乳腺癌患者血清 PRL 及癌细胞 PRL-R与预后因素相关性的比较
作者：关晏星 雷秋模 王莉 张芸 段红华 吴根秀
单位：关晏星 雷秋模 王莉 张芸(南昌市330006 江西医学院影像系核医学教研室)；段红华 吴根秀(南昌市330009 江西省南昌市第三医院乳腺肿瘤科)
关键词：泌乳素受体(PRL-R)；泌乳素(PRL)；乳腺肿瘤；预后因素
肿瘤防治杂志000607
【摘要】 目的：对乳腺癌患者血清 PRL 及癌组织 PRL-R 与预后因素的相关性进行比较研究。方法：采用受体放射配基结合分析法及放射免疫分析法分别测定94例乳腺癌患者细胞 PRL-R 含量(≥20 fmol/mg 蛋白为受体阳性)和75例患者血清 PRL 含量(>25 μg/L 为激素阳性)。统计分析两者与乳腺癌预后因素的相关性。结果：PRL-R 阳性率与肿瘤大小、有无腋淋巴结转移、组织学分级、临床分期及增殖细胞核抗原(PCNA)是否阳性有显著性相关(P<0.05)；且 PCNA 弱阳性者较阴性者，淋巴结转移1～3个者较无转移者 PRL-R阳性率均显著增高(均P<0.05)血清 PRL 阳性率仅见与组织学级别及临床期别有显著性相关(P<0.05)；且与PRL-R在临床期别组中的阳性率比较，Ⅲ期患者PRL阳性率显著低于PRL-R阳性率，乳腺癌 PRL-R 与血清 PRL 阳性率间未见显著性相关(P>0.05)。结论：PRL-R 或血清 PRL 阳性提示乳腺癌预后不良，PRL-R 估计预后较为灵敏、可靠。
, http://www.100md.com
中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1009-4571(2000)06-0582-03
A Comparative study:The Prognosis Significance of PRL-Receptor and Serum In Breast Cancer.
GUAN Yan-xing, LEI Qiu-mo,WANG Li,et al.
(Jiangxi Medical College,Nanchang 330006)
【Abstract】 Objective：To compare the prognosis significance of PRL-R with serum PRL in primary breast cancer.Methods:The binding sites of PRL-R(94 cases) were determined with radioligand binding assay of receptor (≥20 fmol/mg.protein to be regarded as positive).Serum PRL levels(75 cases) were measured by radioimmunoassay (>25 ug/L to be regarded as positive).The relationship between PRL-receptor or PRL and clinical prognostic factors of breast cancer were studied.Results:PRL-R was correlated to histologic grading,lymph node involvement,clinical staging,tumor size and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) level(P<0.05).Furthermore,the incidence of the receptor positive tumor was higher in slight positive PCNA and 1-3 involved lymph nodes than in negative PCNA and O involved lymph nodes. Serum PRL was only correlated to histologic grading and clinical staging(P<0.05)，Compared with PRL-R positive rate in different clinical stages,PRL positive rate is significantly lower than PRL-R(P<0.01)Conclusions:The positive PRL-R suggests poor prognosis of breast cancer patient it's a more reliable an sensitive method to evaluate the prognosis of breast cancer.
, 百拇医药
【Key words】 prolactin receptor(PRL-R)；prolactin(PRL);breast neoplasms;prognosis
有报道血清泌乳素(PRL)具有预测乳腺癌预后的作用[1，2]，表现为血清 PRL 增高往往预示乳腺癌复发或转移，减低则多见于病情稳定或内分泌、化学治疗有效。但这种预后作用一般要待病情进展至中晚期。PRL 作用必须以乳腺癌组织含泌乳素受(PRL-R)为前提。有报道乳腺癌中 PRL-R 亲和力及 mRNA 含量均较正常乳腺组织显著增高[3]，提示即使血循环中 PRL 还处于低水平，也可能达到有效的促肿瘤生长、繁殖作用，即 PRL-R 能更好的估计预后。为此，笔者将乳腺癌组织 PRL-R 及血清 PRL 与预后因素的相关性进行了比较研究。
1 材料与方法
1.1 临床资料
, 百拇医药
研究对象为1998年1月～1999年12月南昌市第三医院乳腺肿瘤科收治的女性乳腺癌患者94例。年龄28～80岁，中位年龄54岁。患者按是否绝经、肿瘤大小、有无腋淋巴结转移、组织分级及临床分期进行分组。组织学分级采用 SBR 法分为Ⅰ～Ⅲ级，临床分期采用国际 TNM 法分为Ⅰ～Ⅳ期。
1.2 方法
取手术切除的乳腺癌组织标本，一部分立刻入液氮保存，3～6个月内采用放射配基结合分析法测定 PRL-R 含量[4，5]；另部分用福尔马林固定，制成约 5 μm 厚石蜡切片，采用免疫组化法测定 PCNA 水平；采用放射免疫分析法测定患者血清 PRL 含量。结果的判定：PRL-R 含量≥20 fmol/mg 蛋白为受体阳性[6]；PCNA 以细胞核有明显棕黄着色为阳性细胞，阳性切片按阳性细胞数<5%、5%～20%及>20%分为+、++、+++3级；血清 PRL 含量按说明书所示：2～25 μg/L 为正常；PRL>25 μg/L 为异常升高即激素阳性。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
采用 χ2 检验和精确概率法检验。
2 结果
血清 PRL 增高患者 PRL-R 阳性率较正常者升高，但未见有显著性差异(表1)。
表1 乳腺癌 PRL-R 与血清 PRL 的相关性 血清 PRL
n
PRL-R 阳性率(%)
P
正常
增高
53
, 百拇医药
22
49.06 (26/53)
72.73 (16/22)
>0.05
PRL-R阳性率与乳腺癌肿瘤大小、腋淋巴结转移及反映癌细胞增殖活性的 PCNA 水平呈正相关，其中，PCNA弱阳性者较阴性者，淋巴结转移1～3个者较无转移者 PRL-R阳性率均显著升高，P<0.05；PRL-R阳性率与乳腺癌组织学分级和临床分期有显著性相关，P<0.05，表现为Ⅲ级或Ⅲ期患者 PRL 阳性率显著高于Ⅰ～Ⅱ级或Ⅰ～Ⅱ期患者，P<0.05(表2)。
血清 PRL 阳性率在乳腺癌Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级间，Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ期间有显著性差异，P<0.05，但与 PRL-R在临床期别组中的阳性率比较，Ⅲ期患者 PRL 阳性率为44%，显著低于 PRL-R阳性率81%，P<0.01(表3、4)。表2 PRL-R 与乳腺癌预后因素的相关性 预后因素
, 百拇医药
n
PRL-R 阳性率(%)
P
肿瘤直径(cm)
≤2
13
15.38(2/13)
<0.05
>2～≤5
>5
58
23
43.10(25/58)
, 百拇医药
91.30(21/23)
<0.05
组织学分级
Ⅰ～Ⅱ
Ⅲ级
81
13
45.68(37/81)
84.63(11/13)
腋淋巴结转移
阴性
阳性
38
, 百拇医药
56
15.79(6/38)
73.21(41/56)
<0.01
1～3个
4～8个
21
35
75.00(15/21)
74.29(26/35)
<0.05
>0.05
, http://www.100md.com
PCNA水平
阴性
阳性
32
51
34.38(11/32)
62.75(32/51)
<0.05
+
～
39
12
58.97(23/39)
, http://www.100md.com
75.00(9/12)
<0.05
临床分期
Ⅰ～Ⅱ期
Ⅲ期
61
33
34.43(21/61)
81.82(27/33)
<0.01
表3 血清 PRL 与乳腺癌预后因素的相关性 预后因素
n
, 百拇医药
PRL 阳性率(%)
P
肿瘤直径(cm)
≤5
>5
55
20
23.64(13/55)
45.00(9/20)
>0.05
组织学分级
Ⅰ级
Ⅱ～Ⅲ级
, 百拇医药
21
54
9.52(2/21)
37.04(20/54)
<0.05
腋淋巴结转移
阴性
阳性
29
46
20.69(6/29)
34.78(16/46)
, 百拇医药 >0.05
PCNA水平
阴性
阳性
25
42
32.00(8/25)
27.91(12/42)
>0.05
临床分期
Ⅰ～Ⅱ期
Ⅲ期
48
, http://www.100md.com
27
20.83(10/49)
44.44(12/27)
<0.05
表4 不同临床期别PRL-R与PRL阳性率间的比较 临床分期
PRL-R阳性率(%)
PRL-R 阳性率(%)
P
Ⅰ～Ⅱ期
34.43 (n=61)
20.83 (n=48)
, 百拇医药
Ⅲ期
81.82 (n=33)
44.44 (n=27)
P值
>0.05
<0.01
3 讨论
决定乳腺癌预后的诸多因素中，较一致公认的最重要者为临床分期及肿瘤组织学分化程度，它们直接影响乳腺癌生存率及生存期。我们的研究显示，乳腺癌PRL-R较血清 PRL 与这些因素有更广泛、更显著的相关性，且能在较早期有所变化，因此，癌组织 PRL-R反映乳腺癌预后更为可靠、灵敏，是一有价值的临床预后指标。
PRL及其受体影响乳腺癌预后的机制尚不清楚，有研究证实人体乳腺癌细胞存在PRL的自/旁分泌环[7]且人体约70%乳腺癌组织含有免疫活性的PRL[8]，推测主要是这种“自分泌”而不是“内分泌”(即垂体性)PRL作用于乳腺癌高亲和力 PRL-R，促进癌细胞的生长、浸润和转移，产生不良预后，这也可能是血清 PRL 估计预后不如 PRL-R灵敏、可靠的原因之一。
, 百拇医药
基金项目：本课题为江西省自然科学基金资助项目(984041)
参考文献：
[1] Bhatavdekar JM,Shah NG,Balar DB,et al.Plasma prolactin as an indicator of disease progression in advanced breast cancer[J].Cancer,1990,65(3):2028-2032.
[2] Lissoni P,Barni S,Cazzaniga M,et al Prediction of recurrence in operable breast cancer by postoperative changes in prolactin secretion[J]Oncology 1995,52(6):439-442.
, 百拇医药 [3] Touraine P,Martini JF,Zafrani B,et al.Increased expression of PRL-R gene assessed by quantitative polymerase chain reaction inhuman breast tumor versus normal breast tissues[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(2):667-674.
[4] Menashe BD,Tibor K,schally AV.Micromethod for the determination of free and total prolactin receptors:Measurement of receptor levels in mormal and malignant mammary and prostate tissues[J].Proc Natl Acad Sci USA,1986,83:8375-8379.
, 百拇医药
[5] Martin BL,Peyrat JP.Modulation of prolactin receptors (PRL-R) by lactogenic and steroid hormones in human breast cancer cells in long-term tissue culture(T-470)[J].Anticancer Res,1989,9:631-636.
[6] Ben D M,Wittliff JL,Fekete M,et al.Lack of relationship between the levels of prolactin receptors and steroid receptors in women with breast cancer[J].Biomed Pharmacother.1988，42:327-334.
[7] Clevenger CV,Chang WP,Ngo W,et al.Expression of prolactin and prolactin receptor in human breast carcinoma.Evidence for an autocrine/parecrine Loop[J].Am J Pathol,1995,146(3):695-703.
[8] Ginsburg E，Vonderhaar BK.Prolactin synthesis and secretion by human breast cancer cells[J].Cancer Res,1995,55(12):2591-2595.
收稿日期：2000-11-15 修回日期：2000-12-10, 百拇医药
单位：关晏星 雷秋模 王莉 张芸(南昌市330006 江西医学院影像系核医学教研室)；段红华 吴根秀(南昌市330009 江西省南昌市第三医院乳腺肿瘤科)
关键词：泌乳素受体(PRL-R)；泌乳素(PRL)；乳腺肿瘤；预后因素
肿瘤防治杂志000607
【摘要】 目的：对乳腺癌患者血清 PRL 及癌组织 PRL-R 与预后因素的相关性进行比较研究。方法：采用受体放射配基结合分析法及放射免疫分析法分别测定94例乳腺癌患者细胞 PRL-R 含量(≥20 fmol/mg 蛋白为受体阳性)和75例患者血清 PRL 含量(>25 μg/L 为激素阳性)。统计分析两者与乳腺癌预后因素的相关性。结果：PRL-R 阳性率与肿瘤大小、有无腋淋巴结转移、组织学分级、临床分期及增殖细胞核抗原(PCNA)是否阳性有显著性相关(P<0.05)；且 PCNA 弱阳性者较阴性者，淋巴结转移1～3个者较无转移者 PRL-R阳性率均显著增高(均P<0.05)血清 PRL 阳性率仅见与组织学级别及临床期别有显著性相关(P<0.05)；且与PRL-R在临床期别组中的阳性率比较，Ⅲ期患者PRL阳性率显著低于PRL-R阳性率，乳腺癌 PRL-R 与血清 PRL 阳性率间未见显著性相关(P>0.05)。结论：PRL-R 或血清 PRL 阳性提示乳腺癌预后不良，PRL-R 估计预后较为灵敏、可靠。
, http://www.100md.com
中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1009-4571(2000)06-0582-03
A Comparative study:The Prognosis Significance of PRL-Receptor and Serum In Breast Cancer.
GUAN Yan-xing, LEI Qiu-mo,WANG Li,et al.
(Jiangxi Medical College,Nanchang 330006)
【Abstract】 Objective：To compare the prognosis significance of PRL-R with serum PRL in primary breast cancer.Methods:The binding sites of PRL-R(94 cases) were determined with radioligand binding assay of receptor (≥20 fmol/mg.protein to be regarded as positive).Serum PRL levels(75 cases) were measured by radioimmunoassay (>25 ug/L to be regarded as positive).The relationship between PRL-receptor or PRL and clinical prognostic factors of breast cancer were studied.Results:PRL-R was correlated to histologic grading,lymph node involvement,clinical staging,tumor size and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) level(P<0.05).Furthermore,the incidence of the receptor positive tumor was higher in slight positive PCNA and 1-3 involved lymph nodes than in negative PCNA and O involved lymph nodes. Serum PRL was only correlated to histologic grading and clinical staging(P<0.05)，Compared with PRL-R positive rate in different clinical stages,PRL positive rate is significantly lower than PRL-R(P<0.01)Conclusions:The positive PRL-R suggests poor prognosis of breast cancer patient it's a more reliable an sensitive method to evaluate the prognosis of breast cancer.
, 百拇医药
【Key words】 prolactin receptor(PRL-R)；prolactin(PRL);breast neoplasms;prognosis
有报道血清泌乳素(PRL)具有预测乳腺癌预后的作用[1，2]，表现为血清 PRL 增高往往预示乳腺癌复发或转移，减低则多见于病情稳定或内分泌、化学治疗有效。但这种预后作用一般要待病情进展至中晚期。PRL 作用必须以乳腺癌组织含泌乳素受(PRL-R)为前提。有报道乳腺癌中 PRL-R 亲和力及 mRNA 含量均较正常乳腺组织显著增高[3]，提示即使血循环中 PRL 还处于低水平，也可能达到有效的促肿瘤生长、繁殖作用，即 PRL-R 能更好的估计预后。为此，笔者将乳腺癌组织 PRL-R 及血清 PRL 与预后因素的相关性进行了比较研究。
1 材料与方法
1.1 临床资料
, 百拇医药
研究对象为1998年1月～1999年12月南昌市第三医院乳腺肿瘤科收治的女性乳腺癌患者94例。年龄28～80岁，中位年龄54岁。患者按是否绝经、肿瘤大小、有无腋淋巴结转移、组织分级及临床分期进行分组。组织学分级采用 SBR 法分为Ⅰ～Ⅲ级，临床分期采用国际 TNM 法分为Ⅰ～Ⅳ期。
1.2 方法
取手术切除的乳腺癌组织标本，一部分立刻入液氮保存，3～6个月内采用放射配基结合分析法测定 PRL-R 含量[4，5]；另部分用福尔马林固定，制成约 5 μm 厚石蜡切片，采用免疫组化法测定 PCNA 水平；采用放射免疫分析法测定患者血清 PRL 含量。结果的判定：PRL-R 含量≥20 fmol/mg 蛋白为受体阳性[6]；PCNA 以细胞核有明显棕黄着色为阳性细胞，阳性切片按阳性细胞数<5%、5%～20%及>20%分为+、++、+++3级；血清 PRL 含量按说明书所示：2～25 μg/L 为正常；PRL>25 μg/L 为异常升高即激素阳性。
, 百拇医药
1.3 统计学处理
采用 χ2 检验和精确概率法检验。
2 结果
血清 PRL 增高患者 PRL-R 阳性率较正常者升高，但未见有显著性差异(表1)。
表1 乳腺癌 PRL-R 与血清 PRL 的相关性 血清 PRL
n
PRL-R 阳性率(%)
P
正常
增高
53
, 百拇医药
22
49.06 (26/53)
72.73 (16/22)
>0.05
PRL-R阳性率与乳腺癌肿瘤大小、腋淋巴结转移及反映癌细胞增殖活性的 PCNA 水平呈正相关，其中，PCNA弱阳性者较阴性者，淋巴结转移1～3个者较无转移者 PRL-R阳性率均显著升高，P<0.05；PRL-R阳性率与乳腺癌组织学分级和临床分期有显著性相关，P<0.05，表现为Ⅲ级或Ⅲ期患者 PRL 阳性率显著高于Ⅰ～Ⅱ级或Ⅰ～Ⅱ期患者，P<0.05(表2)。
血清 PRL 阳性率在乳腺癌Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级间，Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ期间有显著性差异，P<0.05，但与 PRL-R在临床期别组中的阳性率比较，Ⅲ期患者 PRL 阳性率为44%，显著低于 PRL-R阳性率81%，P<0.01(表3、4)。表2 PRL-R 与乳腺癌预后因素的相关性 预后因素
, 百拇医药
n
PRL-R 阳性率(%)
P
肿瘤直径(cm)
≤2
13
15.38(2/13)
<0.05
>2～≤5
>5
58
23
43.10(25/58)
, 百拇医药
91.30(21/23)
<0.05
组织学分级
Ⅰ～Ⅱ
Ⅲ级
81
13
45.68(37/81)
84.63(11/13)
腋淋巴结转移
阴性
阳性
38
, 百拇医药
56
15.79(6/38)
73.21(41/56)
<0.01
1～3个
4～8个
21
35
75.00(15/21)
74.29(26/35)
<0.05
>0.05
, http://www.100md.com
PCNA水平
阴性
阳性
32
51
34.38(11/32)
62.75(32/51)
<0.05
+
～
39
12
58.97(23/39)
, http://www.100md.com
75.00(9/12)
<0.05
临床分期
Ⅰ～Ⅱ期
Ⅲ期
61
33
34.43(21/61)
81.82(27/33)
<0.01
表3 血清 PRL 与乳腺癌预后因素的相关性 预后因素
n
, 百拇医药
PRL 阳性率(%)
P
肿瘤直径(cm)
≤5
>5
55
20
23.64(13/55)
45.00(9/20)
>0.05
组织学分级
Ⅰ级
Ⅱ～Ⅲ级
, 百拇医药
21
54
9.52(2/21)
37.04(20/54)
<0.05
腋淋巴结转移
阴性
阳性
29
46
20.69(6/29)
34.78(16/46)
, 百拇医药 >0.05
PCNA水平
阴性
阳性
25
42
32.00(8/25)
27.91(12/42)
>0.05
临床分期
Ⅰ～Ⅱ期
Ⅲ期
48
, http://www.100md.com
27
20.83(10/49)
44.44(12/27)
<0.05
表4 不同临床期别PRL-R与PRL阳性率间的比较 临床分期
PRL-R阳性率(%)
PRL-R 阳性率(%)
P
Ⅰ～Ⅱ期
34.43 (n=61)
20.83 (n=48)
, 百拇医药
Ⅲ期
81.82 (n=33)
44.44 (n=27)
P值
>0.05
<0.01
3 讨论
决定乳腺癌预后的诸多因素中，较一致公认的最重要者为临床分期及肿瘤组织学分化程度，它们直接影响乳腺癌生存率及生存期。我们的研究显示，乳腺癌PRL-R较血清 PRL 与这些因素有更广泛、更显著的相关性，且能在较早期有所变化，因此，癌组织 PRL-R反映乳腺癌预后更为可靠、灵敏，是一有价值的临床预后指标。
PRL及其受体影响乳腺癌预后的机制尚不清楚，有研究证实人体乳腺癌细胞存在PRL的自/旁分泌环[7]且人体约70%乳腺癌组织含有免疫活性的PRL[8]，推测主要是这种“自分泌”而不是“内分泌”(即垂体性)PRL作用于乳腺癌高亲和力 PRL-R，促进癌细胞的生长、浸润和转移，产生不良预后，这也可能是血清 PRL 估计预后不如 PRL-R灵敏、可靠的原因之一。
, 百拇医药
基金项目：本课题为江西省自然科学基金资助项目(984041)
参考文献：
[1] Bhatavdekar JM,Shah NG,Balar DB,et al.Plasma prolactin as an indicator of disease progression in advanced breast cancer[J].Cancer,1990,65(3):2028-2032.
[2] Lissoni P,Barni S,Cazzaniga M,et al Prediction of recurrence in operable breast cancer by postoperative changes in prolactin secretion[J]Oncology 1995,52(6):439-442.
, 百拇医药 [3] Touraine P,Martini JF,Zafrani B,et al.Increased expression of PRL-R gene assessed by quantitative polymerase chain reaction inhuman breast tumor versus normal breast tissues[J].J Clin Endocrinol Metab,1998,83(2):667-674.
[4] Menashe BD,Tibor K,schally AV.Micromethod for the determination of free and total prolactin receptors:Measurement of receptor levels in mormal and malignant mammary and prostate tissues[J].Proc Natl Acad Sci USA,1986,83:8375-8379.
, 百拇医药
[5] Martin BL,Peyrat JP.Modulation of prolactin receptors (PRL-R) by lactogenic and steroid hormones in human breast cancer cells in long-term tissue culture(T-470)[J].Anticancer Res,1989,9:631-636.
[6] Ben D M,Wittliff JL,Fekete M,et al.Lack of relationship between the levels of prolactin receptors and steroid receptors in women with breast cancer[J].Biomed Pharmacother.1988，42:327-334.
[7] Clevenger CV,Chang WP,Ngo W,et al.Expression of prolactin and prolactin receptor in human breast carcinoma.Evidence for an autocrine/parecrine Loop[J].Am J Pathol,1995,146(3):695-703.
[8] Ginsburg E，Vonderhaar BK.Prolactin synthesis and secretion by human breast cancer cells[J].Cancer Res,1995,55(12):2591-2595.
收稿日期：2000-11-15 修回日期：2000-12-10, 百拇医药