舒噻嗪治疗癫痫强直-阵挛发作随机对照多中心临床研究
作者：李继民 李作汉 金泳清 潘道明 徐培锡 胡大萌 徐敏
单位：李继民 李作汉(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)；金泳清(中国人民解放军南京军区南京总医院神经内科)；潘道明(中国人民解放军102医院神经内科)；徐培锡 徐敏(苏州医学院附属第一医院神经内科)；胡大萌(上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科)
关键词：舒噻嗪；癫痫
临床神经病学杂志000608 【摘要】 目的 评价舒噻嗪治疗癫痫强直-阵挛发作(GTCS)的疗效和安全性。方法 对146例GTCS患者采取随机分组、开放试验、苯妥英钠对照多中心的临床研究。其中舒噻嗪研究组32例，开放组82例，苯妥英钠对照组32例。结果 舒噻嗪研究组对GTCS总有效率90.6%，苯妥英钠对照组总有效率81.3%，两组间无显著差别(P>0.05)；舒噻嗪对患者血常规、肝肾功能、心电图均无明显影响；舒噻嗪引起的不良反应发生率为26.3%，苯妥英钠组为25.0%，两组相比无显著差异(P>0.05)，舒噻嗪所致不良反应极大多数轻微且不需特别处理。结论 舒噻嗪是治疗GTCS有效且较安全的一种药物。
, http://www.100md.com
A randomized controlled multicenter clinical study on sulthiame in the treatment of GTCS
Li Jimin, Li Zuohan, Jin Yongqing, et al.
(Department of Neurology,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect and safety of sulthiame in the treatment of GTCS.Methods A randomized dividing group,open trial,phenytoin sodium controlled multicenter clinical study was made in 146 patients with GTCS. In the study, 32 patients were enrolled in sulthiame group, 32 patients were assessable for phenytoin group, and the rest were enrolled in open labelled group.Results The total effective rates were 90.6% for sulthiame group, 81.3% for phenytoin group, and there was no remarkable diffe-rence between the two groups (P>0.05);There was no obvious effect on the whole blood routine test, hepatonephric function and the electrocardiogram with sulthiame; The incidence of adverse reaction were 26.3% for the sulthiame group, 25.0% for the phenytoin group, and there was no remarkable difference in the two groups (P>0.05), and the adverse reaction for sulthiame was mild and no necessary to cure.Conclusion It is effective and safe in the treatment for GTCS with sulthiame.
, 百拇医药
【Key words】 Sulthiame Epilepsy
舒噻嗪(Sulthiame)是目前国外广泛应用的抗癫痫药物，多家外国药典均收载此药。我国尚未上市该药。现由中国药科大学和常州制药厂共同开发研制舒噻嗪，并进行了该药临床前各项试验工作。为评价舒噻嗪临床治疗癫痫强直-阵挛发作(GTCS)的安全性和有效性，我们进行了随机、对照、多中心临床研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究由5个试验中心协作完成，共选择GTCS患者146例，随机分为研究组(舒噻嗪盲组)32例，其中男18例，女14例，平均年龄29.53±15.09岁，平均病程6.68±3.03年，16例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数5.3±5.7次；对照组(苯妥英钠组)32例，其中男17例，女15例，平均年龄34.91±15.12岁，平均病程6.83±8.40年，11例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数6.6±15.0次；开放组(舒噻嗪开放组)82例，其中男57例，女25例，平均年龄27.69±16.76岁，平均病程7.31±9.98年，55例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数9.3±15.5次。均经临床仔细了解可靠的发作病史和/或脑电图阳性发现，并按国际抗癫痫联盟1981年制定的痫性发作分类方案属GTCS者，在研究前3～ 6月内，每月临床发作的次数不少于1～2次，总次数不少于6次。
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1.2 方法 采用随机化区组、阳性药物对照、开放试验、多中心临床研究。
1.2.1 治疗方法 研究组和开放组患者均服用舒噻嗪片剂(常州制药厂生产，批号9505100)，100～200 mg 3/d。对照组患者服用苯妥英钠(盐城制药厂生产，批号950408),100 mg 3/d。疗程均为6个月。复治病例在服用本研究用药后，原抗癫痫药物逐渐减量并于1周内全部停服。
1.2.2 观察指标 服药前及服药后每个月(共半年)观察癫痫发作类型、发作次数及药物不良反应；服药前后检测血常规、肝肾功能、心电图和脑电图。
1.2.3 疗效判定标准 显效：发作次数减少76%～100%；有效：发作次数减少51%～75%；改善：发作次数减少26%～50%；无效或恶化：发作次数减少25%以下或增多者。
1.2.4 药物不良反应评价 按不良反应与药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑有关及不可能有关5级评定临床反应及化验异常，前3项计为药物不良反应。
, 百拇医药
1.2.5 统计学处理 计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料用秩和检验。
2 结 果
2.1 各组用药前后癫痫发作次数比较 见表1。
每组用药后各月与用药前癫痫发作次数比较均有显著差异(P<0.05)，但研究组与对照组间比较无显著差异(P>0.05)，用药后各月间相互比较无显著差异(P>0.05)。
表1 各组用药前后癫痫发作次数比较(
±s，次/月) 组别
例数
用药前
用药后1月
, http://www.100md.com
2月
3月
4月
5月
6月
研究组
32
5.3±5.7
1.1±2.1
1.0±2.3
0.9±1.3
0.5±1.0
0.7±1.1
, http://www.100md.com
0.7±1.3
对照组
32
5.5±15.0
2.7±7.4
1.3±5.9
1.1±3.6
0.7±1.9
0.6±2.0
0.3±0.7
开放组
82
9.6±15.5
, http://www.100md.com
3.3±2.5
1.2±2.2
1.9±0.8
0.5±1.1
0.5±1.1
0.3±0.7
2.2 各组用药后综合疗效分析 见表2。研究组与对照组比较各级疗效均无显著差异(P>0.05)，疗效各级间秩和检验无显著差异(P>0.05)。
2.3 各组治疗前后血常规、肝肾功能、心电图和脑电图检查比较均无显著差异(P>0.05)。
2.4 各组药物不良反应 见表3。
表2 各组用药后综合疗效分析(例，%) 组别
, 百拇医药
例数
显效
有效
改善
无效或恶化
研究组
32
26(83.1)
3(9.4)
1(3.1)
2(6.3)
对照组
32
, http://www.100md.com
24(75.0)
2(6.3)
4(12.5)
2(6.3)
开放组
82
53(64.6)
15(18.3)
5(6.1)
9(10.9)
研究组+
开放组
, http://www.100md.com 114
79(69.3)
18(15.8)
6(5.3)
11(9.6)
表3 各组药物不良反应(例，%) 组 别
例数
感觉异常
头晕头昏
头痛
厌食
皮疹
齿龈、毛发增生
, 百拇医药
其他
研究组+开放组
114
14(12.3)
5(5.5)
2(1.7)
3(2.6)
1(0.88)
5(4.4)
对 照 组
32
2(6.2)
1(3.1)
, 百拇医药
4(12.5)
1(3.1)
两组间不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)。研究组与开放组中不良反应“其它”项中有呼吸过度、嗜睡、反应迟钝、记忆力下降及手抖各1例，而对照组中1 例为共济失调。舒噻嗪引起的不良反应大多数表现轻微，不经特殊处理能自行消失，少数适当减量即可使反应减轻或消失。
3 讨 论
舒噻嗪化学名为苯磺酰胺二氧四氢噻嗪，别名欧斯旁特(Ospolot)、磺斯安、硫噻嗪[1]，是磺胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，对脑细胞内碳酸酐酶抑制作用强，其抗癫痫作用强度与抑制碳酸酐酶的强度成正比[2]。主要用于抗癫痫，对复杂部分性发作、部分性发作、GTCS及运动过度行为有效[3]。舒噻嗪口服易从胃肠道吸收，一次口服后1～5小时血浓度达峰值，24小时内约60%以原形、部分以无活性的代谢物自尿排出[4]。
, 百拇医药
长期以来GTCS首选药物为苯妥英钠，但是作用慢，宜用于预防发作和维持治疗，控制症状是不适宜的。而舒噻嗪起效时间快，可用于控制癫痫发作，用药方法是病人发病时先给予舒噻嗪或舒噻嗪加苯妥英钠快速控制症状，再与苯妥英钠联用维持治疗。由于舒噻嗪的代谢物羟基舒噻嗪抑制苯妥英钠的羟基化作用，影响肝脏对苯妥英钠的代谢，当舒噻嗪与苯妥英钠同用时，可以提高苯妥英钠的血浆浓度，延长苯妥英钠的半衰期[5]。
本研究结果表明：舒噻嗪能显著减少GTCS的发作次数，其显效率达69.3%，总有效率达85.1%，与常用首选抗GTCS药物苯妥英钠相比疗效无显著差异；舒噻嗪对患者血常规、肝肾功能、心电图均无明显影响；其出现不良反应发生率为26.3%，与苯妥英钠相比亦无明显差异，且临床观察发现舒噻嗪的药物不良反应在用药8～14天后，通常是轻微的并能自行缓解。手足和面部的感觉异常是普通的副反应，胃功能失调、头痛、眩晕、呼吸过度等也有报道。大多不良反应不影响患者继续治疗，只有少数暂时适当减量即可使反应减轻或消失。故我们认为：舒噻嗪是治疗癫痫强直-阵挛发作有效而又较为安全的药物之一。 参 考 文 献
, 百拇医药
1，杨维濂,张德财,尹永祥主编.进口药英文说明书大全.沈阳:辽宁科学技术出版社,1993.510～511
2，何月光主编.新编临床用药指南.北京:北京科学技术出版社,1996.23
3，Ronald H,Girdwood.Clinical Pharmacology.25th Edition.Cambridge:Cambridge University Press,1984.252
4，张国仪，王作豪，邵大同，等.临床各科最新药物手册.科学出版社，1995.4
5，Philid D,Hansten,Parm D.drug Interaction.5th Edition.Philadelphia:Lea & Febiger,1985.136
(收稿2000-06-30 修回2000-08-24), 百拇医药
单位：李继民 李作汉(南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029)；金泳清(中国人民解放军南京军区南京总医院神经内科)；潘道明(中国人民解放军102医院神经内科)；徐培锡 徐敏(苏州医学院附属第一医院神经内科)；胡大萌(上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科)
关键词：舒噻嗪；癫痫
临床神经病学杂志000608 【摘要】 目的 评价舒噻嗪治疗癫痫强直-阵挛发作(GTCS)的疗效和安全性。方法 对146例GTCS患者采取随机分组、开放试验、苯妥英钠对照多中心的临床研究。其中舒噻嗪研究组32例，开放组82例，苯妥英钠对照组32例。结果 舒噻嗪研究组对GTCS总有效率90.6%，苯妥英钠对照组总有效率81.3%，两组间无显著差别(P>0.05)；舒噻嗪对患者血常规、肝肾功能、心电图均无明显影响；舒噻嗪引起的不良反应发生率为26.3%，苯妥英钠组为25.0%，两组相比无显著差异(P>0.05)，舒噻嗪所致不良反应极大多数轻微且不需特别处理。结论 舒噻嗪是治疗GTCS有效且较安全的一种药物。
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A randomized controlled multicenter clinical study on sulthiame in the treatment of GTCS
Li Jimin, Li Zuohan, Jin Yongqing, et al.
(Department of Neurology,Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To investigate the curative effect and safety of sulthiame in the treatment of GTCS.Methods A randomized dividing group,open trial,phenytoin sodium controlled multicenter clinical study was made in 146 patients with GTCS. In the study, 32 patients were enrolled in sulthiame group, 32 patients were assessable for phenytoin group, and the rest were enrolled in open labelled group.Results The total effective rates were 90.6% for sulthiame group, 81.3% for phenytoin group, and there was no remarkable diffe-rence between the two groups (P>0.05);There was no obvious effect on the whole blood routine test, hepatonephric function and the electrocardiogram with sulthiame; The incidence of adverse reaction were 26.3% for the sulthiame group, 25.0% for the phenytoin group, and there was no remarkable difference in the two groups (P>0.05), and the adverse reaction for sulthiame was mild and no necessary to cure.Conclusion It is effective and safe in the treatment for GTCS with sulthiame.
, 百拇医药
【Key words】 Sulthiame Epilepsy
舒噻嗪(Sulthiame)是目前国外广泛应用的抗癫痫药物，多家外国药典均收载此药。我国尚未上市该药。现由中国药科大学和常州制药厂共同开发研制舒噻嗪，并进行了该药临床前各项试验工作。为评价舒噻嗪临床治疗癫痫强直-阵挛发作(GTCS)的安全性和有效性，我们进行了随机、对照、多中心临床研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究由5个试验中心协作完成，共选择GTCS患者146例，随机分为研究组(舒噻嗪盲组)32例，其中男18例，女14例，平均年龄29.53±15.09岁，平均病程6.68±3.03年，16例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数5.3±5.7次；对照组(苯妥英钠组)32例，其中男17例，女15例，平均年龄34.91±15.12岁，平均病程6.83±8.40年，11例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数6.6±15.0次；开放组(舒噻嗪开放组)82例，其中男57例，女25例，平均年龄27.69±16.76岁，平均病程7.31±9.98年，55例曾用抗癫痫药，平均每月发作次数9.3±15.5次。均经临床仔细了解可靠的发作病史和/或脑电图阳性发现，并按国际抗癫痫联盟1981年制定的痫性发作分类方案属GTCS者，在研究前3～ 6月内，每月临床发作的次数不少于1～2次，总次数不少于6次。
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1.2 方法 采用随机化区组、阳性药物对照、开放试验、多中心临床研究。
1.2.1 治疗方法 研究组和开放组患者均服用舒噻嗪片剂(常州制药厂生产，批号9505100)，100～200 mg 3/d。对照组患者服用苯妥英钠(盐城制药厂生产，批号950408),100 mg 3/d。疗程均为6个月。复治病例在服用本研究用药后，原抗癫痫药物逐渐减量并于1周内全部停服。
1.2.2 观察指标 服药前及服药后每个月(共半年)观察癫痫发作类型、发作次数及药物不良反应；服药前后检测血常规、肝肾功能、心电图和脑电图。
1.2.3 疗效判定标准 显效：发作次数减少76%～100%；有效：发作次数减少51%～75%；改善：发作次数减少26%～50%；无效或恶化：发作次数减少25%以下或增多者。
1.2.4 药物不良反应评价 按不良反应与药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑有关及不可能有关5级评定临床反应及化验异常，前3项计为药物不良反应。
, 百拇医药
1.2.5 统计学处理 计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料用秩和检验。
2 结 果
2.1 各组用药前后癫痫发作次数比较 见表1。
每组用药后各月与用药前癫痫发作次数比较均有显著差异(P<0.05)，但研究组与对照组间比较无显著差异(P>0.05)，用药后各月间相互比较无显著差异(P>0.05)。
表1 各组用药前后癫痫发作次数比较(
±s，次/月) 组别例数
用药前
用药后1月
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2月
3月
4月
5月
6月
研究组
32
5.3±5.7
1.1±2.1
1.0±2.3
0.9±1.3
0.5±1.0
0.7±1.1
, http://www.100md.com
0.7±1.3
对照组
32
5.5±15.0
2.7±7.4
1.3±5.9
1.1±3.6
0.7±1.9
0.6±2.0
0.3±0.7
开放组
82
9.6±15.5
, http://www.100md.com
3.3±2.5
1.2±2.2
1.9±0.8
0.5±1.1
0.5±1.1
0.3±0.7
2.2 各组用药后综合疗效分析 见表2。研究组与对照组比较各级疗效均无显著差异(P>0.05)，疗效各级间秩和检验无显著差异(P>0.05)。
2.3 各组治疗前后血常规、肝肾功能、心电图和脑电图检查比较均无显著差异(P>0.05)。
2.4 各组药物不良反应 见表3。
表2 各组用药后综合疗效分析(例，%) 组别
, 百拇医药
例数
显效
有效
改善
无效或恶化
研究组
32
26(83.1)
3(9.4)
1(3.1)
2(6.3)
对照组
32
, http://www.100md.com
24(75.0)
2(6.3)
4(12.5)
2(6.3)
开放组
82
53(64.6)
15(18.3)
5(6.1)
9(10.9)
研究组+
开放组
, http://www.100md.com 114
79(69.3)
18(15.8)
6(5.3)
11(9.6)
表3 各组药物不良反应(例，%) 组 别
例数
感觉异常
头晕头昏
头痛
厌食
皮疹
齿龈、毛发增生
, 百拇医药
其他
研究组+开放组
114
14(12.3)
5(5.5)
2(1.7)
3(2.6)
1(0.88)
5(4.4)
对 照 组
32
2(6.2)
1(3.1)
, 百拇医药
4(12.5)
1(3.1)
两组间不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)。研究组与开放组中不良反应“其它”项中有呼吸过度、嗜睡、反应迟钝、记忆力下降及手抖各1例，而对照组中1 例为共济失调。舒噻嗪引起的不良反应大多数表现轻微，不经特殊处理能自行消失，少数适当减量即可使反应减轻或消失。
3 讨 论
舒噻嗪化学名为苯磺酰胺二氧四氢噻嗪，别名欧斯旁特(Ospolot)、磺斯安、硫噻嗪[1]，是磺胺衍生物，为碳酸酐酶抑制剂，对脑细胞内碳酸酐酶抑制作用强，其抗癫痫作用强度与抑制碳酸酐酶的强度成正比[2]。主要用于抗癫痫，对复杂部分性发作、部分性发作、GTCS及运动过度行为有效[3]。舒噻嗪口服易从胃肠道吸收，一次口服后1～5小时血浓度达峰值，24小时内约60%以原形、部分以无活性的代谢物自尿排出[4]。
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长期以来GTCS首选药物为苯妥英钠，但是作用慢，宜用于预防发作和维持治疗，控制症状是不适宜的。而舒噻嗪起效时间快，可用于控制癫痫发作，用药方法是病人发病时先给予舒噻嗪或舒噻嗪加苯妥英钠快速控制症状，再与苯妥英钠联用维持治疗。由于舒噻嗪的代谢物羟基舒噻嗪抑制苯妥英钠的羟基化作用，影响肝脏对苯妥英钠的代谢，当舒噻嗪与苯妥英钠同用时，可以提高苯妥英钠的血浆浓度，延长苯妥英钠的半衰期[5]。
本研究结果表明：舒噻嗪能显著减少GTCS的发作次数，其显效率达69.3%，总有效率达85.1%，与常用首选抗GTCS药物苯妥英钠相比疗效无显著差异；舒噻嗪对患者血常规、肝肾功能、心电图均无明显影响；其出现不良反应发生率为26.3%，与苯妥英钠相比亦无明显差异，且临床观察发现舒噻嗪的药物不良反应在用药8～14天后，通常是轻微的并能自行缓解。手足和面部的感觉异常是普通的副反应，胃功能失调、头痛、眩晕、呼吸过度等也有报道。大多不良反应不影响患者继续治疗，只有少数暂时适当减量即可使反应减轻或消失。故我们认为：舒噻嗪是治疗癫痫强直-阵挛发作有效而又较为安全的药物之一。 参 考 文 献
, 百拇医药
1，杨维濂,张德财,尹永祥主编.进口药英文说明书大全.沈阳:辽宁科学技术出版社,1993.510～511
2，何月光主编.新编临床用药指南.北京:北京科学技术出版社,1996.23
3，Ronald H,Girdwood.Clinical Pharmacology.25th Edition.Cambridge:Cambridge University Press,1984.252
4，张国仪，王作豪，邵大同，等.临床各科最新药物手册.科学出版社，1995.4
5，Philid D,Hansten,Parm D.drug Interaction.5th Edition.Philadelphia:Lea & Febiger,1985.136
(收稿2000-06-30 修回2000-08-24), 百拇医药