非小细胞肺癌CT与相关基因表达的研究
作者：陆舜 阮晓明 廖美琳 何慧中 陈文 吴健
单位：陆舜 阮晓明 廖美琳 何慧中 陈文 吴健(上海市胸科医院 上海 200030)
关键词：肺肿瘤；癌，非小细胞肺；体层摄影术，发射型计算机；基因，p53；基因，C-myc；基因，肿瘤000611
摘要：目的 研究非小细胞(NSCLC)肺癌CT征象与肺癌相关基因p53，C-myc，K-ras，及C-erbB2表达间的关系。方法 运用免疫组化法，检测54例经手术病理证实的非小细胞肺癌组织中p53，C-myc，K-ras及C-erbB2基因的表达，并分析其与术前CT征象间的关系。结果 p53表达与非小细胞肺癌期别及CT征象中瘤体大小，深分叶征，毛刺征，空洞征，及纵隔淋巴结转移有关，但与组织类型，胸膜凹陷征无关。K-ras，C-erbB2基因与非小细胞肺癌组织类型有关，但与期别无关；C-myc基因则与非小细胞肺癌组织类型及期别均无关。C-myc基因，C-erbB2基因与深分叶征有关，与其它CT征象无关；K-ras基因与CT征象无关。结论 CT征象中深分叶征具有相对更高的恶性程度，与肺癌相关基因p53，C-myc，及C-erbB2有关。
, http://www.100md.com
K-ras； 基因，C-erbB2； 免疫组化
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1000-7431(2000)06-0425-03
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN CT FEATURES AND EXPRESSION OF p53,C-myc,K-ras AND C-erbB2 GENES IN NON-SMALL CELL LUNG CANCERS
LU Shun RUAN Xiao-ming LIAO Mei-lin
Department of Chest, Shanghai Chest Hospital,Shanghai 200030，China
, 百拇医药
Abstract：Objective To investigate the relationship between CT features and the expression of p53,C-myc, K-ras and C-erbB2 genes in non-small cell lung cancers (NSCLC).Methods The expression of p53, C-myc and K-ras gene was examined by means of immuno-histo-chemical technique in 2 cases of NSCLC proved by pathology. The relationship between the results and preoperative CT features were analyzed retrospectively.Results 1.The expression of p53 protein was correlated with tumor size, deep lobulation, spiculation, frank cavitation and mediastinal lymph nodes metastasis, but not related with pleural indentation, and it was related to stage of disease but not to pathological type. 2. The expression of K-ras and C-erB2 genes was related to pathological type but not to stage. The expression of C-myc gene was not related to stage and pathological type. 3. The expression of C-myc and C-erbB2 genes was correlated with deep lobulation but not with other CT features. The expression of K-ras gene was not related with any CT features.Conclusion The CT features of NSCLC with deep lobulation indicates high degree of malignancy and was related to the expression of p53 C-myc and C-erB2 genes.
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Key words： Lung neoplasms； Carcinoma,non-small cell lung; Tomography,Emission-computed； gene，p53; gene，K-ras; gene，C-myc; gene，C-erbB2
p53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，C-myc，K-ras，C-erbB2均为重要的肺癌相关基因。这些基因的点突变、扩增、异位和缺失，以及某些抗原的异常表达，最终导致细胞生长与分化的调节失控，细胞分裂。这些指标亦可用于判断肿瘤的恶性程度及预后[1]。近年来对肺癌CT征象的研究不断深入，已从组织病理学逐步过渡到分子生物学水平，并认为肿瘤的生长方式和其癌相关基因的表达和突变决定其影象学表现[2]。为此我们对肺癌CT征象与p53，C-myc，K-ras及C-erbB2基因突变的关系进行了初步研究，现报告如下。
, 百拇医药
材料与方法
一、材料 自1995～1997年经本院手术治疗的Ⅰ～Ⅲa期非小细胞肺癌患者54例，其中男36例，女18例。年龄37～71岁。鳞癌20例，腺癌26例，混合型8例。术前分期检查包括：全身CT及骨同位素扫描。按1997年UICC分期标准，以手术病理作为判断依据。全部病例无术前化、放疗史。全部标本常规5 μm厚片备用。
二、染色方法及结果判断 采用免疫组织化学法测定突变基因表达的蛋白，以细胞核呈清晰棕黄色为阳性，按切片中阳性细胞所占比例分为3级：<25%为+，25%～50%为++，>50%为+++。
三、CT技术 采用岛津5000XT型CT机，矩阵512×512，扫描2秒。层厚层距均为10 mm，病变区再用3 mm～5 mm层厚薄扫。CT征象的评定参照文献[3]进行，纵隔淋巴结转移以淋巴结短径≥10 mm为判定标准。
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结 果
54例非小细胞肺癌组织中，p53蛋白阳性表达27例，阳性率50 %，C-myc基因表达25例，阳性率46%，K-ras基因表达16例，阳性率30 %，C-erbB2阳性表达32例，阳性率59 %(见封三图5、6)。p53表达与非小细胞肺癌组织学类型无关，但与期别有关。K-ras基因表达与非小细胞肺癌组织学类型相关，与期别无关。C-erbB2基因以腺癌多见，而C-myc与非小肺癌组织学类型、期别无关，与文献报道相似[4](见表1)。抑癌基因p53表达与肺癌CT征象中瘤体大小，深分叶征，毛刺征，空洞，纵隔淋巴结转移有关，与胸膜凹陷征无关。而癌基因C-myc及C-erbB2基因与深分叶征有关，而与瘤体大小，毛刺征，胸膜凹陷征，空洞，纵隔淋巴结转移无关，而K-ras基因则与CT征象均无关(见表2)。
表1 肺癌组织类型，期别与p53蛋白，C-myc基因，K-ras基因，C-erbB2表达的关系
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例数
p53阳性表达
C-myc基因
K-ras基因
C-erbB2基因
组织类型
鳞癌
20
11(55.0)
10(50.0)
1(5.0)
8(40.0)
, 百拇医药
腺癌
26
12(46.1)
1(42.3)
11(42.3)
19(73.1)
混合型
8
4(50.0)
4(50.0)
4(25.0)
5(62.5)
, 百拇医药
合计
54
27(50.0)
25(46.2)
16(29.6)
32(59.3)
期别
Ⅰ
28
5(17.9)
11(30.8)
8(28.6)
, 百拇医药
15(53.6)
Ⅱ
10
7(70.0)
5(50.0)
3(30.0)
6(60.0)
Ⅲ
16
15(93.8)
9(34.6)
5(19.2)
, 百拇医药
11(42.3)
合计
54
27(50.0)
24(46.2)
16(29.6)
32(59.3)
注：( )内为%，为鳞癌相比，P<0.05有统计意义，为与Ⅰ期相比，P<0.05有统计意义表2 肺癌CT征象与p53蛋白，C-myc基因，K-ras基因及C-erbB2基因表达的关系 CT征象
例数
, http://www.100md.com
p53阳性例数
P值
C-myc基因例数
P值
K-ras
基因例数
P值
C-erbB2
基因例数
P值
瘤体最大直径>3 cm
瘤体最大直径≤3cm
, 百拇医药
28
26
18(64.3)
9(34.6)
<0.05
13(46.4)
12(46.2)
>0.05
8(28.6)
8(30.8)
>0.05
17(60.7)
, 百拇医药 15(52.7)
>0.05
有分叶征
无分叶征
22
32
17(77.3)
10(31.3)
<0.05
16(72.7)
9(28.1)
<0.05
6(27.3)
, 百拇医药
10(31.3)
>0.05
18(81.8)
14(43.8)
<0.05
有毛刺征
无毛刺征
16
38
14(87.5)
13(34.2)
<0.05
8(50.0)
, 百拇医药
17(44.7)
>0.05
5(31.3)
11(28.9)
>0.05
10(62.5)
22(57.9)
>0.05
有空洞
无空洞
6
48
6(100)
, 百拇医药
21(43.8)
<0.05
3(50.0)
22(45.8)
>0.05
2(33.3)
14(29.2)
>0.05
4(66.7)
28(58.3)
>0.05
有胸膜凹陷征
, 百拇医药
无胸膜凹陷征
16
38
10(62.5)
17(44.7)
>0.05
8(50.5)
17(44.7)
>0.05
4(25.0)
12(31.6)
>0.05
, 百拇医药 11(68.6)
21(55.3)
>0.05
有纵隔淋巴结转移
无纵隔淋巴结转移
24
30
17(70.8)
10(33.3)
<0.05
12(50.0)
13(43.3)
, 百拇医药
>0.05
7(29.2)
9(30.0)
>0.05
13(54.2)
19(63.3)
>0.05
注：( )内为%，P<0.05有统计意义
讨 论
肿瘤的发生与细胞繁殖和分化过程中，原癌基因的激活及抑癌基因的失活密切相关。p53基因是抑癌基因家族中的重要成员之一，对细胞的分裂和繁殖起负性调控作用，其突变或缺失，可使细胞分化受阻而使细胞过度繁殖，导致肿瘤的发生[1]。作者检测54例肺癌组织中p53突变的阳性表达率为50 %，进一步证实p53基因突变与肺癌的发生发展有密切关系。此外，统计结果表明，p53基因与肺癌组织类型无关(P>0.05)与Hiyoshi[5]的研究结果基本一致，提示p53基因突变在肺癌发生中的普遍意义，但与期别有关。这与廖美琳等的研究结果一致[6]，表明p53基因表达是NSCLC重要的预后因素[7]。
, 百拇医药
原癌基因实质上是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，在正常状态下不表达或有限制地表达，处于非激活状态，参与调控正常细胞的繁殖和分化过程。当其被异常激活后，则出现结构和功能的异常，在形成，维持和促进肿瘤细胞的生长，分化中具有重要作用。本研究显示K-ras基因与非小细胞肺癌组织学类型相关，与期别及CT征象无关，提示K-ras基因突变是某些肺癌发生过程中的一个早期不可逆转的事件[8]。因此K-ras基因活化可作为肺腺癌亚型分型的标记，而与形态学改变无关。C-myc及C-erbB2基因与CT征象中深分叶征有关，提示深分叶征肿瘤具有更高的恶性生物学行为。这与肿瘤细胞克隆演进理论一致[9]，即瘤组织内多数变异细胞并未存活下来，仅个别恶性程度高，繁殖活跃的突变细胞经过克隆，而形成几个相对独立的瘤细胞亚群，并由此导致肿瘤形态，密度的不均，而肺癌是一种有高度异质性的肿瘤，这可能是肺癌CT征象的分子病理学基础。因此深分叶征在CT征象中提示恶性指标中最具诊断价值，并与文献报道相一致[2]。
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本组资料未见胸膜凹陷征与p53，K-ras,C-myc及C-erbB2基因表达相关(P>0.05)提示胸膜凹陷征的出现不说明病灶恶性程度高低，与李妍瑜等[10]报道相一致，认为胸膜凹陷征的病理基础是瘤灶内纤维疤痕组织收缩，因此亦可见炎症，结核等肺内良性结节，且常规CT不能显示完整的胸膜凹陷征表现。因此胸膜凹陷征的诊断价值尚有争论。
本文以较大样本研究分子生物学和NSCLC的期别、组织类型及CT征象的相关性，试图从基因水平详细地探讨有关影象学的各种表现。因此，可以预测随着对肺癌不断认识，特异性更强的基因发现，以及影象技术如HRCT，PET技术的不断完善，人们将能更进一步认识肺癌形态学改变的本质。
陆舜，男，副主任医师，在职研究生。
参考文献
[1]Ievine AJ, Momand J, Fincay CA. The p53 tumor suppressor gene〔J〕. Nature,1991,351:453
, 百拇医药
[2]Kuriyama K, Tateishi R, Doi O, et al. CT-pathologic correlation in small peripheral lung cancers〔J〕.AJR,1987,149:1139
[3]曹丹庆，蔡祖龙主编.全身CT诊断学〔M〕.北京：人民军医出版社，1996；326
[4]Feld R, Arriagada R, Bell BC, et al. Prognostic factors in non-small cell lung cancer〔J〕. Lung Cancer,1991,7:3
[5]Hiyoshi H, Matasuno Y, Kato H, et al. Clinicopathological significance of nuclear accumulation of tumor suppressor gene p53 product in primary lung cancer〔J〕. Jpn J Cancer Res,1992,83:101
, 百拇医药
[6]廖美琳，林震琼，周允中，等.前瞻性非小细胞肺癌分子生物学检测和期别、类型及生存率间的相关性研究〔J〕.肿瘤，1996，16(2Suppl)：148
[7]Mountain CF. New prognostic factors in science and treatment. In: Motta G, ed. Lung cancer Frontier in Science and Treatment〔M〕. Italy:Grafica LP Genoa,1994:1
[8]许凯黎.分子生物学在肺癌临床应用前景〔J〕.中华医学杂志，1996，76(11)：807
[9]Zwirewich Cv, Vedal S, Miller RR, et al. Solitary pulmonary nodule:high-resolution CT and radiologic correlation〔J〕. Radology,1991,179:469
[10]李妍瑜，王健，陈萍.胸膜凹陷症的CT表现及病理基础〔J〕.临床放射学杂志，1992，11：175
(收稿日期：2000-02-24；修回日期：2000-04-30), http://www.100md.com
单位：陆舜 阮晓明 廖美琳 何慧中 陈文 吴健(上海市胸科医院 上海 200030)
关键词：肺肿瘤；癌，非小细胞肺；体层摄影术，发射型计算机；基因，p53；基因，C-myc；基因，肿瘤000611
摘要：目的 研究非小细胞(NSCLC)肺癌CT征象与肺癌相关基因p53，C-myc，K-ras，及C-erbB2表达间的关系。方法 运用免疫组化法，检测54例经手术病理证实的非小细胞肺癌组织中p53，C-myc，K-ras及C-erbB2基因的表达，并分析其与术前CT征象间的关系。结果 p53表达与非小细胞肺癌期别及CT征象中瘤体大小，深分叶征，毛刺征，空洞征，及纵隔淋巴结转移有关，但与组织类型，胸膜凹陷征无关。K-ras，C-erbB2基因与非小细胞肺癌组织类型有关，但与期别无关；C-myc基因则与非小细胞肺癌组织类型及期别均无关。C-myc基因，C-erbB2基因与深分叶征有关，与其它CT征象无关；K-ras基因与CT征象无关。结论 CT征象中深分叶征具有相对更高的恶性程度，与肺癌相关基因p53，C-myc，及C-erbB2有关。
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K-ras； 基因，C-erbB2； 免疫组化
中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：1000-7431(2000)06-0425-03
STUDY ON THE RELATIONSHIP BETWEEN CT FEATURES AND EXPRESSION OF p53,C-myc,K-ras AND C-erbB2 GENES IN NON-SMALL CELL LUNG CANCERS
LU Shun RUAN Xiao-ming LIAO Mei-lin
Department of Chest, Shanghai Chest Hospital,Shanghai 200030，China
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Abstract：Objective To investigate the relationship between CT features and the expression of p53,C-myc, K-ras and C-erbB2 genes in non-small cell lung cancers (NSCLC).Methods The expression of p53, C-myc and K-ras gene was examined by means of immuno-histo-chemical technique in 2 cases of NSCLC proved by pathology. The relationship between the results and preoperative CT features were analyzed retrospectively.Results 1.The expression of p53 protein was correlated with tumor size, deep lobulation, spiculation, frank cavitation and mediastinal lymph nodes metastasis, but not related with pleural indentation, and it was related to stage of disease but not to pathological type. 2. The expression of K-ras and C-erB2 genes was related to pathological type but not to stage. The expression of C-myc gene was not related to stage and pathological type. 3. The expression of C-myc and C-erbB2 genes was correlated with deep lobulation but not with other CT features. The expression of K-ras gene was not related with any CT features.Conclusion The CT features of NSCLC with deep lobulation indicates high degree of malignancy and was related to the expression of p53 C-myc and C-erB2 genes.
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Key words： Lung neoplasms； Carcinoma,non-small cell lung; Tomography,Emission-computed； gene，p53; gene，K-ras; gene，C-myc; gene，C-erbB2
p53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，C-myc，K-ras，C-erbB2均为重要的肺癌相关基因。这些基因的点突变、扩增、异位和缺失，以及某些抗原的异常表达，最终导致细胞生长与分化的调节失控，细胞分裂。这些指标亦可用于判断肿瘤的恶性程度及预后[1]。近年来对肺癌CT征象的研究不断深入，已从组织病理学逐步过渡到分子生物学水平，并认为肿瘤的生长方式和其癌相关基因的表达和突变决定其影象学表现[2]。为此我们对肺癌CT征象与p53，C-myc，K-ras及C-erbB2基因突变的关系进行了初步研究，现报告如下。
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材料与方法
一、材料 自1995～1997年经本院手术治疗的Ⅰ～Ⅲa期非小细胞肺癌患者54例，其中男36例，女18例。年龄37～71岁。鳞癌20例，腺癌26例，混合型8例。术前分期检查包括：全身CT及骨同位素扫描。按1997年UICC分期标准，以手术病理作为判断依据。全部病例无术前化、放疗史。全部标本常规5 μm厚片备用。
二、染色方法及结果判断 采用免疫组织化学法测定突变基因表达的蛋白，以细胞核呈清晰棕黄色为阳性，按切片中阳性细胞所占比例分为3级：<25%为+，25%～50%为++，>50%为+++。
三、CT技术 采用岛津5000XT型CT机，矩阵512×512，扫描2秒。层厚层距均为10 mm，病变区再用3 mm～5 mm层厚薄扫。CT征象的评定参照文献[3]进行，纵隔淋巴结转移以淋巴结短径≥10 mm为判定标准。
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结 果
54例非小细胞肺癌组织中，p53蛋白阳性表达27例，阳性率50 %，C-myc基因表达25例，阳性率46%，K-ras基因表达16例，阳性率30 %，C-erbB2阳性表达32例，阳性率59 %(见封三图5、6)。p53表达与非小细胞肺癌组织学类型无关，但与期别有关。K-ras基因表达与非小细胞肺癌组织学类型相关，与期别无关。C-erbB2基因以腺癌多见，而C-myc与非小肺癌组织学类型、期别无关，与文献报道相似[4](见表1)。抑癌基因p53表达与肺癌CT征象中瘤体大小，深分叶征，毛刺征，空洞，纵隔淋巴结转移有关，与胸膜凹陷征无关。而癌基因C-myc及C-erbB2基因与深分叶征有关，而与瘤体大小，毛刺征，胸膜凹陷征，空洞，纵隔淋巴结转移无关，而K-ras基因则与CT征象均无关(见表2)。
表1 肺癌组织类型，期别与p53蛋白，C-myc基因，K-ras基因，C-erbB2表达的关系
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例数
p53阳性表达
C-myc基因
K-ras基因
C-erbB2基因
组织类型
鳞癌
20
11(55.0)
10(50.0)
1(5.0)
8(40.0)
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腺癌
26
12(46.1)
1(42.3)
11(42.3)
19(73.1)
混合型
8
4(50.0)
4(50.0)
4(25.0)
5(62.5)
, 百拇医药
合计
54
27(50.0)
25(46.2)
16(29.6)
32(59.3)
期别
Ⅰ
28
5(17.9)
11(30.8)
8(28.6)
, 百拇医药
15(53.6)
Ⅱ
10
7(70.0)
5(50.0)
3(30.0)
6(60.0)
Ⅲ
16
15(93.8)
9(34.6)
5(19.2)
, 百拇医药
11(42.3)
合计
54
27(50.0)
24(46.2)
16(29.6)
32(59.3)
注：( )内为%，为鳞癌相比，P<0.05有统计意义，为与Ⅰ期相比，P<0.05有统计意义表2 肺癌CT征象与p53蛋白，C-myc基因，K-ras基因及C-erbB2基因表达的关系 CT征象
例数
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p53阳性例数
P值
C-myc基因例数
P值
K-ras
基因例数
P值
C-erbB2
基因例数
P值
瘤体最大直径>3 cm
瘤体最大直径≤3cm
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28
26
18(64.3)
9(34.6)
<0.05
13(46.4)
12(46.2)
>0.05
8(28.6)
8(30.8)
>0.05
17(60.7)
, 百拇医药 15(52.7)
>0.05
有分叶征
无分叶征
22
32
17(77.3)
10(31.3)
<0.05
16(72.7)
9(28.1)
<0.05
6(27.3)
, 百拇医药
10(31.3)
>0.05
18(81.8)
14(43.8)
<0.05
有毛刺征
无毛刺征
16
38
14(87.5)
13(34.2)
<0.05
8(50.0)
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17(44.7)
>0.05
5(31.3)
11(28.9)
>0.05
10(62.5)
22(57.9)
>0.05
有空洞
无空洞
6
48
6(100)
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21(43.8)
<0.05
3(50.0)
22(45.8)
>0.05
2(33.3)
14(29.2)
>0.05
4(66.7)
28(58.3)
>0.05
有胸膜凹陷征
, 百拇医药
无胸膜凹陷征
16
38
10(62.5)
17(44.7)
>0.05
8(50.5)
17(44.7)
>0.05
4(25.0)
12(31.6)
>0.05
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21(55.3)
>0.05
有纵隔淋巴结转移
无纵隔淋巴结转移
24
30
17(70.8)
10(33.3)
<0.05
12(50.0)
13(43.3)
, 百拇医药
>0.05
7(29.2)
9(30.0)
>0.05
13(54.2)
19(63.3)
>0.05
注：( )内为%，P<0.05有统计意义
讨 论
肿瘤的发生与细胞繁殖和分化过程中，原癌基因的激活及抑癌基因的失活密切相关。p53基因是抑癌基因家族中的重要成员之一，对细胞的分裂和繁殖起负性调控作用，其突变或缺失，可使细胞分化受阻而使细胞过度繁殖，导致肿瘤的发生[1]。作者检测54例肺癌组织中p53突变的阳性表达率为50 %，进一步证实p53基因突变与肺癌的发生发展有密切关系。此外，统计结果表明，p53基因与肺癌组织类型无关(P>0.05)与Hiyoshi[5]的研究结果基本一致，提示p53基因突变在肺癌发生中的普遍意义，但与期别有关。这与廖美琳等的研究结果一致[6]，表明p53基因表达是NSCLC重要的预后因素[7]。
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原癌基因实质上是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因，在正常状态下不表达或有限制地表达，处于非激活状态，参与调控正常细胞的繁殖和分化过程。当其被异常激活后，则出现结构和功能的异常，在形成，维持和促进肿瘤细胞的生长，分化中具有重要作用。本研究显示K-ras基因与非小细胞肺癌组织学类型相关，与期别及CT征象无关，提示K-ras基因突变是某些肺癌发生过程中的一个早期不可逆转的事件[8]。因此K-ras基因活化可作为肺腺癌亚型分型的标记，而与形态学改变无关。C-myc及C-erbB2基因与CT征象中深分叶征有关，提示深分叶征肿瘤具有更高的恶性生物学行为。这与肿瘤细胞克隆演进理论一致[9]，即瘤组织内多数变异细胞并未存活下来，仅个别恶性程度高，繁殖活跃的突变细胞经过克隆，而形成几个相对独立的瘤细胞亚群，并由此导致肿瘤形态，密度的不均，而肺癌是一种有高度异质性的肿瘤，这可能是肺癌CT征象的分子病理学基础。因此深分叶征在CT征象中提示恶性指标中最具诊断价值，并与文献报道相一致[2]。
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本组资料未见胸膜凹陷征与p53，K-ras,C-myc及C-erbB2基因表达相关(P>0.05)提示胸膜凹陷征的出现不说明病灶恶性程度高低，与李妍瑜等[10]报道相一致，认为胸膜凹陷征的病理基础是瘤灶内纤维疤痕组织收缩，因此亦可见炎症，结核等肺内良性结节，且常规CT不能显示完整的胸膜凹陷征表现。因此胸膜凹陷征的诊断价值尚有争论。
本文以较大样本研究分子生物学和NSCLC的期别、组织类型及CT征象的相关性，试图从基因水平详细地探讨有关影象学的各种表现。因此，可以预测随着对肺癌不断认识，特异性更强的基因发现，以及影象技术如HRCT，PET技术的不断完善，人们将能更进一步认识肺癌形态学改变的本质。
陆舜，男，副主任医师，在职研究生。
参考文献
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(收稿日期：2000-02-24；修回日期：2000-04-30), http://www.100md.com