3.48*
6.98±3.98*
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口疮平小剂量
10
8.01±3.38*
6.55±3.54*
口疮平大剂量
10
10.00±2.69**
8.18±3.26**
如表7所示，组织胺致炎后不同时段的足跖肿胀率，口疮平大剂量组为最低，与对照组比较，均有显著性差异。阿司匹林组仅致炎后30min的肿胀率与对照组比较有显著性差异。
, 百拇医药
如表8所示，5-羟色胺致炎后不同时段的足跖肿胀率，口疮平大剂量组最低，与对照组比较，均有显著性差异。小剂量组及阿司匹林组仅分别在致炎后60min、180min及30min、60min时有显著抑制肿胀率的作用。
如表9所示，3个用药组均能明显升高致炎足跖肿胀部位的痛阈，口疮平大剂量组与对照组比较，P<0.01，口疮平小剂量、阳性对照组与对照组比较，P<0.05。
讨 论
复发性口疮具有周期发作性，重者连续发作，此起彼伏，而无间歇期，妨碍饮食及讲话。国内外尚无理想的治疗药物和方法，目前用药虽广而杂，缺乏特效，尤其是控制复发，尤为困难。本病的临床特征是口腔粘膜局限性浅表性溃疡，周围充血，灼热疼痛，此属火热内盛之表现，主要由心胃积热，循经上攻，腐肉成溃所致。由于反复发作，病程长，日久火热必然伤阴损液，故多兼夹脏腑虚损，主要表现为脾胃阴液不足，虚火上炎。发作时以热炽火炎为主，间歇期也往往存在“伏热”潜在病理因素，每遇情绪波动，饮食不节等诱因，引动伏热上攻而致复发。此外，邪热还可耗气伤正，导致气阴不足，机体免疫功能下降，每遇疲劳或气候突变，令正气益虚，不敌邪热，而致口疮复发。据此，我们采用清胃泻火、养阴益气、凉血活血之法，研制口疮平冲剂，内外合治，标本兼顾，采用特定的剂型(颗粒冲剂)，通过特殊的服药方法(发作期服药含漱后咽下)，做到局部治疗和全身治疗的结合，不仅能促进溃疡愈合，更能达到防治复发的目的
, 百拇医药
口疮平冲剂方中主药黄连清胃泻火，直折火热炎上之势；缓解期坚持服用则可清除“伏热”潜在病理因素。辅药生地甘寒凉润，不仅能滋充阴液不足，更可抑制阳热亢盛；丹皮凉血清热、活血化瘀，疏通微循环，改善局部血供。佐以益气药太子参，补而不壅，提高机体免疫力，防止复发。
对照药雷公藤多甙具有消炎抗免疫等作用，广泛应用于临床各科多种免疫性疾病。ROU作为一种自身免疫性疾病，目前国内外尚无有效的控制药物，有学者把雷公藤作为治疗本病的首选药物。如林玉林等用雷公藤多甙片治疗ROU 22例，总有效率81.8%(5)。本项研究结果对照组的总有效率为75.5%，低于治疗组的89.9%(P<0.01)。
临床免疫功能测定，口疮平一方面能提高细胞免疫功能，调整T细胞亚群的平衡；另一方面又能降低IgG和补体水平，抑制体液免疫反应，从而对人体免疫发挥双重调整作用。而对照药雷公藤多甙仅显示出较强的体液免疫抑制作用。这提示了临床应以免疫指标测定结果指导ROU治疗，体液免疫亢进时，予免疫抑制剂；细胞免疫或体液免疫功能不足时，应予免疫增强剂。
, 百拇医药
动物实验研究表明，口疮平对用DNCB攻毒引起的迟发性超敏反应(属第Ⅳ型变态反应)有显著的抑制作用，能防治因超敏反应引起的局部破溃、糜烂，降低胸腺指数及其炎性耳肿。提示药物有抑制超常的细胞免疫反应，减轻组织细胞发生病变等作用。口疮平大剂量给药时能明显升高脾指数，提示对体液免疫功能有促进作用。口疮平与泼尼松比较，两者对免疫系统的作用有所不同，后者免疫抑制能力强，前者则对免疫功能起到有选择性地调整作用。
口疮平冲剂能减轻小鼠腹腔毛细胞血管通透性，并对致炎物质引起的大鼠胸腔渗液和白细胞游走有显著抑制作用。对组织胺和5-羟色胺致炎后足跖肿胀的抑制作用以口疮平大剂量组最为显著，其作用从致炎后30min持续到180min，而阿司匹林对照组仅以致炎早期60min以内的作用较为明显。对炎症部位疼痛的拮抗作用与其抗炎消肿强度呈正相关。提示以清热泻火作用为主的口疮平冲剂对早、中期非特异性炎症反应有明显的抑制能力，其效应与西药强的松、阿司匹林相接近。
江苏省教委自然科学基金资助项目(No.94063)
, 百拇医药
过伟峰(南京中医药大学(南京210029))
马骋(南京中医药大学(南京210029))
王永山(南京中医药大学(南京210029))
顾勤(南京中医药大学(南京210029))
汪红(南京中医药大学(南京210029))
王小琴(南京中医药大学(南京210029))
尚文斌(南京中医药大学(南京210029))
周仲瑛(南京中医药大学(南京210029))
朱翠娣(常州市口腔医院)
, 百拇医药
平雷(常州市口腔医院)
参考文献
1，李秉琦.实用口腔粘膜病学.成都：四川科学技术出版社，1987∶102.
2，国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准.南京：南京大学出版社，1994∶129.
3，杨筱荣.更年康治疗老年前期复发性口腔溃疡的探讨.口腔医学1996；16(4)∶188—190.
4，陈 奇.中药药理实验方法.北京：人民卫生出版社，1994∶68，72.
5，林玉林，姜济民，戴惠珍.介绍我国独创的新抗炎药雷公藤多甙片.江苏医药1985；11(3)39—41., 百拇医药