舒弗美对慢性阻塞性肺病患者肺功能影响的临床研究
作者：杨友湘 郑丽叶
单位：杨友湘(江苏省徐州市第一人民医院)；郑丽叶(上海第二医科大学瑞金医院)
关键词：舒弗美；慢性阻塞性肺病；肺功能
黑龙江医药科学000634提要 目的：探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者每日1次和2次口服茶碱的血清浓度变化及对24h肺功能的影响。方法：20例严重COPD患者，在治疗前，先检测24h肺功能进行量化评估，然后用双盲交叉设计的方法，随机先后进行茶碱每日2次和1次用法的研究，测定血清茶碱浓度并重复治疗前的研究内容。结果：茶碱20:00服用在次日4:00达峰值，8:00服后在12:00达峰值，谷值均在20:00，在4:00的茶碱浓度每1次高于2次者，在16:00则相反(P<0.05)，茶碱两种方法的治疗对肺功能有相似但明显的改善(P=0.0001)。每日1次用法改善症状明显(P=0.0023)。结论：口服茶碱缓释片在清晨有较高的血清浓度较低的血茶碱水平(5～10mg/L)，对肺功能就有改善作用，且副作用小。
, 百拇医药
Effects of thiophylline SHuFuMEI on Lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease clinical study
Yang Youxiang, et al
Abstract Purpost: To evaluate the effects of theophylline given by twice-daily and oncedaily on 24 hour lung function in severe COPD. Method: Fwenty patients wee assessed. Before, theop hyline given on lung function and polysomnography wer performed, and baseline scores of symptoms were in vestigated. And then, with double blind crossover in design, twicedaily theophylline closing (TD) or once-daily theophylline closing (OD) was given in a randowly assigned seguence, and serum theophylline concentation (STC) was measured, and other puysiological testings were similar to baseline measurements. Result: The peak STC occaved at 4am after administration at 8pm, and that occurred of 12am after administration of 8am, and the trough STC occurred at 8pm in both treatment. STC of OD was higher than that of Tdat 4AM, but TD was higher than OD AT 4PM (P<0.05). There was a similar but signifcant improvement of the lung function after theophylline given for TD or OD (P<0.001).symptoms inproved in both groups, but OD was better (P=0.0023). Conclusion: There was higher STC in early morning in both treatment. The improvement of lung function may well be obtained of lower STC, and the side effects attributed to SHVFUMEI are rare.
, 百拇医药
Key words Theophylline; Chronic obstrutive pulmonary disease; Pulmonary function
支气管哮喘病人和正常人肺功能都有时间的改变，午后稍好，凌晨较差，而许多COPD患者虽然常有夜间和清晨加重的经历，但肺功能的声律变化尚有争议[1～4]。COPD人发生肺动脉高压和肺心病，夜间缺氧可能是引起肺动脉高压的起因[1]。如果能控制患者夜间低氧程度，就能使整个病情迅速好转。因此，保持24h肺功能稳定以及减轻和控制气道的高反应性，就成了COPD的主要治疗目标[2]。氨茶碱有支气管舒张作用，还有增强膈肌收缩力，刺激呼吸中枢，提高心脏收缩力及降低肺血管阻力等作用，多用于COPD患者的治疗[3～5]。许多人研究了哮喘患者茶碱缓解片，每晚1次和常规的每日2次，服法对24h肺功能影响并提倡每晚1次服法[2,8,9]，但COPD患者这方面的研究较少，本次研究试图探讨对严重COPD患者茶碱缓释片的两种口服方法对严重COPD患者24h肺功能检测
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1 材料和方法
1.1 病例选择
男20例，年龄68±4岁，身高1.69±0.05m，体重68±9kg，1秒钟用力气吸容积(FEV1)占预计值的(35.1±3.4)%，1秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)(43.3±3.9)%，PEFR占预计值的(37.5±3.6)%，符合COPD诊断标准[5]，沙丁胺醇试验阴性，病情处于稳定期，无心肝肾方面的疾病。不吸烟或戒烟史在5年以上，实验前5d停用茶碱，实验期间不服用影响茶碱吸收、代谢或排泄的药物。
1.2 检测项目
①血清茶碱浓度(STC)，使用德国TDX药物浓度检测仪，采用荧光偏振免疫法进行检测。从实验当日早8:00至次日早8:00，每4h采集静脉血1次，离心后测定。②肺功能，用日本生产的MICROSPIRO H2-298肺功能测量器，选FVC1、FEV1、PEFR三项指标，同时也从早8:00至次日8:00，不包括夜间12:00，患者站位重复3次，选取用最好结果[10]。③分析血氧饱和度。
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1.3 实验设计
茶碱缓释片是广东兴华制药厂生产的舒弗美(TML)和由美国先灵藻雅公司生产的优喘平。第一阶段：患者服茶碱前作为基础对照，先检测肺功能，并进行临床评估。第二阶段：舒弗美组，在早晚8:00分别口服0.2g的舒弗美，在服茶碱的3～4d，早晚8:00分别抽取静脉血检测STC，如果这两天的同一时间的STC波动小于25%，即认为达到稳态浓度[6]，若未达到稳态，则继续检测STC达到稳态后的第二天，开始按要求同时进行STC肺功能测量和临床效果评估。第三阶段：优喘平组，在早8:00口服安慰剂，晚8:00服0.4g优喘平。STC达稳定后重复第二阶段研究内容。后两阶段采用双盲交叉实验的方法，随机决定每个患者进入第二阶段的程序。
1.4 资料分析
资料收集分析用美国SAS公司的统计分析软件PC/SAS 6.04版，STC肺功能的各项指示比较分别选取用重复测量的ANOVA方法，茶碱副作用比较用t检验，上述各数值均计算平均值和标准误，各方法均以P<0.05为有显著差别。
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2 结果
2.1 血清茶碱浓度
舒弗美组白天服药4h后(12:00)STC达峰浓度9.13mg/L，晚上服药8h后(4:00)达峰浓度8.65mg/L，谷浓度20:00后为6.87mg/L，白天的峰谷浓度差异有显著性(F=2.42 P=0.0371)。优喘平组在服药后8h(4:00)达峰值10.43mg/L，谷浓度也在20:00为5.88mg/L，日间和夜间的STC相比以及谷浓度和其它时间点的STC相比均有显著性差异(F=19.93, P=0.001)。在16:00，舒弗美组的STC比优喘平组明显增高，而在8:00和4:00，优喘平组的STC又比舒费美组增高，P<0.05。
2.2 肺功能
各项指标在三组内随时间的变化均无显著性差别，而反应在总体上均有时间的变化(P<0.05)表明存在一定规律变化、早晨差，服用茶碱的肺功能指标均有改善，舒弗美和优喘平组间肺功能无明显差别，见附表。
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附表 舒弗美和优喘平组用力肺活量比较(
±
, n=20)
时间点
对照组
舒弗美组
优喘平组
F值
P值
8:00
1.16±0.13
1.70±0.13△△
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1.83±0.12△△
7.93
0.0020
12:00
1.24±0.08
1.46±0.09
1.48±0.08
2.49
0.1015
16:00
1.26±0.09
1.70±0.15
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1.65±0.13
3.28
0.0529
20:00
1.46±0.12△
1.72±0.16
1.67±0.16
0.75
0.4801
4:00
0.96±0.09
1.32±0.12△△
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1.55±0.13△△
6.42
0.052
8:00
1.21±0.15
1.83±0.15△△
1.87±0.14△△
6.27
0.058
F值
1.87
1.96
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1.33
P值
0.1156
0.0994
0.2656
△对照组20:00与4:00两个点比较:F=38.77 P=0.0001 △△舒弗美组或优喘平组与对照组比较
2.3 临床评估
优喘平改善症状明显，茶碱的副作用轻微，主要头痛、恶心、口干、轻微心悸和失眠。
3 讨论
一般认为COPD患者的气道阻塞是不可逆性，但有作者认为轻度可逆[2,4]，可能包括夜间明显的迷走神经活动增强和血循环中去甲肾上腺素水平的降低有关[2,4]。COPD患者睡眠期间呼吸肌功能是明显减弱则导致肺泡通气量下降，引起夜间血氧饱和度下降。
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本实验结果表明：患者日间的3项肺功能指标变化不大，但夜间特别是清晨还是明显下降。茶碱缓释片达到高峰浓度的时间一般为6～12h，而且在早晨服药后达到峰浓度的时间比晚上服药来的早[8]，吸烟可以加速茶碱的代谢[3]，为此本实验对象为不吸烟或戒烟史5年以上。从实验结果看，STC的早晨服用茶碱约4h后达峰值，在晚上服用8h后达峰值。优喘平4:00和8:00的STC明显高于舒弗美，STC对肺功能的维持很重要。既往有人认为，STC需10～20mg/L才能发挥治疗作用。近年来，随茶碱的研究深入，低浓度的STC也能发挥治疗作用，而且随浓度升高，肺功能的改善明显，而且在小于10mg/L肺功能也有较大的改善，服茶碱的夜间症状改善和肺功能改善一致，有作者认为[2,9]，发现茶碱浓度白天波动大或小者肺功能变化并不明显，而夜间浓度高者肺功能改善明显，每日2次服用茶碱保证了血浆浓度波动最小化比一次给药波动要小。COPD患者最严重的低氧是在清晨，每日一次(晚8:00)茶碱产生峰浓度恰在清晨2:00～8:00，因此每晚1次茶碱的用法将受到重视。结果也表明，COPD患者肺功能有一定声律变化，清晨最差，茶碱缓释片的两种用法都在清晨有较高的血清浓度，而且对患者的肺功能有相似但明显的改善作用，但每晚一次的优喘平在清晨有更高血清水平，缓解临床症状方面也优于每日2次的舒弗美。维持低水平的STC(5～10mg/L)对肺功能有改善作用。
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作者简介:杨友湘(1954-),女,陕西宝鸡人,副主任医师。
参考文献
1，Martiu R J. The sleep-related worsening of lower airways obstruction: understanding and intervention. Med chin North Am, 1990;74:701
2，Goldenheim PD, schein LK. Chronotherapy of ereversible airways disease with oncedaily evening doses of a controlled-release theophyline preparation. Ann N Y Acad Sci,1992;490
3，Hill NS. The use of theophylline irreversible' chronic obstructive pulmonary disease. Arch intern Med, 1988;148:2579
, 百拇医药
4，Petty TL. Cireadian variations in chronic asthma and chronie obstructive pulmonary disease. Am J Med, 1988;85(Suppl 1b):21
5，American Thoracic Socitety. Standards for the diagnosis and care of patients withchronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis, 1987;136:225
6，Martin RJ, PAK J, Moor EG. Overninght theophyllin concertrations and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis, 1992;145:540
, 百拇医药
7，Brander RE, Salmi T. Noctural oxygen saturation and sleep quality in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease during treatment with moderate dose CR-theophyllin. Eur J Clin Pharmacol, 1992;43:125
8，Welsh PW, Reed CH, Conrad E. Timing of once-a-day theophyllin dose to match peak blood level with diurnal variation in severity of asthma. Am J Med, 1986;80:1098
9，Arkinstall WW, Atkins ME, Harrison D, et al. Once-daily sustained-release theophylline reduces diural variation in spirometry and symptomatology in adult asthmatics. Am Rev Respir Dis, 1987;135:316
10，穆魁津,林友华主骗.肺功能测定原理与临床应用.第1版,北京:北京医科大学和北京协和医科大学联合出版社,1992;45～82
11，American Thoracic Socitety. Indications and standards for cardiopulmonary sleep studies. Am Rev Respir Dis, 1989;139～559
(2000-10-27收稿), http://www.100md.com
单位：杨友湘(江苏省徐州市第一人民医院)；郑丽叶(上海第二医科大学瑞金医院)
关键词：舒弗美；慢性阻塞性肺病；肺功能
黑龙江医药科学000634提要 目的：探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者每日1次和2次口服茶碱的血清浓度变化及对24h肺功能的影响。方法：20例严重COPD患者，在治疗前，先检测24h肺功能进行量化评估，然后用双盲交叉设计的方法，随机先后进行茶碱每日2次和1次用法的研究，测定血清茶碱浓度并重复治疗前的研究内容。结果：茶碱20:00服用在次日4:00达峰值，8:00服后在12:00达峰值，谷值均在20:00，在4:00的茶碱浓度每1次高于2次者，在16:00则相反(P<0.05)，茶碱两种方法的治疗对肺功能有相似但明显的改善(P=0.0001)。每日1次用法改善症状明显(P=0.0023)。结论：口服茶碱缓释片在清晨有较高的血清浓度较低的血茶碱水平(5～10mg/L)，对肺功能就有改善作用，且副作用小。
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Effects of thiophylline SHuFuMEI on Lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease clinical study
Yang Youxiang, et al
Abstract Purpost: To evaluate the effects of theophylline given by twice-daily and oncedaily on 24 hour lung function in severe COPD. Method: Fwenty patients wee assessed. Before, theop hyline given on lung function and polysomnography wer performed, and baseline scores of symptoms were in vestigated. And then, with double blind crossover in design, twicedaily theophylline closing (TD) or once-daily theophylline closing (OD) was given in a randowly assigned seguence, and serum theophylline concentation (STC) was measured, and other puysiological testings were similar to baseline measurements. Result: The peak STC occaved at 4am after administration at 8pm, and that occurred of 12am after administration of 8am, and the trough STC occurred at 8pm in both treatment. STC of OD was higher than that of Tdat 4AM, but TD was higher than OD AT 4PM (P<0.05). There was a similar but signifcant improvement of the lung function after theophylline given for TD or OD (P<0.001).symptoms inproved in both groups, but OD was better (P=0.0023). Conclusion: There was higher STC in early morning in both treatment. The improvement of lung function may well be obtained of lower STC, and the side effects attributed to SHVFUMEI are rare.
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Key words Theophylline; Chronic obstrutive pulmonary disease; Pulmonary function
支气管哮喘病人和正常人肺功能都有时间的改变，午后稍好，凌晨较差，而许多COPD患者虽然常有夜间和清晨加重的经历，但肺功能的声律变化尚有争议[1～4]。COPD人发生肺动脉高压和肺心病，夜间缺氧可能是引起肺动脉高压的起因[1]。如果能控制患者夜间低氧程度，就能使整个病情迅速好转。因此，保持24h肺功能稳定以及减轻和控制气道的高反应性，就成了COPD的主要治疗目标[2]。氨茶碱有支气管舒张作用，还有增强膈肌收缩力，刺激呼吸中枢，提高心脏收缩力及降低肺血管阻力等作用，多用于COPD患者的治疗[3～5]。许多人研究了哮喘患者茶碱缓解片，每晚1次和常规的每日2次，服法对24h肺功能影响并提倡每晚1次服法[2,8,9]，但COPD患者这方面的研究较少，本次研究试图探讨对严重COPD患者茶碱缓释片的两种口服方法对严重COPD患者24h肺功能检测
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1 材料和方法
1.1 病例选择
男20例，年龄68±4岁，身高1.69±0.05m，体重68±9kg，1秒钟用力气吸容积(FEV1)占预计值的(35.1±3.4)%，1秒钟用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)(43.3±3.9)%，PEFR占预计值的(37.5±3.6)%，符合COPD诊断标准[5]，沙丁胺醇试验阴性，病情处于稳定期，无心肝肾方面的疾病。不吸烟或戒烟史在5年以上，实验前5d停用茶碱，实验期间不服用影响茶碱吸收、代谢或排泄的药物。
1.2 检测项目
①血清茶碱浓度(STC)，使用德国TDX药物浓度检测仪，采用荧光偏振免疫法进行检测。从实验当日早8:00至次日早8:00，每4h采集静脉血1次，离心后测定。②肺功能，用日本生产的MICROSPIRO H2-298肺功能测量器，选FVC1、FEV1、PEFR三项指标，同时也从早8:00至次日8:00，不包括夜间12:00，患者站位重复3次，选取用最好结果[10]。③分析血氧饱和度。
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1.3 实验设计
茶碱缓释片是广东兴华制药厂生产的舒弗美(TML)和由美国先灵藻雅公司生产的优喘平。第一阶段：患者服茶碱前作为基础对照，先检测肺功能，并进行临床评估。第二阶段：舒弗美组，在早晚8:00分别口服0.2g的舒弗美，在服茶碱的3～4d，早晚8:00分别抽取静脉血检测STC，如果这两天的同一时间的STC波动小于25%，即认为达到稳态浓度[6]，若未达到稳态，则继续检测STC达到稳态后的第二天，开始按要求同时进行STC肺功能测量和临床效果评估。第三阶段：优喘平组，在早8:00口服安慰剂，晚8:00服0.4g优喘平。STC达稳定后重复第二阶段研究内容。后两阶段采用双盲交叉实验的方法，随机决定每个患者进入第二阶段的程序。
1.4 资料分析
资料收集分析用美国SAS公司的统计分析软件PC/SAS 6.04版，STC肺功能的各项指示比较分别选取用重复测量的ANOVA方法，茶碱副作用比较用t检验，上述各数值均计算平均值和标准误，各方法均以P<0.05为有显著差别。
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2 结果
2.1 血清茶碱浓度
舒弗美组白天服药4h后(12:00)STC达峰浓度9.13mg/L，晚上服药8h后(4:00)达峰浓度8.65mg/L，谷浓度20:00后为6.87mg/L，白天的峰谷浓度差异有显著性(F=2.42 P=0.0371)。优喘平组在服药后8h(4:00)达峰值10.43mg/L，谷浓度也在20:00为5.88mg/L，日间和夜间的STC相比以及谷浓度和其它时间点的STC相比均有显著性差异(F=19.93, P=0.001)。在16:00，舒弗美组的STC比优喘平组明显增高，而在8:00和4:00，优喘平组的STC又比舒费美组增高，P<0.05。
2.2 肺功能
各项指标在三组内随时间的变化均无显著性差别，而反应在总体上均有时间的变化(P<0.05)表明存在一定规律变化、早晨差，服用茶碱的肺功能指标均有改善，舒弗美和优喘平组间肺功能无明显差别，见附表。
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附表 舒弗美和优喘平组用力肺活量比较(
±, n=20)时间点
对照组
舒弗美组
优喘平组
F值
P值
8:00
1.16±0.13
1.70±0.13△△
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1.83±0.12△△
7.93
0.0020
12:00
1.24±0.08
1.46±0.09
1.48±0.08
2.49
0.1015
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1.26±0.09
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3.28
0.0529
20:00
1.46±0.12△
1.72±0.16
1.67±0.16
0.75
0.4801
4:00
0.96±0.09
1.32±0.12△△
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6.42
0.052
8:00
1.21±0.15
1.83±0.15△△
1.87±0.14△△
6.27
0.058
F值
1.87
1.96
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P值
0.1156
0.0994
0.2656
△对照组20:00与4:00两个点比较:F=38.77 P=0.0001 △△舒弗美组或优喘平组与对照组比较
2.3 临床评估
优喘平改善症状明显，茶碱的副作用轻微，主要头痛、恶心、口干、轻微心悸和失眠。
3 讨论
一般认为COPD患者的气道阻塞是不可逆性，但有作者认为轻度可逆[2,4]，可能包括夜间明显的迷走神经活动增强和血循环中去甲肾上腺素水平的降低有关[2,4]。COPD患者睡眠期间呼吸肌功能是明显减弱则导致肺泡通气量下降，引起夜间血氧饱和度下降。
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本实验结果表明：患者日间的3项肺功能指标变化不大，但夜间特别是清晨还是明显下降。茶碱缓释片达到高峰浓度的时间一般为6～12h，而且在早晨服药后达到峰浓度的时间比晚上服药来的早[8]，吸烟可以加速茶碱的代谢[3]，为此本实验对象为不吸烟或戒烟史5年以上。从实验结果看，STC的早晨服用茶碱约4h后达峰值，在晚上服用8h后达峰值。优喘平4:00和8:00的STC明显高于舒弗美，STC对肺功能的维持很重要。既往有人认为，STC需10～20mg/L才能发挥治疗作用。近年来，随茶碱的研究深入，低浓度的STC也能发挥治疗作用，而且随浓度升高，肺功能的改善明显，而且在小于10mg/L肺功能也有较大的改善，服茶碱的夜间症状改善和肺功能改善一致，有作者认为[2,9]，发现茶碱浓度白天波动大或小者肺功能变化并不明显，而夜间浓度高者肺功能改善明显，每日2次服用茶碱保证了血浆浓度波动最小化比一次给药波动要小。COPD患者最严重的低氧是在清晨，每日一次(晚8:00)茶碱产生峰浓度恰在清晨2:00～8:00，因此每晚1次茶碱的用法将受到重视。结果也表明，COPD患者肺功能有一定声律变化，清晨最差，茶碱缓释片的两种用法都在清晨有较高的血清浓度，而且对患者的肺功能有相似但明显的改善作用，但每晚一次的优喘平在清晨有更高血清水平，缓解临床症状方面也优于每日2次的舒弗美。维持低水平的STC(5～10mg/L)对肺功能有改善作用。
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作者简介:杨友湘(1954-),女,陕西宝鸡人,副主任医师。
参考文献
1，Martiu R J. The sleep-related worsening of lower airways obstruction: understanding and intervention. Med chin North Am, 1990;74:701
2，Goldenheim PD, schein LK. Chronotherapy of ereversible airways disease with oncedaily evening doses of a controlled-release theophyline preparation. Ann N Y Acad Sci,1992;490
3，Hill NS. The use of theophylline irreversible' chronic obstructive pulmonary disease. Arch intern Med, 1988;148:2579
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4，Petty TL. Cireadian variations in chronic asthma and chronie obstructive pulmonary disease. Am J Med, 1988;85(Suppl 1b):21
5，American Thoracic Socitety. Standards for the diagnosis and care of patients withchronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis, 1987;136:225
6，Martin RJ, PAK J, Moor EG. Overninght theophyllin concertrations and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis, 1992;145:540
, 百拇医药
7，Brander RE, Salmi T. Noctural oxygen saturation and sleep quality in patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease during treatment with moderate dose CR-theophyllin. Eur J Clin Pharmacol, 1992;43:125
8，Welsh PW, Reed CH, Conrad E. Timing of once-a-day theophyllin dose to match peak blood level with diurnal variation in severity of asthma. Am J Med, 1986;80:1098
9，Arkinstall WW, Atkins ME, Harrison D, et al. Once-daily sustained-release theophylline reduces diural variation in spirometry and symptomatology in adult asthmatics. Am Rev Respir Dis, 1987;135:316
10，穆魁津,林友华主骗.肺功能测定原理与临床应用.第1版,北京:北京医科大学和北京协和医科大学联合出版社,1992;45～82
11，American Thoracic Socitety. Indications and standards for cardiopulmonary sleep studies. Am Rev Respir Dis, 1989;139～559
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