乳腺癌临床研究的几个热点问题
作者：吴一龙 区伟
单位：吴一龙(510060 广州市，中山医科大学附属第三医院)；区伟(510630 广州市，中山医科大学附属肿瘤医院)
关键词：
实用医学杂志000601
吴一龙，男，中山医科大学肿瘤学教授，肺癌研究中心主任，附属三院院长 。曾在德国 进修肺癌、乳腺癌的诊断和外科治疗，近年主要研究方向为以手术为主的肺癌多学科综合 治疗 及计算机临床信息系统。1999年当选为中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，为全国该领 域的学术带头人之一。在国内率先开展“纵隔镜检查术的临床应用”和“经胸骨正中切口双 肺肿瘤一期切除术”。已发表学术论文50多篇。
1 前哨淋巴结的研究
前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是指引流到特定区域的第一站淋巴结，是 原发肿瘤发生淋巴道转移所必经的第一淋巴结。1993年美国Krag首先在乳腺癌的研究中使用 前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，之后这一技术成为乳腺癌临床研 究的新热点。目前，众多的研究取得了较为一致和令人鼓舞的结果。SLN概念的重要性，在 于对恶性肿瘤淋巴转移的方式有了更深一步的了解，说明原发肿瘤区域淋巴结的转移是有 一定规律的，寻找和发现这一规律，便有可能制定出合理的、个体化的临床治疗方案。有关 SLN的研究主要集中在以下几方面。
, 百拇医药
1.1 如何确定SLN 目前常用的两种方法是蓝染料活体染色(vital blue dye)示踪和放射 性元素(99mTc标记的硫胶体或白蛋白颗粒)标记、手提γ探测器定位。染料示踪法的 优点在于无放射性污染，医疗成本低，但假阴性多。同位素法在手术前就能用γ探测器准确 定位，手术的针对性强，但存在放射污染问题。目前，多数学者认为同位素法优于染料法， 也有两种 示踪剂同时应用以互补优势的报道[1]。新的示踪剂的筛选和使用方法探讨是近期 研究的方向。由于SLNB在临床上是一种新技术，手术医生的经验显得十分重要。1999年12月 美国德州San Antonio召开的第22届乳腺癌论坛上，报道了一项多中心前瞻性研究和一项包 括11个研究912例SLNB的meta分析，无这方面经验的医生对SLNB成功定 位率87%，假阴性率达13%(SLN阴性，腋窝淋巴结阳性)。在具备一定技术条件和入组标准的 前提下，SLN定位的成功率超过97%，假阴性率为5%。但对于没有足够经验的医生来说，腋窝 淋巴结清扫仍是治疗的标准手段。
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SLNB最适于原发肿瘤小于2 cm、腋窝淋巴结临床诊断阴性的早期乳腺癌，此时SLN 预测腋窝淋巴结是否有转移的准确率可达100%。临床诊断腋窝淋巴结阳性或多 中心的乳腺癌不是SLN的适应证，50岁以上患者SLN定位的成功率较低。多中心研究显示 [2]，位于内侧象限的肿瘤比中央区或外侧象限的SLN定位成功率低，假阴性率高(30%比 13%)。在第22届乳腺癌论坛上，Wood推荐SLNB在新辅助 化疗之前进行，因为肿瘤的缩小和化疗后瘢痕的形成可能影响淋巴引流的模式。其它如患侧 乳腺已行活检，患侧乳腺或腋窝已接受过放射治疗，乳腺原位癌，妊娠哺乳期乳腺癌等均不 适于SLN。
1.2 如何判定SLN有否转移 目前检测SLN有否转移的手段包括常规的组织/细胞病理学技 术(HE染色)、免疫组化、流式细胞计数和分子生物学技术等。SLNB后马上作冰冻切片是较常 用的方法，但微小转移灶(≤1 mm)易被遗漏。有资料显示[2]，连续切片 和 免疫组化可发现9%～33%的腋窝淋巴结微转移灶。将这些技术引入SLNB应该更具实用性和 价值性，有较好的前途。细胞角蛋白(cytokeratin)快速免疫组化染色技术和逆转录酶- 聚合酶链反应(RT-PCR)技术的发展有望提高SLNB冰冻切片的准确性，但现仍缺乏更多的实 验数据的支持。
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1.3 SLN活检的临床意义 SLN活检的结果对于是否作腋窝淋巴结治疗有重要的指导意义。 明显的腋窝淋巴结转移容易引起治疗后的肿瘤转移、复发是肯定的。但微小的淋巴结转移， 特别 是由RT-PCR等分子生物学方法检测出的隐性淋巴结受累的临床意义仍不明确。目前，有两个 关 于SLN采样(sampling)的临床意 义的研究正在进行：一个是NSABP B-32，将临床淋巴结阴性病例随机分组进行SL N采样，分别马上行腋窝淋巴结清扫或只对SLN阳性者行腋窝淋巴 结清扫；另一个是ACS 20010，SLN阴性不作腋窝淋巴结清扫，SLN阳性则随机分组行腋窝淋 巴结清扫或不作进一步治疗。在这两个研究完成后，希望能决定进一步的治疗是否有益(NSA BP研究)及SLN阳性患者行腋窝淋巴结清扫是否有益(ACS研究)。
从目前情况看来，由有经验的医生进行SLNB的成功率很高，而且较少遗漏； 对SLN阳性或SLN不能确定的患者需要作腋窝淋巴结清扫，正在进行的临床研究将有助于明确 SLNB在乳腺癌治疗中的地位。
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2 内分泌治疗的研究
乳腺癌的内分泌治疗(endocrine therapy)经历了一百年的演变，已发展成为一种 独立的治疗手段，特别是在激素受体(ER，PR)被发现以后，使乳腺癌内分泌治疗能有目的地 选 择，并可预测疗效。内分泌辅助治疗的目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制癌细胞生长 繁殖。目前临床主要用于术后预防复发转移的辅助治疗和复发转移后的解救治疗。与化疗相 比，有以下优点：(1)合适的病例选择，效果不比化疗差；(2)毒副反应少，有利于巩固治疗 ；(3)治疗期间患者的生活质量较高。
3 乳腺癌新辅助化疗的研究
乳腺癌新辅助化疗效果主要体现在保乳手术，即提高生活质量上，原来期望的减少 局部复发率和提高长期生存率的主要目的还没有得到明确的证据，还需更多的研究加以探讨 ，大家所期望的最大一宗乳腺癌新辅助化疗研究——“国立外科辅助乳腺和大肠计划”还没 有最后结论公布。因此，乳腺癌新辅助化疗的作用仍然处在研究之中，还不能作为成熟的模 式广泛应用。
, http://www.100md.com
鉴于已完成的新辅助化疗研究令人瞩目的初步结果，新世纪乳腺癌新辅助化疗的研究将集中 在：如何达到减少局部复发率和提高长期生存率的主要目的?新的更有效的药物，如多西泰 素 的临床研究或有效药物的剂量和程序的研究，前者有国立外科辅助乳腺计划(NSABP)，后者 有欧洲的阿霉素和多西泰素计划。新辅助化疗和保乳手术间的关系、新辅助化疗和辅助化疗 的关系、新辅助化疗术后辅助化疗和辅助放疗的时间安排等都是进一步研究的方向。
4 乳腺癌术后放疗的作用
早期乳腺癌术后放疗不能提高生存率，甚至缩 短生 存期。而在控制局部复发方面，术后放疗的作用是比较肯定的。因此，对于容易发生局部复 发的病例，术后放疗应该予以考虑。与局部复发有关的因素包括：肿瘤大小，过多的阳性淋 巴结数。腋窝淋巴结阳性数≥4个或者原发灶>5 cm者有较高的局部复发率，建议 作 术后放疗。对较小的病灶或者淋巴结转移数目偏低者应个别评估。如没有作充分的腋窝淋巴 结清扫或有淋巴结外侵犯的情况，也是术后放疗考虑的对象。
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当然，术后放疗对远处转移和总生存期的影响仍有争议。1999年在维也纳举行的第10届欧洲 肿瘤会议(ECCO10)有一场极为精彩的辩论[3]：术后放射治疗，要，还是不要?辩 论的双方各有充足的证据说明术后放射治疗的利与弊。坚持术后放射治疗的Overgaard认为 ，对于高危的人群(腋窝淋巴结转移和体积大的原发肿瘤)，三项大宗的随机研究(一项Vanc ouver临床试验和两项丹麦研究)均证明术后放疗提高了局部控制率，同时也提高了长期生存 率。因此，不能一概而论地说术后放疗的好与坏，关键在于适应证的选择。
总之，术后放疗的时机，与术后化疗如何配合，何种放疗技术对局部控制更有效等问题仍需 进一步研究。这也是乳腺癌多学科治疗的研究方向之一。
5 干细胞移植支持下的大剂量化疗研究
乳腺癌是对化疗敏感的肿瘤，然而对高危的复发和转移性乳腺癌，如何改进治疗方 法、 提高疗效是十分迫切的问题。以前在没有造血干细胞支持下，化疗药物剂量只能达到标准剂 量的3倍。随着包括自体骨髓移植(ABMT)、外周血干细胞移植(PBSCT)技术的发展和粒细胞集 落因子(G-CSF)的应用，大剂量化疗(HDCT)治疗乳腺癌在过去10多年里一直是争论的话题。 多项临床研究表明[4]，ABMT/PBSCT支持下HDCT治疗乳腺癌的疗效难如人意。尽管 对研究仍有争论，但目前所得到的结果是越来越不利于在转移性乳腺癌治疗中采取ABMT/PBS CT支持下大剂量化疗的方法。
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6 HER2与Herceptin研究
癌基因HER2在乳腺癌的发生、发展、治疗和预后中发挥重要作用，了解HER2 并针对 其进行乳腺癌的治疗是肿瘤学上的一个突破。HER2癌基因编码跨膜受体糖蛋白p185，其 在乳 腺癌的阳性率为25%左右。乳腺癌HER2阳性者恶性程度更高，患者的生存时间更短。近 期的 研究还发现，有HER2表达的乳腺癌，对标准的化疗方案CMF耐药，也对三苯氧胺治疗不 敏 感，但对蒽环类药物敏感。因此，必须仔细设计此类乳腺癌患者的化疗和内分泌治疗方案。
针对HER2蛋白质的药物单克隆抗体Herceptin的临床应用，可以说是乳腺癌治疗上的里 程碑 。对HER2蛋白高表达的患者，单用Herceptin治疗总有效率16%，反应持续时间 的中 位数为9.1月，而文献报道[5]的转移性乳腺癌使用二线和三线化疗药物，平均反 应持续时间仅 为4个月，中位生存期13个月，长于预期的8个月。在联合用药方面，Herceptin与紫杉碱联 用效果最好，治疗反应率和持续时间是单用紫杉碱的3倍[5]
, 百拇医药
参考文献
1，Noguchi M,Tsugawa K,Bando E,et al. Sentinel lymphadenectomy in brea st cancer:identification of sentinel lymph node and detection of metastases. Bre ast Cancer Res Treat,1999,53(2):97～104.
2，William M. Sentinel lymph node sampling:raising new questions. Summary of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium,S an Antonio：Texas，1999.
3，Overgaard M. Speaker in favour:radiation after mastectomy is needed in high risk patients,to secure both optimal local-regional tumour control and optimal long term survival. Eur J Can,1999,35(suppl):226s.
, http://www.100md.com
4，Stadtmauer EA,O’Neill A,Goldstein LJ,et al. Conventional-dose chem ot herapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem- c ell transplantation for metastatic breast cancer. N Engl J Med,2000,325(14):1371 ～1372.
5，Lebwohl DE,Canetta R. New developments in chemotherapy of advanced breast cancer. Ann Oncol,1999,10 Suppl 6:139～146.
(收稿日期：2000-03-20), 百拇医药
单位：吴一龙(510060 广州市，中山医科大学附属第三医院)；区伟(510630 广州市，中山医科大学附属肿瘤医院)
关键词：
实用医学杂志000601
吴一龙，男，中山医科大学肿瘤学教授，肺癌研究中心主任，附属三院院长 。曾在德国 进修肺癌、乳腺癌的诊断和外科治疗，近年主要研究方向为以手术为主的肺癌多学科综合 治疗 及计算机临床信息系统。1999年当选为中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员，为全国该领 域的学术带头人之一。在国内率先开展“纵隔镜检查术的临床应用”和“经胸骨正中切口双 肺肿瘤一期切除术”。已发表学术论文50多篇。
1 前哨淋巴结的研究
前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)是指引流到特定区域的第一站淋巴结，是 原发肿瘤发生淋巴道转移所必经的第一淋巴结。1993年美国Krag首先在乳腺癌的研究中使用 前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，之后这一技术成为乳腺癌临床研 究的新热点。目前，众多的研究取得了较为一致和令人鼓舞的结果。SLN概念的重要性，在 于对恶性肿瘤淋巴转移的方式有了更深一步的了解，说明原发肿瘤区域淋巴结的转移是有 一定规律的，寻找和发现这一规律，便有可能制定出合理的、个体化的临床治疗方案。有关 SLN的研究主要集中在以下几方面。
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1.1 如何确定SLN 目前常用的两种方法是蓝染料活体染色(vital blue dye)示踪和放射 性元素(99mTc标记的硫胶体或白蛋白颗粒)标记、手提γ探测器定位。染料示踪法的 优点在于无放射性污染，医疗成本低，但假阴性多。同位素法在手术前就能用γ探测器准确 定位，手术的针对性强，但存在放射污染问题。目前，多数学者认为同位素法优于染料法， 也有两种 示踪剂同时应用以互补优势的报道[1]。新的示踪剂的筛选和使用方法探讨是近期 研究的方向。由于SLNB在临床上是一种新技术，手术医生的经验显得十分重要。1999年12月 美国德州San Antonio召开的第22届乳腺癌论坛上，报道了一项多中心前瞻性研究和一项包 括11个研究912例SLNB的meta分析，无这方面经验的医生对SLNB成功定 位率87%，假阴性率达13%(SLN阴性，腋窝淋巴结阳性)。在具备一定技术条件和入组标准的 前提下，SLN定位的成功率超过97%，假阴性率为5%。但对于没有足够经验的医生来说，腋窝 淋巴结清扫仍是治疗的标准手段。
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SLNB最适于原发肿瘤小于2 cm、腋窝淋巴结临床诊断阴性的早期乳腺癌，此时SLN 预测腋窝淋巴结是否有转移的准确率可达100%。临床诊断腋窝淋巴结阳性或多 中心的乳腺癌不是SLN的适应证，50岁以上患者SLN定位的成功率较低。多中心研究显示 [2]，位于内侧象限的肿瘤比中央区或外侧象限的SLN定位成功率低，假阴性率高(30%比 13%)。在第22届乳腺癌论坛上，Wood推荐SLNB在新辅助 化疗之前进行，因为肿瘤的缩小和化疗后瘢痕的形成可能影响淋巴引流的模式。其它如患侧 乳腺已行活检，患侧乳腺或腋窝已接受过放射治疗，乳腺原位癌，妊娠哺乳期乳腺癌等均不 适于SLN。
1.2 如何判定SLN有否转移 目前检测SLN有否转移的手段包括常规的组织/细胞病理学技 术(HE染色)、免疫组化、流式细胞计数和分子生物学技术等。SLNB后马上作冰冻切片是较常 用的方法，但微小转移灶(≤1 mm)易被遗漏。有资料显示[2]，连续切片 和 免疫组化可发现9%～33%的腋窝淋巴结微转移灶。将这些技术引入SLNB应该更具实用性和 价值性，有较好的前途。细胞角蛋白(cytokeratin)快速免疫组化染色技术和逆转录酶- 聚合酶链反应(RT-PCR)技术的发展有望提高SLNB冰冻切片的准确性，但现仍缺乏更多的实 验数据的支持。
, 百拇医药
1.3 SLN活检的临床意义 SLN活检的结果对于是否作腋窝淋巴结治疗有重要的指导意义。 明显的腋窝淋巴结转移容易引起治疗后的肿瘤转移、复发是肯定的。但微小的淋巴结转移， 特别 是由RT-PCR等分子生物学方法检测出的隐性淋巴结受累的临床意义仍不明确。目前，有两个 关 于SLN采样(sampling)的临床意 义的研究正在进行：一个是NSABP B-32，将临床淋巴结阴性病例随机分组进行SL N采样，分别马上行腋窝淋巴结清扫或只对SLN阳性者行腋窝淋巴 结清扫；另一个是ACS 20010，SLN阴性不作腋窝淋巴结清扫，SLN阳性则随机分组行腋窝淋 巴结清扫或不作进一步治疗。在这两个研究完成后，希望能决定进一步的治疗是否有益(NSA BP研究)及SLN阳性患者行腋窝淋巴结清扫是否有益(ACS研究)。
从目前情况看来，由有经验的医生进行SLNB的成功率很高，而且较少遗漏； 对SLN阳性或SLN不能确定的患者需要作腋窝淋巴结清扫，正在进行的临床研究将有助于明确 SLNB在乳腺癌治疗中的地位。
, 百拇医药
2 内分泌治疗的研究
乳腺癌的内分泌治疗(endocrine therapy)经历了一百年的演变，已发展成为一种 独立的治疗手段，特别是在激素受体(ER，PR)被发现以后，使乳腺癌内分泌治疗能有目的地 选 择，并可预测疗效。内分泌辅助治疗的目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制癌细胞生长 繁殖。目前临床主要用于术后预防复发转移的辅助治疗和复发转移后的解救治疗。与化疗相 比，有以下优点：(1)合适的病例选择，效果不比化疗差；(2)毒副反应少，有利于巩固治疗 ；(3)治疗期间患者的生活质量较高。
3 乳腺癌新辅助化疗的研究
乳腺癌新辅助化疗效果主要体现在保乳手术，即提高生活质量上，原来期望的减少 局部复发率和提高长期生存率的主要目的还没有得到明确的证据，还需更多的研究加以探讨 ，大家所期望的最大一宗乳腺癌新辅助化疗研究——“国立外科辅助乳腺和大肠计划”还没 有最后结论公布。因此，乳腺癌新辅助化疗的作用仍然处在研究之中，还不能作为成熟的模 式广泛应用。
, http://www.100md.com
鉴于已完成的新辅助化疗研究令人瞩目的初步结果，新世纪乳腺癌新辅助化疗的研究将集中 在：如何达到减少局部复发率和提高长期生存率的主要目的?新的更有效的药物，如多西泰 素 的临床研究或有效药物的剂量和程序的研究，前者有国立外科辅助乳腺计划(NSABP)，后者 有欧洲的阿霉素和多西泰素计划。新辅助化疗和保乳手术间的关系、新辅助化疗和辅助化疗 的关系、新辅助化疗术后辅助化疗和辅助放疗的时间安排等都是进一步研究的方向。
4 乳腺癌术后放疗的作用
早期乳腺癌术后放疗不能提高生存率，甚至缩 短生 存期。而在控制局部复发方面，术后放疗的作用是比较肯定的。因此，对于容易发生局部复 发的病例，术后放疗应该予以考虑。与局部复发有关的因素包括：肿瘤大小，过多的阳性淋 巴结数。腋窝淋巴结阳性数≥4个或者原发灶>5 cm者有较高的局部复发率，建议 作 术后放疗。对较小的病灶或者淋巴结转移数目偏低者应个别评估。如没有作充分的腋窝淋巴 结清扫或有淋巴结外侵犯的情况，也是术后放疗考虑的对象。
, 百拇医药
当然，术后放疗对远处转移和总生存期的影响仍有争议。1999年在维也纳举行的第10届欧洲 肿瘤会议(ECCO10)有一场极为精彩的辩论[3]：术后放射治疗，要，还是不要?辩 论的双方各有充足的证据说明术后放射治疗的利与弊。坚持术后放射治疗的Overgaard认为 ，对于高危的人群(腋窝淋巴结转移和体积大的原发肿瘤)，三项大宗的随机研究(一项Vanc ouver临床试验和两项丹麦研究)均证明术后放疗提高了局部控制率，同时也提高了长期生存 率。因此，不能一概而论地说术后放疗的好与坏，关键在于适应证的选择。
总之，术后放疗的时机，与术后化疗如何配合，何种放疗技术对局部控制更有效等问题仍需 进一步研究。这也是乳腺癌多学科治疗的研究方向之一。
5 干细胞移植支持下的大剂量化疗研究
乳腺癌是对化疗敏感的肿瘤，然而对高危的复发和转移性乳腺癌，如何改进治疗方 法、 提高疗效是十分迫切的问题。以前在没有造血干细胞支持下，化疗药物剂量只能达到标准剂 量的3倍。随着包括自体骨髓移植(ABMT)、外周血干细胞移植(PBSCT)技术的发展和粒细胞集 落因子(G-CSF)的应用，大剂量化疗(HDCT)治疗乳腺癌在过去10多年里一直是争论的话题。 多项临床研究表明[4]，ABMT/PBSCT支持下HDCT治疗乳腺癌的疗效难如人意。尽管 对研究仍有争论，但目前所得到的结果是越来越不利于在转移性乳腺癌治疗中采取ABMT/PBS CT支持下大剂量化疗的方法。
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6 HER2与Herceptin研究
癌基因HER2在乳腺癌的发生、发展、治疗和预后中发挥重要作用，了解HER2 并针对 其进行乳腺癌的治疗是肿瘤学上的一个突破。HER2癌基因编码跨膜受体糖蛋白p185，其 在乳 腺癌的阳性率为25%左右。乳腺癌HER2阳性者恶性程度更高，患者的生存时间更短。近 期的 研究还发现，有HER2表达的乳腺癌，对标准的化疗方案CMF耐药，也对三苯氧胺治疗不 敏 感，但对蒽环类药物敏感。因此，必须仔细设计此类乳腺癌患者的化疗和内分泌治疗方案。
针对HER2蛋白质的药物单克隆抗体Herceptin的临床应用，可以说是乳腺癌治疗上的里 程碑 。对HER2蛋白高表达的患者，单用Herceptin治疗总有效率16%，反应持续时间 的中 位数为9.1月，而文献报道[5]的转移性乳腺癌使用二线和三线化疗药物，平均反 应持续时间仅 为4个月，中位生存期13个月，长于预期的8个月。在联合用药方面，Herceptin与紫杉碱联 用效果最好，治疗反应率和持续时间是单用紫杉碱的3倍[5]
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参考文献
1，Noguchi M,Tsugawa K,Bando E,et al. Sentinel lymphadenectomy in brea st cancer:identification of sentinel lymph node and detection of metastases. Bre ast Cancer Res Treat,1999,53(2):97～104.
2，William M. Sentinel lymph node sampling:raising new questions. Summary of the 22nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium,S an Antonio：Texas，1999.
3，Overgaard M. Speaker in favour:radiation after mastectomy is needed in high risk patients,to secure both optimal local-regional tumour control and optimal long term survival. Eur J Can,1999,35(suppl):226s.
, http://www.100md.com
4，Stadtmauer EA,O’Neill A,Goldstein LJ,et al. Conventional-dose chem ot herapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem- c ell transplantation for metastatic breast cancer. N Engl J Med,2000,325(14):1371 ～1372.
5，Lebwohl DE,Canetta R. New developments in chemotherapy of advanced breast cancer. Ann Oncol,1999,10 Suppl 6:139～146.
(收稿日期：2000-03-20), 百拇医药