结肠癌的早期诊断和辅助治疗
作者：吴群英 吕回
单位：南昌市第二医院肿瘤科，江西 南昌 330003
关键词：结肠癌；早期诊断；辅助治疗
现代诊断与治疗000608 摘要：结肠癌是世界上发病率比较高的癌症之一，手术治疗是根治结肠癌的主要手段。但由于手术治疗还有许多不尽人意之处，世界各国的医务人员正在研究各种早期诊断和辅助治疗结肠癌的方法。本文就近来一些早期诊断方法和辅助治疗的手段，进行客观和有参考价值的评述。
中图分类号：R735.3+5；R730.43 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)06-0340-02
Early Diagnosis and Adjuvant Treatment for Carcinoma of Colon
, http://www.100md.com
WU Qun-ying LU Hui
(Departement of Oncology，The 2nd Hospital of Nanchang city,Nanchang 330003,China)
Abstract：Carcinoma of colon is one of higher morbidity cancers all over the world.Operation is main way for radical cure.All medical workers in the world are researching for various methods of early diagnosis and adjuvant treatment for carcinoma of colon because operative treatment has still a lot of shortcoming.This paper evaluates exactly recent some methods of early diagnosis and adjuvant treatment.
, 百拇医药
Key words：Carcinoma of colon;Early diagnosis;Adjuvant treatment
结肠癌在世界癌症的发病率中，一直排在较前的位置。在欧洲男性癌症中排第三位，女性中排第二位，每年世界上死于结肠癌的患者大约50万人，新发现的结肠癌患者70万人。尽管过去30年有了先进的手术和早期诊断技术，但其病死率的变化却非常小， 75%～80%己确诊的患者施行了根治性手术，但当判断手术效果时，5年生存率仅60%左右[1]，因此，为提高生存率，早期诊断和辅助治疗是必需的。
1 结肠癌的早期诊断
1.1 及时检查可疑病例和普查高危人群结肠癌 在中、老年人，沿结肠部位的局限性痛和下腹痛，腹痛有时缓解，但间隙一般不超过数天或2周，有大便次数和大便性质的改变，并发腹胀、排便后缓解，沿结肠部位有包块，有贫血、消瘦、乏力、慢性肠炎者，均应列入结肠癌可疑病人而加以检查，检查的初筛一般采取体检和常规化验检查。
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有日本血吸虫流行和环境致癌物污染的地方，大量人群出现以上症状和体征，需要进行及时的结肠癌普查。
1.2 大便潜血试验 目前国内外常用反向间接血凝法(RPHA)，其敏感性和特异性很强，结合临床体检，可早期发现结肠癌。此外，令患者服粗纤维和有刺激的食物，促进结肠早期病灶出血，获大便潜血阳性，可用于普查的初筛检查。
1.3 内镜检查 内镜检查是诊断早期结肠癌的最佳方法，常用的有乙状结肠镜。近来逐渐采用扩大电子内镜和超声结肠镜。扩大电子内镜可借镜头上附着的放大图像装置清楚地观察腺管开口的形态。超声结肠镜具有普通大肠镜和超声功能，仪器尖端配有转换装置，能旋转360°观察结肠，它不仅可清晰地显示肿瘤侵犯的层次，同时还可判断有无淋巴结转移。
1.4 X线检查 对可疑病人进行钡灌肠和双重对比造影也有利于早期发现结肠癌。
1.5 肿瘤标志物检查 我国研究人员在利用大肠标志物早期诊断结肠癌方面取得了可喜成果[2]：(1)李良庆等联合应用血清SA和CEA(血清癌胚抗原)测定，对大肠癌诊断准确性可达87.8%。(2)刘国庆等通过大肠癌患者血清胃泌素、CA50、CEA其水平变化的观察，证明这三种指标可作为大肠癌和预后判断的参考指标。(3)万德森等研究证实端粒酶(Telomerase，TLMA)是特异性较强的恶性肿瘤标志物，大肠癌组织中TLMA活性检测阳性率很高，可作为早期发现大肠癌的指标。(4)白岚等研究的可溶性肿瘤坏死因子受体(Soluble tumor necrosis factor receptor 1，STNFR1)的检测对大肠癌的早期诊断有实用价值。
, 百拇医药
1.6 基因诊断 (1)p53基因：p53基因突变是大肠癌发生、发展最常见的基因变化之一。日本山口明夫等[3]研究发现，在100例大肠癌中p53阳性占61.1%。我国盛崇明[4]报道大肠癌p53的阳性率为52.5%。最近Hasegawa等[5]报道，大肠癌p53阳性率为40%。(2)K-ras基因：K-ras基因在结肠癌中的变化比P53基因早。Viua[6]对203例己诊断的结肠癌患者，在其粪便中提取DNA检测K-ras基因，证实粪便中检测到的K-ras基因，可早期诊断结肠癌，并比结肠镜检有更高的特异性和敏感性。(3)DNA误配修复基因(MMR)、hMSH1、hMSH2基因[7]：Park癌研究所的科学家己确定三种新的突变基因，NDA误配修复基因(MMR)，hMSH1和hMSH2，这是在美国黑人结肠癌患者中发现的早期标志。Weber等利用单股多形核白细胞(SSCP)分析筛选基因DNA，利用直接核肽序列分析有意义的SSCP变换，确定了三个突变基因，其中hMSH1的编码2bA-T调换，hMSH2编码389的CT调换，穿过hMSH1编码的177和178有CG和AT调换。美国黑人结肠癌的发病率比白人高，然而MMR，hMSH1和hMSH2作为结肠癌的早期标志，在其他人种也有一定的参考和研究价值。
, 百拇医药
2 结肠癌的辅助治疗
2.1 结肠癌的预防性治疗 预防结肠癌首先要考虑日常饮食结构。低脂、低胆固醇、高纤维饮食是预防结肠癌的最佳饮食方案。临床和流行病学研究证明[8]，钙可以帮助预防结肠腺瘤。结肠腺瘤与结肠癌有关，并常和结肠癌并存。Baron等随机抽取了930例患者，平均年龄61岁，72%为男性，均为确诊结肠腺瘤的病人。试验分服钙剂组和安慰剂组，服钙剂组每人每天给予硫酸钙3g，在定量检查后利用结肠镜随访14年。根据832例病人(409例为服钙剂组，423例对照组)的分析结果表明，服钙剂组的患者复发结肠腺瘤的危险性降低，和对照组相比，可信度为0.74～0.98(P=0.03)。
动物实验表明[9]，一种普通存在于许多食物中的鞘脂类，可预防结肠癌。亚特兰大Emory大学的Schemelz和Meririll喂以鞘脂类给用化学致癌原触发结肠癌前病变的鼠，鞘脂类的食物为它们食物量的0.1%，4个月后这些鼠的癌前病变明显降低50%～95%。这项研究己开始用于人体。
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2.2 氟尿嘧啶和肝素门脉给药的辅助治疗[10]。肝脏是结肠癌远距离扩散最常见的部位[11]。肝脏的微小转移灶是结肠癌手术后经门脉扩散所致。局部化疗可以抑制这些微粒增生，这个观点是由Taylor在临床试验中发现的[12]。他们建议手术后采用门脉灌注(PVI)，每天1g氟尿嘧啶和5000IU肝素共7天，收到了积极的效果，从而开展了进一步的研究。接着Wereldsma[13]等采用了氟尿嘧啶+肝素和尿激酶的对照研究，Mayo[14]、Fidlding[15]和Gray[16]等做了大量的临床试验，每天氟尿嘧啶的用量为500～1000mg，结肠癌术后6小时开始用氟尿嘧啶+肝素PVI。试验表明，每天氟尿嘧啶用量1g+肝素PVI，比单纯用氟尿嘧啶患者生存率提高，肝微小转移灶发生的频率低。虽然在1～3年内和对照组相比差异较小，但5年的差异很大。有些试验虽然没有得出氟尿嘧啶+肝素PVI比对照组有更大益处的结论，但减少肝脏微转移灶是肯定的。术后相隔太长时间使用氟尿嘧啶+肝素PVI，对治疗后果也有影响。术后什么时候用药最佳，目前还在研究之中。
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2.3 非类固醇抗炎药物抗结肠癌的作用 新的研究表明，环氧合酶能减少结肠癌形成的重要因素——血管生成。非类固醇抗炎药物(Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)如阿斯匹林，被认为是减少结肠癌发生的药物。最新资料证明，阿斯匹林的功能可能是由环氧合酶抑制血管生成起作用[17]，该研究目前只在实验室完成。布里斯托尔大学的Paraskera称，如果能大人体内观察NSAIDs的变化，并证实NSAIDs抑制结肠癌的血管形成，这种药不仅可长期预防结肠癌，而且可以治疗结肠癌。另一项研究表明，阿斯匹林和其他抗炎药物能阻止结肠癌的发生[18]，药物的作用是促进细胞的程序性死亡，这个过程可抵御失控细胞的生长，而细胞失控是肿瘤的主要特征。最近两项结肠癌患者的研究揭示，抗炎药物联合降胆固醇的药物可以增强抗肿瘤细胞的作用。由于抗炎药物很容易引起患者消化道溃疡，有的研究人员建议，用降低胆固醇的药物代替抗炎药物治疗结肠癌。
2.4 Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者采取积极的特异性免疫治疗[19] 结肠癌采用手术是可以治愈的，但治愈率依赖疾病的扩散程度。Vermorken等研究了Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者采用自身肿瘤细胞+BCG疫苗结合手术，此单纯采用手术治疗结肠癌患者更有益，其治愈率达90%以上(Ⅱ期64%，Ⅲ期30%)[20]。他们的研究主要集中在积极的特异性免疫治疗(ASI)，即采用患者的肿瘤细胞诱导长期细胞介导的免疫反应作为辅助治疗上。采用自体免疫细胞和BCG疫苗进行辅助ASI治疗，明显降低结肠癌的复发率。这种疫苗不会产生全身反应，只有局部反应。Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者治疗效果的差异和癌细胞扩散的程度相关。治疗最有效的是在转移很少的患者(Ⅱ期患者)。
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ASI的治疗包括四次疫苗的接种。第一、第二次是在肿瘤切除术后第28～35天。受治者每周皮下注射1次，共2周，大约为107活力的处理自体肿瘤细胞和107活力的冷冻活菌。以后3个星期和6个月，患者单独接受107活力的处理肿瘤细胞皮下注射。第一、二针注射部位为一侧前股下腹股沟皱褶约100mm处，第三、四针疫苗皮下注射部位在上臂内侧。
疫苗辅助治疗结肠癌效果理想的原因为：(1)可能是6个月增加了第4针加强疫苗，提高和维持抗肿瘤的免疫力；(2)疫苗质量的可靠性。
作者简介：吴群英(1964-)，女，江西东乡县人，学士，主治医师。研究方向：结肠癌的早期诊断及辅助治疗。
参考文献：
[1]Rougier P,Sahmoud T,Nitti D,et al.Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer:a randomised trial[J].Lancet,1998，351(9115)：1677.
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[2]申耀宗.结肠直肠癌诊治的进展[J].医师进修杂志，1999，22(3)：55-56.
[3]山口明夫，月冈维治，伏田幸夫，他.(日文)はが大肠癌おるP53の异常发现とDNA Ploidy pattern わまび增殖细胞率[J].日消外会志，1992，25(2)：140.
[4]盛崇明，于皆平，沈志祥，等.p53蛋白在大肠癌表达的预后意义[J].中国肛肠病杂志，1996，18(4)：14-15.
[5]Hasegawa H,Uede M,Furukawa K,et al.p53 gene mutations in early coloreccal carcinoma.Devovo SV adenomacarcinoma sequence[J].J Cancer,1995，64(1)：47-51.
[6]Viue E,Dugani A,Rebecchi AM,et al.Identification of subjects at risk for cololrectal carcinoma through a test based on K-ras determination in the stool[J].Gastroenterology,1996，11(5)：1946-1951.
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[7]Boun D.Three new colorectal cancer mutations found[J].Lancet，1999，353(9171)：2216.
[8]Baron JA,Beach M,Mandel J,et al.Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas[J].Lancet,1999,340(2):107-107.
[9]Some JR.Fats may ward off colon cancer[A].Washington.D.C.The Experimental Biology 99 Confercence,a meeting of 26 scientific societies[J].Science News,1999,155(18):287.
[10]Rougier P,Sehmond T,Nitti D,et al.Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer:a radomised trial[J].Lancet,1998,V35(9117):1677-1681.
, 百拇医药
[11]Goslin R,Steele G,Jr Zamcheek N,et al.Factors influencing survival in patient with hepatic metastases from adenocarcinoma of the colon or rectum[J].Dis Colon Rectum,1932,259:357-358.
[12]Taylor I,Machin D,Mullee M,et al.Randomised controlled trial of adjuvant portal vein cytotoxic perfusion in colorectal cancer[J].Br J Surg,1985,72:359-363.
[13]Wereldama JCJ,Bruggink EDM,Meijer WS,et al.Adjuvant portal liver infusion in colorectal cancer with 5-fluorouracil/heparin versus urokinase versus control[J].Cancer,1990,65:425-432.
, 百拇医药
[14]Beart KW,Moertel CG,Wieand HS,et al.Adjuvant therapy for resectable colorectal carcinoma with fluorouracil administered by portal vein infusion[J].Arch Surg,1990,125:897-901.
[15]Fielding LP,Hittinger R,Grace RH,et al.Randomised controlled trial of adjuvant chemotherapy by poral-vein perfusion after curative resection for colorectal adenocarcinoma[J].Lancet,1992,340:502-506.
[16]Gray BN, Dc Zwart J,Fisher R,et al.The Australian and New Zeacland trial of adjuvant chemotherapy in colon cancer[A].Saimon SE.Adjuvant therapy of cancer[M].Vol.5.Philadelphia:Grine & Straton,1987.537-546.
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[17]Wunsch H.Cox provids missing link in mechanesm of aspirin in colon cancer[J].Lancet,1998,351(9119):1864.
[18]The Annua Meeting of the American Association for Cancer Research.Drug combination slows colon cancer[J].Science News,1999,155(17):271.
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[20]Audisio RA,Seti-Carrarop,Segala M,et al.Follow-up in colorectal comcer patients:a cost-benefit canalysis[J].Ann Surg Oncol,1996，3：349-357.
收稿日期：2000-10-10, 百拇医药
单位：南昌市第二医院肿瘤科，江西 南昌 330003
关键词：结肠癌；早期诊断；辅助治疗
现代诊断与治疗000608 摘要：结肠癌是世界上发病率比较高的癌症之一，手术治疗是根治结肠癌的主要手段。但由于手术治疗还有许多不尽人意之处，世界各国的医务人员正在研究各种早期诊断和辅助治疗结肠癌的方法。本文就近来一些早期诊断方法和辅助治疗的手段，进行客观和有参考价值的评述。
中图分类号：R735.3+5；R730.43 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)06-0340-02
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WU Qun-ying LU Hui
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结肠癌在世界癌症的发病率中，一直排在较前的位置。在欧洲男性癌症中排第三位，女性中排第二位，每年世界上死于结肠癌的患者大约50万人，新发现的结肠癌患者70万人。尽管过去30年有了先进的手术和早期诊断技术，但其病死率的变化却非常小， 75%～80%己确诊的患者施行了根治性手术，但当判断手术效果时，5年生存率仅60%左右[1]，因此，为提高生存率，早期诊断和辅助治疗是必需的。
1 结肠癌的早期诊断
1.1 及时检查可疑病例和普查高危人群结肠癌 在中、老年人，沿结肠部位的局限性痛和下腹痛，腹痛有时缓解，但间隙一般不超过数天或2周，有大便次数和大便性质的改变，并发腹胀、排便后缓解，沿结肠部位有包块，有贫血、消瘦、乏力、慢性肠炎者，均应列入结肠癌可疑病人而加以检查，检查的初筛一般采取体检和常规化验检查。
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有日本血吸虫流行和环境致癌物污染的地方，大量人群出现以上症状和体征，需要进行及时的结肠癌普查。
1.2 大便潜血试验 目前国内外常用反向间接血凝法(RPHA)，其敏感性和特异性很强，结合临床体检，可早期发现结肠癌。此外，令患者服粗纤维和有刺激的食物，促进结肠早期病灶出血，获大便潜血阳性，可用于普查的初筛检查。
1.3 内镜检查 内镜检查是诊断早期结肠癌的最佳方法，常用的有乙状结肠镜。近来逐渐采用扩大电子内镜和超声结肠镜。扩大电子内镜可借镜头上附着的放大图像装置清楚地观察腺管开口的形态。超声结肠镜具有普通大肠镜和超声功能，仪器尖端配有转换装置，能旋转360°观察结肠，它不仅可清晰地显示肿瘤侵犯的层次，同时还可判断有无淋巴结转移。
1.4 X线检查 对可疑病人进行钡灌肠和双重对比造影也有利于早期发现结肠癌。
1.5 肿瘤标志物检查 我国研究人员在利用大肠标志物早期诊断结肠癌方面取得了可喜成果[2]：(1)李良庆等联合应用血清SA和CEA(血清癌胚抗原)测定，对大肠癌诊断准确性可达87.8%。(2)刘国庆等通过大肠癌患者血清胃泌素、CA50、CEA其水平变化的观察，证明这三种指标可作为大肠癌和预后判断的参考指标。(3)万德森等研究证实端粒酶(Telomerase，TLMA)是特异性较强的恶性肿瘤标志物，大肠癌组织中TLMA活性检测阳性率很高，可作为早期发现大肠癌的指标。(4)白岚等研究的可溶性肿瘤坏死因子受体(Soluble tumor necrosis factor receptor 1，STNFR1)的检测对大肠癌的早期诊断有实用价值。
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1.6 基因诊断 (1)p53基因：p53基因突变是大肠癌发生、发展最常见的基因变化之一。日本山口明夫等[3]研究发现，在100例大肠癌中p53阳性占61.1%。我国盛崇明[4]报道大肠癌p53的阳性率为52.5%。最近Hasegawa等[5]报道，大肠癌p53阳性率为40%。(2)K-ras基因：K-ras基因在结肠癌中的变化比P53基因早。Viua[6]对203例己诊断的结肠癌患者，在其粪便中提取DNA检测K-ras基因，证实粪便中检测到的K-ras基因，可早期诊断结肠癌，并比结肠镜检有更高的特异性和敏感性。(3)DNA误配修复基因(MMR)、hMSH1、hMSH2基因[7]：Park癌研究所的科学家己确定三种新的突变基因，NDA误配修复基因(MMR)，hMSH1和hMSH2，这是在美国黑人结肠癌患者中发现的早期标志。Weber等利用单股多形核白细胞(SSCP)分析筛选基因DNA，利用直接核肽序列分析有意义的SSCP变换，确定了三个突变基因，其中hMSH1的编码2bA-T调换，hMSH2编码389的CT调换，穿过hMSH1编码的177和178有CG和AT调换。美国黑人结肠癌的发病率比白人高，然而MMR，hMSH1和hMSH2作为结肠癌的早期标志，在其他人种也有一定的参考和研究价值。
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2 结肠癌的辅助治疗
2.1 结肠癌的预防性治疗 预防结肠癌首先要考虑日常饮食结构。低脂、低胆固醇、高纤维饮食是预防结肠癌的最佳饮食方案。临床和流行病学研究证明[8]，钙可以帮助预防结肠腺瘤。结肠腺瘤与结肠癌有关，并常和结肠癌并存。Baron等随机抽取了930例患者，平均年龄61岁，72%为男性，均为确诊结肠腺瘤的病人。试验分服钙剂组和安慰剂组，服钙剂组每人每天给予硫酸钙3g，在定量检查后利用结肠镜随访14年。根据832例病人(409例为服钙剂组，423例对照组)的分析结果表明，服钙剂组的患者复发结肠腺瘤的危险性降低，和对照组相比，可信度为0.74～0.98(P=0.03)。
动物实验表明[9]，一种普通存在于许多食物中的鞘脂类，可预防结肠癌。亚特兰大Emory大学的Schemelz和Meririll喂以鞘脂类给用化学致癌原触发结肠癌前病变的鼠，鞘脂类的食物为它们食物量的0.1%，4个月后这些鼠的癌前病变明显降低50%～95%。这项研究己开始用于人体。
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2.2 氟尿嘧啶和肝素门脉给药的辅助治疗[10]。肝脏是结肠癌远距离扩散最常见的部位[11]。肝脏的微小转移灶是结肠癌手术后经门脉扩散所致。局部化疗可以抑制这些微粒增生，这个观点是由Taylor在临床试验中发现的[12]。他们建议手术后采用门脉灌注(PVI)，每天1g氟尿嘧啶和5000IU肝素共7天，收到了积极的效果，从而开展了进一步的研究。接着Wereldsma[13]等采用了氟尿嘧啶+肝素和尿激酶的对照研究，Mayo[14]、Fidlding[15]和Gray[16]等做了大量的临床试验，每天氟尿嘧啶的用量为500～1000mg，结肠癌术后6小时开始用氟尿嘧啶+肝素PVI。试验表明，每天氟尿嘧啶用量1g+肝素PVI，比单纯用氟尿嘧啶患者生存率提高，肝微小转移灶发生的频率低。虽然在1～3年内和对照组相比差异较小，但5年的差异很大。有些试验虽然没有得出氟尿嘧啶+肝素PVI比对照组有更大益处的结论，但减少肝脏微转移灶是肯定的。术后相隔太长时间使用氟尿嘧啶+肝素PVI，对治疗后果也有影响。术后什么时候用药最佳，目前还在研究之中。
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2.3 非类固醇抗炎药物抗结肠癌的作用 新的研究表明，环氧合酶能减少结肠癌形成的重要因素——血管生成。非类固醇抗炎药物(Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)如阿斯匹林，被认为是减少结肠癌发生的药物。最新资料证明，阿斯匹林的功能可能是由环氧合酶抑制血管生成起作用[17]，该研究目前只在实验室完成。布里斯托尔大学的Paraskera称，如果能大人体内观察NSAIDs的变化，并证实NSAIDs抑制结肠癌的血管形成，这种药不仅可长期预防结肠癌，而且可以治疗结肠癌。另一项研究表明，阿斯匹林和其他抗炎药物能阻止结肠癌的发生[18]，药物的作用是促进细胞的程序性死亡，这个过程可抵御失控细胞的生长，而细胞失控是肿瘤的主要特征。最近两项结肠癌患者的研究揭示，抗炎药物联合降胆固醇的药物可以增强抗肿瘤细胞的作用。由于抗炎药物很容易引起患者消化道溃疡，有的研究人员建议，用降低胆固醇的药物代替抗炎药物治疗结肠癌。
2.4 Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者采取积极的特异性免疫治疗[19] 结肠癌采用手术是可以治愈的，但治愈率依赖疾病的扩散程度。Vermorken等研究了Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者采用自身肿瘤细胞+BCG疫苗结合手术，此单纯采用手术治疗结肠癌患者更有益，其治愈率达90%以上(Ⅱ期64%，Ⅲ期30%)[20]。他们的研究主要集中在积极的特异性免疫治疗(ASI)，即采用患者的肿瘤细胞诱导长期细胞介导的免疫反应作为辅助治疗上。采用自体免疫细胞和BCG疫苗进行辅助ASI治疗，明显降低结肠癌的复发率。这种疫苗不会产生全身反应，只有局部反应。Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者治疗效果的差异和癌细胞扩散的程度相关。治疗最有效的是在转移很少的患者(Ⅱ期患者)。
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ASI的治疗包括四次疫苗的接种。第一、第二次是在肿瘤切除术后第28～35天。受治者每周皮下注射1次，共2周，大约为107活力的处理自体肿瘤细胞和107活力的冷冻活菌。以后3个星期和6个月，患者单独接受107活力的处理肿瘤细胞皮下注射。第一、二针注射部位为一侧前股下腹股沟皱褶约100mm处，第三、四针疫苗皮下注射部位在上臂内侧。
疫苗辅助治疗结肠癌效果理想的原因为：(1)可能是6个月增加了第4针加强疫苗，提高和维持抗肿瘤的免疫力；(2)疫苗质量的可靠性。
作者简介：吴群英(1964-)，女，江西东乡县人，学士，主治医师。研究方向：结肠癌的早期诊断及辅助治疗。
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[1]Rougier P,Sahmoud T,Nitti D,et al.Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer:a randomised trial[J].Lancet,1998，351(9115)：1677.
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收稿日期：2000-10-10, 百拇医药