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编号:10233965
硝苯地平控释片对原发性高血压患者内皮功能的影响
http://www.100md.com 《临床心血管病杂志》 2000年第6期
     作者:邓长金 张金枝

    单位:邓长金(同济医科大学心血管病研究所 同济医科大学附属协和医院心内科,武汉,430022);张金枝(同济医科大学心血管病研究所 同济医科大学附属协和医院心内科,武汉,430022);邓长金(现在荆门市第一医院心内科,湖北荆门,448000)

    关键词:硝苯地平;原发性高血压;血小板聚集;抗氧化;内皮功能

    临床心血管病杂志000603 摘要 目的:研究钙拮抗剂硝苯地平控释片(商品名:拜新同)对原发性高血压(EH)患者内皮功能的影响。方法:观察30例EH患者(EH组)用拜新同治疗前后的血小板聚集功能、抗氧化能力及内皮依赖性舒血管功能等方面的变化,并与10例正常人(对照组)对比分析。结果:①拜新同治疗前,EH组血小板最大聚集率、血浆血栓素B2(TxB2)和丙二醛(MDA)均明显高于对照组(P<0.05);血浆超氧化物岐化酶(SOD)明显降低(P<0.05);②拜新同治疗2个月后,EH组血小板最大聚集率,TxB2及MDA水平均较治疗前明显降低(P<0.05),SOD水平明显升高(P<0.05);③拜新同降压总有效率为83.3%;④对其中20例EH患者采用高分辨率超声多普勒检测拜新同治疗前后的肱动脉内径和面积的变化,并与对照组比较,在口腔喷雾异舒吉(硝酸盐类制剂即外源性NO,反映非内皮依赖性的舒血管功能)后,肱动脉内径及面积增加的百分率在两组之间无显著性差异。在血流增加的情况下(反映内皮依赖性舒血管功能),EH组肱动脉内径及面积增加的百分率明显低于对照组(P<0.05)。拜新同治疗4个月后则有明显增高(P<0.05)。结论:拜新同在有效降压的同时,不仅能抑制血小板聚集,增加机体抗氧化能力,而且还可以逆转内皮功能障碍,因而对EH患者的靶器官具有保护作用。
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    The effect of Adalat on endothelial function of

    essential hypertensive patients

    DENG Chang-jin ZHANG Jin-zhi

    (Institute of Cardiovascular Diseases,Tongji Medical University,Wuhan 430022)

    Abstract Objective:To observe the effect of Adalat on endotheliun function of essential hypertensive patients.Method:The platelet aggregation,antioxidation and endothelial-dependant vasodilatation and the effect of Adalat intervention were observed in 30 essential hypertensive(EH) patients.Ten healthy subjects were designed as control.Result::①Maxium platelet aggregation rate,contents of plasma TxB2 and MDA of EH patients were significantly greater than those of the healthy subjects,whereas the contents of SOD of EH patients were significantly less than those of the healthy subjects(P<0.05);②Maxium platelet aggregation rate,the contents of TxB2,MDA of these patients decreased significantly while the contents of SOD increased significantly after two months of Adalat treatment;③The total Adalat effecfive rate of decreasing blood pressure was 83.3%;④The changes of brachial artery diameter and area of twenty EH patients before and after Adalat treatment were observed with high differentiate ultrasonic imagines.The percentage of flow-mediated vasodilation of diameter and area of EH patients was less than those of healthy subjects significantly (P<0.05). After four months of Adalat treatment,the percentage of flow-mediated vasodilatation of EH patients was significantly increased (P<0.05).Conclusion:Beside decreasing blood pressure,inhibiting the platelet aggregation and enhancing the antioxidation,Adalat can improve the endothelial function.Adalat possesses a good protective effect on target organs of EH patients.
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    Key words Nifedipine Hypertension Platelet aggregation Antioxidation Endothelial function

    内皮细胞功能障碍与动脉粥样硬化和原发性高血压(EH)等疾病的发生、发展密切相关。近年有文献报道,调脂药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙拮抗剂(CAT)、抗氧化剂、强化一氧化氮(NO)通路制剂及细胞保护剂等均有逆转内皮功能不良的作用。本文旨在研究CAT硝苯地平控释片(商品名:拜新同)对EH患者内皮功能的影响。

    1 对象与方法

    1.1 对象

    根据1993年WHO/ISH的EH诊断标准,从1998年10月~1999年4月对我院住院及门诊的Ⅰ、Ⅱ期EH患者进行病史询问、体格检查及有关的辅助检查。排除继发性高血压、严重肝肾功能损害、糖尿病及脂代谢异常者。符合入选标准者共30例(EH组),Ⅰ期EH患者20例,Ⅱ期10例。其中男18例,女12例,年龄42~68(56±6.8)岁,病程8~22(14±3.5)个月。健康者10例(对照组),为我院体检健康的正常人,年龄40~64(54±5.8)岁。
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    1.2 方法

    1.2.1 用药方法:EH组均经2周安慰剂洗脱期,并停用与血小板及凝血功能相关的药物。给予拜新同(德国拜耳公司生产)30~60 mg/d口服。疗程2个月,30例中有20例疗程为4个月。

    1.2.2 观察指标:①血压监测:EH组用药前和用药后每周测量血压1次。②EH组患者于拜新同治疗前及治疗2个月后分别检测血小板最大聚集率、血浆血栓素B2(TxB2)、血清MDA、铜锌超氧化物岐化酶(Cu Zn-SOD)、锰超氧化物岐化酶(Mn-SOD)及总超氧化物岐化酶(T-SOD)含量各一次,并与对照组比较。③内皮依赖性舒血管功能测定:测定对照组及20例EH组于拜新同治疗前后在静息时、血流增加时(反应性充血)及硝酸盐制剂作用下的肱动脉内径(mm)及面积(mm2)。仪器为Acuson 128xP/10,探头10.5 MHz的高分辨率超声多普勒仪,袖带式血压计。试剂:异舒吉口腔喷雾剂(德国许瓦滋药厂生产的硝酸异山梨醇制剂)。按照Celermajer〔1〕方法测量。拜新同治疗前及治疗4个月后测量上述指标各一次,并与对照组比较。
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    1.3 疗效评定标准

    按降压药物疗效评定标准判断,显效:舒张压(DBP)下降>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或下降<20 mmHg但已降至正常。有效:DBP下降>10 mmHg或下降<10 mmHg但已降至正常,或收缩压(SBP)下降>30 mmHg。无效:未达到上述标准。

    1.4 统计学处理

    计量资料以±s表示,组间差异用t检验。

    2 结果

    EH组经2个月拜新同治疗后,降压显效率为60.0%(18/30例),有效率23.3%(7/30例),总有效率83.3%(25/30例)。3例患者并发轻度踝部水肿,继续治疗水肿未加重,其他病例均无不良反应。
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    EH组拜新同治疗前后血小板最大聚集率及TxB2水平的变化及其与对照组比较见表1。

    EH组拜新同治疗前后SOD、MDA的变化及其与对照组的比较见表2。

    表1 EH组拜新同治疗前后血小板最大聚集率及TxB2含量的变化及其与对照组的比较±s 组别

    例数

    血小板最大聚集率/%

    TxB2/(ng.L-1)

    ADP

, 百拇医药     Adr

    EH组

    治疗前

    治疗后

    30

    83.75±8.952)

    71.65±6.381)

    82.20±7.302)

    72.62±5.201)

    188.00±80.202)

    138.00±79.601)
, 百拇医药
    对照组

    10

    68.50±8.10

    69.62±7.85

    136.00±71.80

    与治疗前比较1)P<0.05,与对照组比较2)P<0.05表2 EH组拜新同治疗前后SOD、MDA含量的变化及其与对照组的比较±s 组别

    例数

    T-SOD/(ku.L-1)

, 百拇医药     CuZn-SOD/(ku.L-1)

    Mn-SOD/(ku.L-1)

    MDA/(mmol.L-1)

    EH组

    治疗前

    治疗后

    30

    85.40±17.202)

    103.40±16.201)

    53.20±11.302)
, 百拇医药
    62.60±11.201)

    32.20±3.102)

    40.80±2.801)

    4.82±0.482)

    4.12±0.301)

    对照组

    10

    104.40±18.80

    63.20±12.20

    41.20±3.20
, 百拇医药
    4.06±0.60

    与治疗前比较1)P<0.05,与对照组比较2)P<0.05

    EH组拜新同治疗前后肱动脉内径及面积的变化及其与对照组的比较见表3。表3 EH组拜新同治疗前后肱动脉内径及面积的变化及其与对照组的比较±s 肱动脉内径及面积

    EH组(20例)

    对照组(10例)

    治疗前

    治疗后

    肱动脉内径

, 百拇医药     静息状态内径/mm

    4.06±0.75

    4.07±0.74

    4.08±0.28

    血流增加内径扩张率/%

    2.08±3.902)

    6.78±3.201)

    9.80±4.20

    喷异舒吉内径扩张率/%

    16.80±8.20

    17.40±9.00
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    17.20±7.60

    肱动脉面积

    静息状态面积/mm2

    13.18±6.40

    13.16±7.20

    13.20±5.30

    血流增加面积扩大率/%

    4.30±6.802)

    14.20±6.401)

    20.56±8.10

    喷异舒吉面积扩大率/%
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    36.40±16.30

    38.80±18.00

    37.30±15.00

    与治疗前比较1)P<0.05,与对照组比较2)P<0.053 讨论

    3.1 拜新同的降压作用

    拜新同属二氢吡啶类CAT,可选择性扩张血管而使血压下降,由于采用了双层膜激光打孔技术,在服用后可通过推-拉泵作用,使药物均衡释放保持血药浓度稳定,每日口服1次,即可有效控制24 h血压,其谷-峰比值SBP达90.3%,DBP达76.3%〔2〕。避免了短效制剂所引起的头痛、头晕、面部发红及心率增快等副作用。

    Broden〔3〕汇总文献报道表明拜新同的降压效果优于或相当于ACEI和β受体阻滞剂,无明显副作用,可提高患者生活质量。目前多数人认为长期使用快作用短效的硝苯地平确有不足之处。而长效CAT如络活喜和拜新同作为降压药长期使用是安全有效的。本组30例Ⅰ、Ⅱ期EH患者服用拜新同30~60 mg/d,2个月后降压总有效率为83.3%,其中只有3例出现轻度踝部水肿。
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    3.2 拜新同的抗血小板作用

    本组试验结果显示,EH组TxB2、血小板最大聚集率均明显高于对照组,经拜新同治疗2个月后均明显降低,表明EH患者存在血小板功能亢进,拜新同可明显抑制血小板聚集,具有抗血栓及保护血管内皮细胞的作用。

    二氢吡啶类CAT抑制血小板功能的作用机制可能为:①减少胞内钙离子浓度,影响血小板内钙离子重新分布;②抑制血小板磷酸二酯酶活性,使环磷酸腺苷(cAMP)等含量增加,抑制血小板的形态改变、聚集及释放,此外,还能抑制纤维蛋白原和血小板表面特异受体结合;③促进血管内皮合成前列腺素Ⅰ2(PGI2)和NO,并抑制TxB2合成。本试验结果表明,拜新同可以明显减少TxB2含量,降低血小板的高聚集状态,保护血管内皮细胞,因而可以延缓动脉粥样硬化(AS)的发生与发展。

, 百拇医药     3.3 拜新同的抗氧化作用

    SOD和MDA水平可反映机体氧自由基生成速率、脂质过氧化程度及抗氧化能力。在EH等病理情况下,氧自由基水平升高,SOD降低,这一方面引起内皮损伤,另一方面促使LDL氧化修饰,从而促进AS的发生与发展。

    CAT具有清除氧自由基和抗氧化作用〔4〕。本试验结果显示,EH组血清MDA明显高于对照组,SOD明显低于对照组,经拜新同治疗2个月,MDA明显下降,SOD明显升高,表明EH患者氧化功能亢进及抗氧化能力降低,拜新同可提高机体抗氧化能力。

    3.4 拜新同对内皮依赖性舒血管功能障碍的逆转作用

    血管扩张有内皮依赖性和非内皮依赖性两种。乙酰胆碱可使内皮功能正常的冠状动脉扩张,而不能使内皮功能障碍的冠状动脉扩张。近年有文献报道用这种方法可评价冠状动脉内皮功能。提出功能性血管影像的新概念(反映血管反应性和内皮功能),应用高分辨率超声多普勒技术测定肱动脉内径和面积的变化来反映冠状动脉内皮功能状态。这种无创方法和冠状动脉内注射乙酰胆碱的方法有良好的相关性,操作简单患者乐于接受。
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    本组20例EH患者在硝酸盐制剂(异舒吉口腔喷雾剂)的作用下,肱动脉内径和面积扩大率与对照组比较无显著性差异。表明两组血管平滑肌对外源性NO扩管的敏感性是相似的。但EH组在血流增加的情况下(反应性充血),肱动脉内径和面积扩大率明显低于对照组。经4个月拜新同治疗后,肱动脉内径及面积扩大率较治疗前明显增加。上述结果表明EH患者有内皮依赖性舒血管功能障碍,拜新同治疗能改善内皮依赖性舒血管功能的障碍。

    CAT改变内皮功能障碍的机制可能为〔8〕:促进NO合成;抗血小板聚集;增加NO扩管作用及抗氧化能力,从而对内皮细胞具有保护作用。

    综上所述,拜新同不仅具有显著降压、抑制血小板聚集、提高患者抗氧化能力的作用,而且可改善内皮依赖性舒血管功能障碍,对EH患者的靶器官有良好的保护作用。

    参考文献

    1,Celemajer D S,Sorensen K E,Gook V M,et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet,1992,340:1111~1115
, 百拇医药
    2,张宇清.降压谷峰比值及其意义.中华心血管病杂志,1995,23:392~394

    3,Broden R N,McTurish Donna. Nifedipine GITS:A review of its pharmacodynamic and angina pectoris. Drugs,1995,50:495~497

    4,Mason R P,Mak I T,Walter M F,et al.Antioxidant and cytoprotective activities of the calcium channel blocker Mibefradil. Biochem Pharmacol,1998,55:1843~1845

    5,Tadden S,Virdis A,Gtliadioni L, et al. Lacidipine restores endothelium dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. Hypertension,1997,30:1606~1612

    收稿 1999-12-19 修回 2000-03-25, 百拇医药