肝脏疾病超声诊断新进展-新型声学造影
作者：刘政 左松 高云华
单位：第三军医大学附属新桥医院超声诊断科 400037
关键词：
重庆医学000673
九十年代后，尽管超声诊断仪在分辨率和敏感性方面有很大提高，但是包括彩色多普勒、新 型能量图显像在内的血流显像观察到的仍然是一种相对静态、稳定的血流动力学状态。从某 种意义上讲超声诊断技术长期缺乏有效的动态造影以增强信息是一种明显的不足，故在诊断 肝脏肿瘤等多种肝脏疾病的准确性方面被认为略逊于经常使用造影增强的CT、MR等影像技术 。为此，许多学者致力于肝肿瘤声学造影研究，曾采用在肝动脉插管中注射二氧化碳微气泡 增强肝脏肿瘤二维灰阶影像[1～3]和经静脉注射第二代包裹空气微泡造影剂增强 肝脏肿瘤血管影像[4～6]技术，但是不论在造影方面的创伤性、复杂性和造影效 果的有效性方面，均未达到比较理想的效果。
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近年来，新型声学造影技术成功地开辟了全新的超声造影领域，国内外研究证明[1～ 5]，声学造影能有效地增强心肌、肝脏、肾脏等实质性器官的二维超声影像，反映正常 组织和病变组织不同的血流灌注、造影剂分布和影像动态变化，从而明显提高超声诊断心肌 缺血、肝脏肿瘤等多种疾病的能力，弥补了超声在造影增强方面的不足。
1 声学造影新技术
1.1 新型声学造影剂(Ultrasound Contrast Agent)
声学造影剂是实现声学造影之关键，在经历了第一代游离微气泡造影剂、第二代包裹空气微 气泡造影剂之后，第三代新型声学造影剂全面采用了血液弥散性极差的高分子氟碳气体作为 包裹微气波内的气体构成[2，6]，使造影剂在稳定性和有效性方面均有突破性进 步，经外周静脉注射后可以使血液产生强散射，并可以维持较高浓度，使实质性器官显影 [5]。
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1.2 二次谐波显像(Second Harmonic Imaging)
二次谐波显像与常规使用的基波显像不同，它主要由超声散射中的非线性二次谐振信号组成 ，常规基波则由一次谐振信号组成。二次谐波信号不含组织在基波水平上产生的杂波干扰， 故图像信杂比较高。更因为声学造影剂微气泡的非线性效应强于组织几十倍乃至上百倍，可 以产生很强的二次谐波信号，故二次谐波显像可以从组织中“提取”造影剂信号，获得鲜明 的造影效果[7]。
1.3 组织特异性显像
Sonvist是一种由氰基丙烯酸酯外壳包裹的微气泡造影剂，经静脉注射后约98%被肝脾的网状 内皮系统吞噬，在彩色多普勒显像中可以产生静态随机的多普勒频移信号，结果正常肝实质 呈颗粒镶嵌样彩色信号增强，而缺乏网状内皮系统的肿瘤组织仍显示为黑白灰阶信号，被清 晰地区分辨认。这种网状内皮系统特异的显像方式被称组织特异性显像[8]。
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1.4 瞬间反应显像(Transient response imaging)
已知造影剂微气泡是空化阈值极低的空化核，连续超声辐射产生的空化效应可以造成微气泡 连续破坏。瞬间反应显像超声发射仅在心动周期的某一时刻被触发，而不是连续性照射，这 种间断超声发射的显像方法大大减少了造影剂微泡的破坏，比通常连续显像能产生更加显著 的肝脏造影效果[9，10]。
2 肝脏声学造影的诊断价值
2.1 肝脏占位性病变
2.1.1 提高肿瘤诊断特异性 新西兰白兔移植性VX2肝肿瘤和土拨鼠的原 发性肝癌在声学造影中都表现出肿瘤特异性动态造影变化，按时间顺序分为[2]：
动脉相(Arterial phace)：造影后5～10秒内，VX2肿瘤区有网状紊乱的肿瘤滋养血管网早期 快速显影增强，土拨鼠的原发性肝癌血供相对丰富，可形成肿瘤组织增强，此时正常肝脏仍 保持基础状态。动脉相形成的原因主要是因为肿瘤血管由肝动脉供血、肝实质主要由门静脉 供血，门静脉造影显影需多经过一次微循环才能到达肝脏，因此会延迟数秒。
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门脉相(Portal phase)：约在造影后10～30秒，门静脉内造影剂灌注，肝实质开始增强。肿 瘤血管仍可以保持高灌注增强状态，回声强于肝实质，但已开始减弱。
延迟相(Delayed phase)：造影30秒以后，肿瘤血管与门静脉内造影剂灌注状态消失，肝实 质强烈增强，而肿瘤结节呈边缘清晰的弱回声病灶。
网状内皮系统特异的造影剂Sonovist经外周静脉注射后，在正常肝脏网状内皮系统(Kupffer 细胞)中大量沉积，当正常肝脏呈镶嵌样彩色充盈时，肿瘤却仍然呈黑白灰阶影像，与肝实 质形成明显的反差[8]。
与肝脏恶性肿瘤相比，肝内良性占位病变的造影表现完全不同。用Optison经静脉造影可以 发现肝脏局灶性结节增生(FNH)的血管构筑形态规则、走行自然，而肝癌的肿瘤血管丰富、 规则伴有扭曲畸形。Levovist造影后，肝脏良性占位(FNH、血管瘤、再生结节)内造影剂信 号的视觉评分均高于转移性肝癌，FNH内造影信号甚至强于正常肝组织，血管瘤内造影信号 滞留时间相对较长[4，5]。Cosgrove认为，这与良性病变内仍有Kupffer细胞有 关。
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2.1.2 提高肝脏肿瘤超声检出率：声学造影增强了肝肿瘤与正常肝实质 的影像反差，有利于病灶的超声检出。动物实验发现，声学造影延迟相中可以检出86%直径 在5～10mm之间的肿瘤结节，最小可以发现的2～3mm的肝癌小结节(造影前均未显示)，使 超声发现肝脏小肿瘤的敏感性达到前所未有的水平[2，4]。
2.2 肝硬变
肝硬变的血流动力学异常虽然一直是超声诊断研究的课题，但是由于变化范围大，建立血流 动力学诊断标准非常困难。近来德国Albrecht提出了一种利用声学造影诊断肝硬变的新方法 ，称为肝脏通过时间(Transit time)，指注射造影剂开始到肝静脉内造影剂信号出现之间的 间隔时间。肝硬变患者的通过时间和多普勒时间-强度曲线明显异于正常组和非硬化性弥漫 性肝病组。肝硬变组显示平均通过时间为18秒，继而出现一个早而陡的多普勒强度上升，正 常组和非硬化组显示平均通过时间分别为52秒、39秒，继而出现一个较迟而缓慢的多普勒信 号上升。推测造成肝硬变通过时间缩短的原因可能是肝内动静脉短路。实验研究证明，造影 剂到达肝静脉的时间若小于24秒，对诊断肝硬变有100%的敏感性和特异性。这种非创伤性诊 断肝硬变的新技术可望在今后减少肝活检的数量[11]。
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2.3 肝脏移植
常规超声已被用于肝脏移植及术前评价肝脏大小、血管开放情况、血管直径、肿瘤位置，声 学造影有助于进一步了解肿瘤侵犯范围、卫星病灶、微小肿瘤血管分布。肝移植术后，由于 移植缺血造成血流信号减弱，超声在检查血管狭窄或梗阻时可能遇到信号微弱的困难，声滂 造影使信号增强，门静脉及其分支显示范围、长度明显增加，有利于发现血管狭窄、肝实质 正常灌注或灌注异常区[3]。声学造影的简便灵活性使检查可以在床旁进行。
2.4 Budd-Chiari综合征
在肝静脉和下腔静脉显示困难的情况下，声学造影有助于发现这些异常血管及其血流情况。 旁系小血管、缓慢血流的存在可以提示阳性诊断[3]。
2.5 其它
声学造影技术还可能在以下两方面发挥重要作用：第一是作为评价肝脏Kupffer细胞吞噬功 能的手段，因为声学造影剂在肝内的显影效果直接与Kupffer细胞吞噬能力有关[4] ；第二是作为药物的载体，使其在超声作用下实现局部药物释放，增强药物在局部的引渡 、传导和渗透性。
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3 展望
新型声学造影技术使超声检查肝脏疾病在分辨率和敏感性都有显著的提高，不仅增强了超声 检查一些传统肝脏疾病(如：肝脏肿瘤、肝硬变)的能力，更开辟了一些新的超声诊断领域( 如：肝脏通过时间、组织特异性显像)，肝脏声学造影无疑将在肝癌早期诊断、肝脏肿瘤鉴 别诊断、肝癌栓塞治疗后血流灌注评价、肝硬化及肝移植等多方面建立新的诊断标准，发挥 重要的诊断意义。
参考文献
1，Barry B. Goldberg.Role of contrast agents in ultrasonography. Applied Radiology. October,1997,4～7
2，Robert F, Mattrey.Ultrasound Contrast Applications in Radiolog y. Presented in 4th Heart Centre European Symposium on Ultrasound Contrast Imagi ng.Jan,1999
, 百拇医药
3，Michelle L, Robbin,Therese M. Weber. THe potentail role of ult rasound contrast agents in the liver. Applied Radiology, October,1997,13～18
4，Fuminori Moriyasu. In vivo behavior of microbubbles observed u sing harmonic gray scale imaging. Presented in 4th Heart Centre European Symposi um on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam, The Netherlands,1999
5，David Cosgrove,Martin Blomley,Robert Eckersley.Late phase live r and spleen imaging with microbubbles.Presented in 4th Heart Centre European Sy mposium on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam,The Netherlands,1999
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6，Laurence Needleman.Review of a new ultrasound contrast agent-E chogen ○ Remulsion.Applied Radiology,October,1998,8～12
7，Peter N. Burns. Harmonic imaging adds to ultrasound capabiliti es.Diagnostic Imaging,1995,May 7～10
8，Schlief R, Bauer A, Mahler M, et al. LOC-imaging with SHU 563 A in humans-results of a phase I clinical trial.Presented in 2th Heart Centre Eu ropean Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam,The Netherlands,1997
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9，Porter TR, Xie F. Transient myocardial contrast following init ial exposure to diagnostic ultrasound pressures with minute doses of intravenous ly injected microbubbles:demonstration and potential mechanisms. Circulation,199 5,92:2391～2395
10，Porter TR,Xie F. Improved Myocardial Contrast with Second Har monic Transient Ultrasound respones Imaging in Human Using Intravenous Perfluoro cabon-Exposed Sonicated Dextrose Albumin. JACC, 1996,27,6:1497～1501
11，Albrecht T, Blomley MJK,Cosgrove DO, et al. Microbubble enhan ced dynamic hepatic Doppler venogaphy-a promising novel technique for the non-in vasive diagnosis of liver cirrhosis. Presented in 3rd Heart Centre European Symp osium on Ultrasound Contrast Imaging,Jan,1998, 百拇医药
单位：第三军医大学附属新桥医院超声诊断科 400037
关键词：
重庆医学000673
九十年代后，尽管超声诊断仪在分辨率和敏感性方面有很大提高，但是包括彩色多普勒、新 型能量图显像在内的血流显像观察到的仍然是一种相对静态、稳定的血流动力学状态。从某 种意义上讲超声诊断技术长期缺乏有效的动态造影以增强信息是一种明显的不足，故在诊断 肝脏肿瘤等多种肝脏疾病的准确性方面被认为略逊于经常使用造影增强的CT、MR等影像技术 。为此，许多学者致力于肝肿瘤声学造影研究，曾采用在肝动脉插管中注射二氧化碳微气泡 增强肝脏肿瘤二维灰阶影像[1～3]和经静脉注射第二代包裹空气微泡造影剂增强 肝脏肿瘤血管影像[4～6]技术，但是不论在造影方面的创伤性、复杂性和造影效 果的有效性方面，均未达到比较理想的效果。
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近年来，新型声学造影技术成功地开辟了全新的超声造影领域，国内外研究证明[1～ 5]，声学造影能有效地增强心肌、肝脏、肾脏等实质性器官的二维超声影像，反映正常 组织和病变组织不同的血流灌注、造影剂分布和影像动态变化，从而明显提高超声诊断心肌 缺血、肝脏肿瘤等多种疾病的能力，弥补了超声在造影增强方面的不足。
1 声学造影新技术
1.1 新型声学造影剂(Ultrasound Contrast Agent)
声学造影剂是实现声学造影之关键，在经历了第一代游离微气泡造影剂、第二代包裹空气微 气泡造影剂之后，第三代新型声学造影剂全面采用了血液弥散性极差的高分子氟碳气体作为 包裹微气波内的气体构成[2，6]，使造影剂在稳定性和有效性方面均有突破性进 步，经外周静脉注射后可以使血液产生强散射，并可以维持较高浓度，使实质性器官显影 [5]。
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1.2 二次谐波显像(Second Harmonic Imaging)
二次谐波显像与常规使用的基波显像不同，它主要由超声散射中的非线性二次谐振信号组成 ，常规基波则由一次谐振信号组成。二次谐波信号不含组织在基波水平上产生的杂波干扰， 故图像信杂比较高。更因为声学造影剂微气泡的非线性效应强于组织几十倍乃至上百倍，可 以产生很强的二次谐波信号，故二次谐波显像可以从组织中“提取”造影剂信号，获得鲜明 的造影效果[7]。
1.3 组织特异性显像
Sonvist是一种由氰基丙烯酸酯外壳包裹的微气泡造影剂，经静脉注射后约98%被肝脾的网状 内皮系统吞噬，在彩色多普勒显像中可以产生静态随机的多普勒频移信号，结果正常肝实质 呈颗粒镶嵌样彩色信号增强，而缺乏网状内皮系统的肿瘤组织仍显示为黑白灰阶信号，被清 晰地区分辨认。这种网状内皮系统特异的显像方式被称组织特异性显像[8]。
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1.4 瞬间反应显像(Transient response imaging)
已知造影剂微气泡是空化阈值极低的空化核，连续超声辐射产生的空化效应可以造成微气泡 连续破坏。瞬间反应显像超声发射仅在心动周期的某一时刻被触发，而不是连续性照射，这 种间断超声发射的显像方法大大减少了造影剂微泡的破坏，比通常连续显像能产生更加显著 的肝脏造影效果[9，10]。
2 肝脏声学造影的诊断价值
2.1 肝脏占位性病变
2.1.1 提高肿瘤诊断特异性 新西兰白兔移植性VX2肝肿瘤和土拨鼠的原 发性肝癌在声学造影中都表现出肿瘤特异性动态造影变化，按时间顺序分为[2]：
动脉相(Arterial phace)：造影后5～10秒内，VX2肿瘤区有网状紊乱的肿瘤滋养血管网早期 快速显影增强，土拨鼠的原发性肝癌血供相对丰富，可形成肿瘤组织增强，此时正常肝脏仍 保持基础状态。动脉相形成的原因主要是因为肿瘤血管由肝动脉供血、肝实质主要由门静脉 供血，门静脉造影显影需多经过一次微循环才能到达肝脏，因此会延迟数秒。
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门脉相(Portal phase)：约在造影后10～30秒，门静脉内造影剂灌注，肝实质开始增强。肿 瘤血管仍可以保持高灌注增强状态，回声强于肝实质，但已开始减弱。
延迟相(Delayed phase)：造影30秒以后，肿瘤血管与门静脉内造影剂灌注状态消失，肝实 质强烈增强，而肿瘤结节呈边缘清晰的弱回声病灶。
网状内皮系统特异的造影剂Sonovist经外周静脉注射后，在正常肝脏网状内皮系统(Kupffer 细胞)中大量沉积，当正常肝脏呈镶嵌样彩色充盈时，肿瘤却仍然呈黑白灰阶影像，与肝实 质形成明显的反差[8]。
与肝脏恶性肿瘤相比，肝内良性占位病变的造影表现完全不同。用Optison经静脉造影可以 发现肝脏局灶性结节增生(FNH)的血管构筑形态规则、走行自然，而肝癌的肿瘤血管丰富、 规则伴有扭曲畸形。Levovist造影后，肝脏良性占位(FNH、血管瘤、再生结节)内造影剂信 号的视觉评分均高于转移性肝癌，FNH内造影信号甚至强于正常肝组织，血管瘤内造影信号 滞留时间相对较长[4，5]。Cosgrove认为，这与良性病变内仍有Kupffer细胞有 关。
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2.1.2 提高肝脏肿瘤超声检出率：声学造影增强了肝肿瘤与正常肝实质 的影像反差，有利于病灶的超声检出。动物实验发现，声学造影延迟相中可以检出86%直径 在5～10mm之间的肿瘤结节，最小可以发现的2～3mm的肝癌小结节(造影前均未显示)，使 超声发现肝脏小肿瘤的敏感性达到前所未有的水平[2，4]。
2.2 肝硬变
肝硬变的血流动力学异常虽然一直是超声诊断研究的课题，但是由于变化范围大，建立血流 动力学诊断标准非常困难。近来德国Albrecht提出了一种利用声学造影诊断肝硬变的新方法 ，称为肝脏通过时间(Transit time)，指注射造影剂开始到肝静脉内造影剂信号出现之间的 间隔时间。肝硬变患者的通过时间和多普勒时间-强度曲线明显异于正常组和非硬化性弥漫 性肝病组。肝硬变组显示平均通过时间为18秒，继而出现一个早而陡的多普勒强度上升，正 常组和非硬化组显示平均通过时间分别为52秒、39秒，继而出现一个较迟而缓慢的多普勒信 号上升。推测造成肝硬变通过时间缩短的原因可能是肝内动静脉短路。实验研究证明，造影 剂到达肝静脉的时间若小于24秒，对诊断肝硬变有100%的敏感性和特异性。这种非创伤性诊 断肝硬变的新技术可望在今后减少肝活检的数量[11]。
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2.3 肝脏移植
常规超声已被用于肝脏移植及术前评价肝脏大小、血管开放情况、血管直径、肿瘤位置，声 学造影有助于进一步了解肿瘤侵犯范围、卫星病灶、微小肿瘤血管分布。肝移植术后，由于 移植缺血造成血流信号减弱，超声在检查血管狭窄或梗阻时可能遇到信号微弱的困难，声滂 造影使信号增强，门静脉及其分支显示范围、长度明显增加，有利于发现血管狭窄、肝实质 正常灌注或灌注异常区[3]。声学造影的简便灵活性使检查可以在床旁进行。
2.4 Budd-Chiari综合征
在肝静脉和下腔静脉显示困难的情况下，声学造影有助于发现这些异常血管及其血流情况。 旁系小血管、缓慢血流的存在可以提示阳性诊断[3]。
2.5 其它
声学造影技术还可能在以下两方面发挥重要作用：第一是作为评价肝脏Kupffer细胞吞噬功 能的手段，因为声学造影剂在肝内的显影效果直接与Kupffer细胞吞噬能力有关[4] ；第二是作为药物的载体，使其在超声作用下实现局部药物释放，增强药物在局部的引渡 、传导和渗透性。
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3 展望
新型声学造影技术使超声检查肝脏疾病在分辨率和敏感性都有显著的提高，不仅增强了超声 检查一些传统肝脏疾病(如：肝脏肿瘤、肝硬变)的能力，更开辟了一些新的超声诊断领域( 如：肝脏通过时间、组织特异性显像)，肝脏声学造影无疑将在肝癌早期诊断、肝脏肿瘤鉴 别诊断、肝癌栓塞治疗后血流灌注评价、肝硬化及肝移植等多方面建立新的诊断标准，发挥 重要的诊断意义。
参考文献
1，Barry B. Goldberg.Role of contrast agents in ultrasonography. Applied Radiology. October,1997,4～7
2，Robert F, Mattrey.Ultrasound Contrast Applications in Radiolog y. Presented in 4th Heart Centre European Symposium on Ultrasound Contrast Imagi ng.Jan,1999
, 百拇医药
3，Michelle L, Robbin,Therese M. Weber. THe potentail role of ult rasound contrast agents in the liver. Applied Radiology, October,1997,13～18
4，Fuminori Moriyasu. In vivo behavior of microbubbles observed u sing harmonic gray scale imaging. Presented in 4th Heart Centre European Symposi um on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam, The Netherlands,1999
5，David Cosgrove,Martin Blomley,Robert Eckersley.Late phase live r and spleen imaging with microbubbles.Presented in 4th Heart Centre European Sy mposium on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam,The Netherlands,1999
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6，Laurence Needleman.Review of a new ultrasound contrast agent-E chogen ○ Remulsion.Applied Radiology,October,1998,8～12
7，Peter N. Burns. Harmonic imaging adds to ultrasound capabiliti es.Diagnostic Imaging,1995,May 7～10
8，Schlief R, Bauer A, Mahler M, et al. LOC-imaging with SHU 563 A in humans-results of a phase I clinical trial.Presented in 2th Heart Centre Eu ropean Symposium on Ultrasound Contrast Imaging,Rotterdam,The Netherlands,1997
, 百拇医药
9，Porter TR, Xie F. Transient myocardial contrast following init ial exposure to diagnostic ultrasound pressures with minute doses of intravenous ly injected microbubbles:demonstration and potential mechanisms. Circulation,199 5,92:2391～2395
10，Porter TR,Xie F. Improved Myocardial Contrast with Second Har monic Transient Ultrasound respones Imaging in Human Using Intravenous Perfluoro cabon-Exposed Sonicated Dextrose Albumin. JACC, 1996,27,6:1497～1501
11，Albrecht T, Blomley MJK,Cosgrove DO, et al. Microbubble enhan ced dynamic hepatic Doppler venogaphy-a promising novel technique for the non-in vasive diagnosis of liver cirrhosis. Presented in 3rd Heart Centre European Symp osium on Ultrasound Contrast Imaging,Jan,1998, 百拇医药