骨形成蛋白与骨疾患关系的研究进展
司晓辉 杨连甲
摘 要：目的：了解骨形成蛋白(BMP)与机体骨疾患发生发展的关系。方法：综述了近五年来BMP与骨疾患关系的研究进展。结果：BMP与骨发育异常、遗传性骨疾病、某些骨肿瘤和异位骨化等有着直接或间接的关系。结论：搞清BMP与机体骨疾患的关系，有助于进一步了解疾病的发病机制、病程进展和预后，为选择合适的治疗方法提供指导。
关键词：骨形成蛋白 骨发育异常 骨肿瘤 异位骨化
骨形成蛋白(Bone Morphogenetic Proteins,BMP)除BMP1外构成一个结构和功能相似的多肽因子家族，同属于转化生长因子β，(Transforming growth factor β TGFβ)超家族的成员[1]。BMP最初是作为诱骨因子被发现的，随着研究的不断扩展和深化，目前认为BMP是具有多种生物学功能的形态原(morphogen)，在胚胎时期骨组织的发育和成年骨缺损修复中起重要作用，并参与了机体某些骨疾患的发生过程。
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1 BMP与骨骼系统发育异常
骨骼的形态和类型是由BMP分子的表达以及细胞对BMP的应答所决定的。BMP是骨骼系统正常发育所必不可少的。检测与BMP基因突变相关的表型有助于了解BMP在骨骼发育中的作用，现在已知BMP5的基因突变导致了短耳鼠的骨骼发育缺陷，GDF-5(Growth differentiation factor-5，BMP家族成员之一)的基因突变导致了短足鼠的骨骼异常。Locombe等[2]报道5例EPS(era,patella,short statue)综合征的病人，其特点是外耳短、缺髌骨、生长停滞，可能是与短耳鼠相对应的人类遗传疾病。在BMP7基因缺失的小鼠中，间充质和骨髓的发生有缺陷，骨化延迟，肋骨和脊椎骨融合[3]。
2 BMP与遗传性骨疾病
进行性骨化纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva,FOP)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是先天性指(趾)发育畸形和进行性异位骨化。BMP2/4基因与FOP的基因位点相重叠，可能是与此病相关的基因。FOP的早期病变在临床和形态学上与进行性青少年纤维瘤病(aggressive juvenile fibromatosis,AJF)不易区分，利用抗BMP2/4的单克隆抗体有助于二者的鉴别诊断，早期FOP病变区的纤维样细胞呈BMP2/4阳性，而AJF则为阴性。如临床上怀疑病人患有纤维瘤病，应当检查病人的指(趾)有无改变，以排除FOP的可能，同时要避免不必要的诊断性活检，因为外科创伤可以诱发FOP病人产生更严重的异位骨化[4]。在FOP家族中，虽然发病 个体的淋巴样细胞和纤维增生病变区内BMP4 mRNA的水平提高，但是BMP受体(BMPR)Ⅰ型和Ⅱ型mRNA的水平在发病和正常个体无差别，提示FOP的发生与BMP4 mRNA的表达调控紊乱有关[5]。
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并不是所有的遗传性骨疾病的发生都与BMP有关。锁骨头颅发育异常(cleidocranial dysplasia,CCD)是常染色体显性遗传病，表现为全身性骨骼发育异常，其基因定位于第6号染色体的短臂。Innis等[6]利用细胞遗传定位和遗传重组技术，排除了BMP 6是与CCD有关的基因。
3 BMP与骨肿瘤及某些有硬组织形成的肿瘤
在有肿瘤性骨组织及软骨组织形成的骨疾患如骨肉瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、骨瘤中都含有多少不一的BMP。体外实验证明，BMP 2对人成骨细胞、人骨髓基质成骨细胞和U2-OS骨肉瘤细胞具有趋化作用，而BMP4和6无此作用。BMP7可提高Saos-2和U2-OS骨肉瘤细胞的BMP6 mRNA的水平，而降低Saos-2细胞BMP4和U2-OS细胞BMP2和4的mRNA水平，提示BMP7调节BMP家族其它成员的mRNA的表达，在成骨细胞系的生长分化过程中发挥作用[7]
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将人骨肉瘤细胞Saos-2或细胞提取物植入裸鼠体内后，可见新骨形成，而人骨肉瘤细胞U2-OS则无此作用。Saos-2细胞内有BMP1，2，3，4，6和TGFβ1mRNA的表达，而U2-OS细胞则表达BMP2，4，5，6，7和TGFβ1mRNA，其BMP1，3mRNA的表达水平很低或检测不到。免疫荧光证实在Saos-2细胞内有BMP1和4蛋白的表达，而TGFβ1蛋白在两种细胞内均有表达。尽管U2-OS细胞内几种BMP mRNA的表达水平较高，但它缺乏骨诱导性，其原因可能有三；此细胞含有BMP的抑制物或分泌抑制性结合蛋白；所含有的BMP是异常的BMP；BMP在细胞内的分布不当或是彼此隔绝的。Saos2细胞的诱骨活性可能是由于：此细胞独特地表达BMP1；细胞以合适的比例和水平表达BMP和/或拥有至今尚未发现的诱骨因子[8]
BMP是用于诊断骨肿瘤的一个很有意义的指标。Laitinen等[9]的研究表明，BMP在成骨活跃的恶性细胞的胞浆中有较强的表达，骨巨细胞瘤的局部染色强度最高，其次是软骨肉瘤、骨肉瘤和良性骨肿瘤，恶性骨肿瘤中的BMP的总含量是良性肿瘤的3.4倍。
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尽管许多肿瘤可引起机体的溶骨性病变，但是有些则可刺激新骨的形成，其发生机制可能与正常生理状态下的骨形成有差别，搞清此过程的相关因素可有助于疾病的治疗。Izbicka等[10]定量比较了几种人肿瘤细胞刺激新骨形成的程度，结果发现，除AV-3细胞外，肿瘤细胞诱导的新骨厚度均>100mm，而咽癌细胞Hep2则达330mm。PCR和Northern blot结果表明，细胞内均表达TGFβ、FGF1，2和IGF-1 mRNA，大部分表达PDGF mRNA，只有新生儿羊膜细胞FL大量表达BMP2 mRNA。这些肿瘤细胞所引起的新骨形成可能与它们产生骨生长因子有关，而对骨的最终效应则是几种因子共同作用的结果。
BMP在牙源性肿瘤形成钙化牙齿样组织及其发生中起重要的作用[11]。在有牙釉质、牙本质、牙骨质或骨形成的牙源性肿瘤中，如化牙骨质纤维瘤、良性成牙骨质纤维瘤、牙质瘤、牙源性纤维瘤和组合性牙瘤，BMP为阳性；而成釉细胞瘤、牙源性腺样瘤和牙源性钙化上皮瘤等无牙齿样组织形成的肿瘤中BMP为阴性。
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涎腺多形性腺瘤内常有软骨样组织形成，瘤组织内BMP1，2，3，4和7mRNA的过表达率分别为66.7%、60%、6.7%、53.3%和80%。在过表达BMP2 mRNA的多形性腺瘤中可见明显的软骨形成和Ⅱ型胶原的表达。免疫组化结果显示在软骨样组织周边和基底膜的肌上皮样细胞内有BMP2的表达，提示BMP特别是BMP2与多形性腺瘤组织内的软骨形成有关[12]
4 BMP与恶性肿瘤的骨转移
前列腺癌发生骨转移较常见，尤其是腰椎、骨盆和肋骨转移。原位杂交和免疫组化结果显示，95%的伴有转移的前列腺癌上皮细胞内有BMP6 mRNA的表达，18%的局部病变内有表达，而在良性病变中则无表达；在所有有转移的原发灶的细胞胞浆内均有BMP6蛋白的表达，提示BMP6与前列腺癌的骨转移有密切的关系，并且与转移灶内的成骨样改变有关，BMP6可作为前列腺癌是否发生骨转移的诊断指标之一[13]
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BMPRⅠB mRNA存在于多种器官，但在前列腺组织中的水平最高。去除雄激素后，前列腺组织和前列腺癌细胞内BMRⅠB mRNA的水平明显降低，而BMPRⅠA和Ⅱ的水平在非肿瘤性和肿瘤性前列腺组织内无明显差异。尽管BMPR Ⅰ A和ⅠB的丝氨酸-苏氨酸结构域具有85.3%的同源性，但是二者在前列腺中具有不同的生物学功能，在不同激素条件下调节前列腺细胞的生长[14]
低分化胃癌的骨转移发生率比高分化胃癌高。BMP4 mRNA在低分化胃癌细胞系OKAJMA、MKN45和KATOⅢ内过表达，而在高分化胃癌细胞系MKN7、MKN28和MKN74中呈弱表达，提示低分化胃癌的骨转移可能与BMP4有关[15]
5 BMP与异位骨化
异位骨化是指在软组织内有骨生成的病理变化，多见于头和脊髓损伤、肘外伤、髋臼骨折和完全髋关节成形术等情况。异位骨化的3个必需条件是：成骨前体细胞、诱导刺激因子和骨形成的适宜环境。在外伤性异位骨化的情况下，停留于肌肉内的骨碎片可能是BMP的来源，BMP作为局部的诱导因子，可使成肌细胞向成骨细胞分化，进而诱导新骨形成。异位骨化组织内骨的沉积速度大约是正常骨的3倍，其基质和矿化物的生成速度均加快，血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)的水平升高，这一点用助于异位骨化的诊断。尽管异位骨化来源的细胞在功能上类似于成骨细胞，但它们比正常成骨细胞的活性水平高，包括胶原合成和ALP活性[16]。
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在异位骨化中研究最多的是脊柱韧带骨化，它可引起严重的脊髓压迫症状或脊神经根病。Mimatsu等[17]的研究结果显示，BMP在兔子体内可以诱导脊柱背侧新骨形成，引起脊髓压迫性疾病。在器官培养中，BMP能够诱导纵后韧带、黄韧带和棘突韧带内的软骨形成，提示脊柱韧带本身具有骨化的潜能，而骨或骨膜可能与脊柱韧带的骨化并无直接联系，将BMP植入黄韧带可促进其骨化，血管在这一过程中扮演一定的角色[18]。
Hoshi等[19]将重组人BMP2注射于猪的黄韧带内，观察其骨化过程的形态学改变。注射后1周，韧带成纤维细胞开始增生，并逐渐向软骨细胞分化，其周围被富含Ⅰ型和Ⅱ型胶原的细胞外基质所包围；第2周在富含Ⅱ型胶原的基质内可观察到不同分化时期的软骨细胞，这些软骨细胞含有丰富的BMPRIA和Ⅱ。这种病理性的软骨逐渐被破软骨细胞吸收，血管和成骨细胞移入，开始软骨内骨化；第3周，BMP所诱导的骨化组织已压迫脊髓；到第6周，韧带组织几乎完全被骨替代。Kon等[20]从脊柱后纵韧带骨化病人(ossification of the posterior longitudinal ligament,OPLL)分离出脊柱韧带细胞，观察到BMP2可明显提高该细胞的ALP活性，刺激胶原和Ⅰ型前胶原羧基末端多肽的合成，而对正常人的脊柱韧带细胞，BMP2虽可增加细胞DNA的合成，但对ALP的活性无影响。
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老年Zucker肥胖大鼠的胸廓韧带异位骨化的发病率很高，其组织病理变化与OPLL相似，可作为研究OPLL的动物模型。BMPR在Zucker肥胖大鼠脊柱韧带的骨化灶周围有表达，而且BMPRⅠ A在非骨化韧带内也有表达[21]。在OPLL病人，BMPR-ⅠA、ⅠB和Ⅱ不仅在钙化区周围的纤维软骨细胞有表达，在非骨化韧带的梭形细胞内也有表达，BMP7在邻近钙化区的软骨细胞内有表达。正常人BMPR只有很微弱的表达，且无BMP7的表达。BMPR在OPLL病人的非骨化韧带中的高表达提示其韧带细胞具有向成骨细胞分化的潜能，表明BMP在OPLL病人的病理性骨化过程中发挥重要的作用[22]。在黄韧带骨化病人(ossification of the ligamentum flavum,OLF),BMPR不仅广泛分布于钙化区周围成熟和不成熟的软骨细胞内，而且离病灶较远的梭形和圆形细胞内也有表达，BMP2，4和7同时都有表达，而正常人BMP和BMPR的表达范围较局限。提示BMP参与了OLF病人的异位骨化，而且此骨化过程在病人体内是持续不断的[23]。
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BMP在其它一些异位骨生成疾病的发生中也扮演着重要的角色。骨-软骨沉着性气管病(tracheopathia osteochondroplastica,TO)的特征是在气管支气管束的粘模下有骨或软骨性小结形成。Tajima等[24]的研究结果发现，气管粘膜下小结边缘的间充质细胞呈BMP2的阳性反应，而在成熟小结的板层骨内未见BMP2的阳性着色；与之相反的是，TGFβ的阳性细胞为成骨细胞和骨细胞，而间充质细胞则为阴性，说明在结节形成中BMP2与TGFβ具有协同作用。
6 BMP与骨代谢性疾病
正常的BMP含量是维持骨的结构和功能的重要条件之一。现在已清楚骨质疏松、Pagets病等骨疾患与BMP的异常有关。对转染了雌激素受体基因的细胞，17β-雌二醇能够以剂量依赖的方式提高细胞的BMP6 mRNA水平，BMP6蛋白的产生也增加6倍，而TGFβ1，2及BMP1-5，7的水平无改变，提示雌激素对骨和软骨的作用是通过成骨细胞增加BMP6的产量来介导的，绝经期妇女常发生骨质疏松可能与此过程有关[25]。
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综上所述，BMP与骨骼发育异常、骨肿瘤、异位骨化等疾病有着直接或间接的关系。搞清BMP与机体骨疾患的关系，有助于进一步了解疾病的发病机制，病程进展和预后，有助于更深刻地认识疾病，并为选择合适的治疗方法提供指导。■
作者简介：司晓辉(1970-)，女，河北石家庄市人，博士研究生。
电话：(029)3376152
作者单位：司晓辉(第四军医大学口腔医学院病理科，西安 710032)
杨连甲(第四军医大学口腔医学院病理科，西安 710032)
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关键词：骨形成蛋白 骨发育异常 骨肿瘤 异位骨化
骨形成蛋白(Bone Morphogenetic Proteins,BMP)除BMP1外构成一个结构和功能相似的多肽因子家族，同属于转化生长因子β，(Transforming growth factor β TGFβ)超家族的成员[1]。BMP最初是作为诱骨因子被发现的，随着研究的不断扩展和深化，目前认为BMP是具有多种生物学功能的形态原(morphogen)，在胚胎时期骨组织的发育和成年骨缺损修复中起重要作用，并参与了机体某些骨疾患的发生过程。
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1 BMP与骨骼系统发育异常
骨骼的形态和类型是由BMP分子的表达以及细胞对BMP的应答所决定的。BMP是骨骼系统正常发育所必不可少的。检测与BMP基因突变相关的表型有助于了解BMP在骨骼发育中的作用，现在已知BMP5的基因突变导致了短耳鼠的骨骼发育缺陷，GDF-5(Growth differentiation factor-5，BMP家族成员之一)的基因突变导致了短足鼠的骨骼异常。Locombe等[2]报道5例EPS(era,patella,short statue)综合征的病人，其特点是外耳短、缺髌骨、生长停滞，可能是与短耳鼠相对应的人类遗传疾病。在BMP7基因缺失的小鼠中，间充质和骨髓的发生有缺陷，骨化延迟，肋骨和脊椎骨融合[3]。
2 BMP与遗传性骨疾病
进行性骨化纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressiva,FOP)是一种罕见的遗传性疾病，其特征是先天性指(趾)发育畸形和进行性异位骨化。BMP2/4基因与FOP的基因位点相重叠，可能是与此病相关的基因。FOP的早期病变在临床和形态学上与进行性青少年纤维瘤病(aggressive juvenile fibromatosis,AJF)不易区分，利用抗BMP2/4的单克隆抗体有助于二者的鉴别诊断，早期FOP病变区的纤维样细胞呈BMP2/4阳性，而AJF则为阴性。如临床上怀疑病人患有纤维瘤病，应当检查病人的指(趾)有无改变，以排除FOP的可能，同时要避免不必要的诊断性活检，因为外科创伤可以诱发FOP病人产生更严重的异位骨化[4]。在FOP家族中，虽然发病 个体的淋巴样细胞和纤维增生病变区内BMP4 mRNA的水平提高，但是BMP受体(BMPR)Ⅰ型和Ⅱ型mRNA的水平在发病和正常个体无差别，提示FOP的发生与BMP4 mRNA的表达调控紊乱有关[5]。
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并不是所有的遗传性骨疾病的发生都与BMP有关。锁骨头颅发育异常(cleidocranial dysplasia,CCD)是常染色体显性遗传病，表现为全身性骨骼发育异常，其基因定位于第6号染色体的短臂。Innis等[6]利用细胞遗传定位和遗传重组技术，排除了BMP 6是与CCD有关的基因。
3 BMP与骨肿瘤及某些有硬组织形成的肿瘤
在有肿瘤性骨组织及软骨组织形成的骨疾患如骨肉瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、骨瘤中都含有多少不一的BMP。体外实验证明，BMP 2对人成骨细胞、人骨髓基质成骨细胞和U2-OS骨肉瘤细胞具有趋化作用，而BMP4和6无此作用。BMP7可提高Saos-2和U2-OS骨肉瘤细胞的BMP6 mRNA的水平，而降低Saos-2细胞BMP4和U2-OS细胞BMP2和4的mRNA水平，提示BMP7调节BMP家族其它成员的mRNA的表达，在成骨细胞系的生长分化过程中发挥作用[7]
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将人骨肉瘤细胞Saos-2或细胞提取物植入裸鼠体内后，可见新骨形成，而人骨肉瘤细胞U2-OS则无此作用。Saos-2细胞内有BMP1，2，3，4，6和TGFβ1mRNA的表达，而U2-OS细胞则表达BMP2，4，5，6，7和TGFβ1mRNA，其BMP1，3mRNA的表达水平很低或检测不到。免疫荧光证实在Saos-2细胞内有BMP1和4蛋白的表达，而TGFβ1蛋白在两种细胞内均有表达。尽管U2-OS细胞内几种BMP mRNA的表达水平较高，但它缺乏骨诱导性，其原因可能有三；此细胞含有BMP的抑制物或分泌抑制性结合蛋白；所含有的BMP是异常的BMP；BMP在细胞内的分布不当或是彼此隔绝的。Saos2细胞的诱骨活性可能是由于：此细胞独特地表达BMP1；细胞以合适的比例和水平表达BMP和/或拥有至今尚未发现的诱骨因子[8]
BMP是用于诊断骨肿瘤的一个很有意义的指标。Laitinen等[9]的研究表明，BMP在成骨活跃的恶性细胞的胞浆中有较强的表达，骨巨细胞瘤的局部染色强度最高，其次是软骨肉瘤、骨肉瘤和良性骨肿瘤，恶性骨肿瘤中的BMP的总含量是良性肿瘤的3.4倍。
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尽管许多肿瘤可引起机体的溶骨性病变，但是有些则可刺激新骨的形成，其发生机制可能与正常生理状态下的骨形成有差别，搞清此过程的相关因素可有助于疾病的治疗。Izbicka等[10]定量比较了几种人肿瘤细胞刺激新骨形成的程度，结果发现，除AV-3细胞外，肿瘤细胞诱导的新骨厚度均>100mm，而咽癌细胞Hep2则达330mm。PCR和Northern blot结果表明，细胞内均表达TGFβ、FGF1，2和IGF-1 mRNA，大部分表达PDGF mRNA，只有新生儿羊膜细胞FL大量表达BMP2 mRNA。这些肿瘤细胞所引起的新骨形成可能与它们产生骨生长因子有关，而对骨的最终效应则是几种因子共同作用的结果。
BMP在牙源性肿瘤形成钙化牙齿样组织及其发生中起重要的作用[11]。在有牙釉质、牙本质、牙骨质或骨形成的牙源性肿瘤中，如化牙骨质纤维瘤、良性成牙骨质纤维瘤、牙质瘤、牙源性纤维瘤和组合性牙瘤，BMP为阳性；而成釉细胞瘤、牙源性腺样瘤和牙源性钙化上皮瘤等无牙齿样组织形成的肿瘤中BMP为阴性。
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涎腺多形性腺瘤内常有软骨样组织形成，瘤组织内BMP1，2，3，4和7mRNA的过表达率分别为66.7%、60%、6.7%、53.3%和80%。在过表达BMP2 mRNA的多形性腺瘤中可见明显的软骨形成和Ⅱ型胶原的表达。免疫组化结果显示在软骨样组织周边和基底膜的肌上皮样细胞内有BMP2的表达，提示BMP特别是BMP2与多形性腺瘤组织内的软骨形成有关[12]
4 BMP与恶性肿瘤的骨转移
前列腺癌发生骨转移较常见，尤其是腰椎、骨盆和肋骨转移。原位杂交和免疫组化结果显示，95%的伴有转移的前列腺癌上皮细胞内有BMP6 mRNA的表达，18%的局部病变内有表达，而在良性病变中则无表达；在所有有转移的原发灶的细胞胞浆内均有BMP6蛋白的表达，提示BMP6与前列腺癌的骨转移有密切的关系，并且与转移灶内的成骨样改变有关，BMP6可作为前列腺癌是否发生骨转移的诊断指标之一[13]
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BMPRⅠB mRNA存在于多种器官，但在前列腺组织中的水平最高。去除雄激素后，前列腺组织和前列腺癌细胞内BMRⅠB mRNA的水平明显降低，而BMPRⅠA和Ⅱ的水平在非肿瘤性和肿瘤性前列腺组织内无明显差异。尽管BMPR Ⅰ A和ⅠB的丝氨酸-苏氨酸结构域具有85.3%的同源性，但是二者在前列腺中具有不同的生物学功能，在不同激素条件下调节前列腺细胞的生长[14]
低分化胃癌的骨转移发生率比高分化胃癌高。BMP4 mRNA在低分化胃癌细胞系OKAJMA、MKN45和KATOⅢ内过表达，而在高分化胃癌细胞系MKN7、MKN28和MKN74中呈弱表达，提示低分化胃癌的骨转移可能与BMP4有关[15]
5 BMP与异位骨化
异位骨化是指在软组织内有骨生成的病理变化，多见于头和脊髓损伤、肘外伤、髋臼骨折和完全髋关节成形术等情况。异位骨化的3个必需条件是：成骨前体细胞、诱导刺激因子和骨形成的适宜环境。在外伤性异位骨化的情况下，停留于肌肉内的骨碎片可能是BMP的来源，BMP作为局部的诱导因子，可使成肌细胞向成骨细胞分化，进而诱导新骨形成。异位骨化组织内骨的沉积速度大约是正常骨的3倍，其基质和矿化物的生成速度均加快，血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)的水平升高，这一点用助于异位骨化的诊断。尽管异位骨化来源的细胞在功能上类似于成骨细胞，但它们比正常成骨细胞的活性水平高，包括胶原合成和ALP活性[16]。
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在异位骨化中研究最多的是脊柱韧带骨化，它可引起严重的脊髓压迫症状或脊神经根病。Mimatsu等[17]的研究结果显示，BMP在兔子体内可以诱导脊柱背侧新骨形成，引起脊髓压迫性疾病。在器官培养中，BMP能够诱导纵后韧带、黄韧带和棘突韧带内的软骨形成，提示脊柱韧带本身具有骨化的潜能，而骨或骨膜可能与脊柱韧带的骨化并无直接联系，将BMP植入黄韧带可促进其骨化，血管在这一过程中扮演一定的角色[18]。
Hoshi等[19]将重组人BMP2注射于猪的黄韧带内，观察其骨化过程的形态学改变。注射后1周，韧带成纤维细胞开始增生，并逐渐向软骨细胞分化，其周围被富含Ⅰ型和Ⅱ型胶原的细胞外基质所包围；第2周在富含Ⅱ型胶原的基质内可观察到不同分化时期的软骨细胞，这些软骨细胞含有丰富的BMPRIA和Ⅱ。这种病理性的软骨逐渐被破软骨细胞吸收，血管和成骨细胞移入，开始软骨内骨化；第3周，BMP所诱导的骨化组织已压迫脊髓；到第6周，韧带组织几乎完全被骨替代。Kon等[20]从脊柱后纵韧带骨化病人(ossification of the posterior longitudinal ligament,OPLL)分离出脊柱韧带细胞，观察到BMP2可明显提高该细胞的ALP活性，刺激胶原和Ⅰ型前胶原羧基末端多肽的合成，而对正常人的脊柱韧带细胞，BMP2虽可增加细胞DNA的合成，但对ALP的活性无影响。
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老年Zucker肥胖大鼠的胸廓韧带异位骨化的发病率很高，其组织病理变化与OPLL相似，可作为研究OPLL的动物模型。BMPR在Zucker肥胖大鼠脊柱韧带的骨化灶周围有表达，而且BMPRⅠ A在非骨化韧带内也有表达[21]。在OPLL病人，BMPR-ⅠA、ⅠB和Ⅱ不仅在钙化区周围的纤维软骨细胞有表达，在非骨化韧带的梭形细胞内也有表达，BMP7在邻近钙化区的软骨细胞内有表达。正常人BMPR只有很微弱的表达，且无BMP7的表达。BMPR在OPLL病人的非骨化韧带中的高表达提示其韧带细胞具有向成骨细胞分化的潜能，表明BMP在OPLL病人的病理性骨化过程中发挥重要的作用[22]。在黄韧带骨化病人(ossification of the ligamentum flavum,OLF),BMPR不仅广泛分布于钙化区周围成熟和不成熟的软骨细胞内，而且离病灶较远的梭形和圆形细胞内也有表达，BMP2，4和7同时都有表达，而正常人BMP和BMPR的表达范围较局限。提示BMP参与了OLF病人的异位骨化，而且此骨化过程在病人体内是持续不断的[23]。
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BMP在其它一些异位骨生成疾病的发生中也扮演着重要的角色。骨-软骨沉着性气管病(tracheopathia osteochondroplastica,TO)的特征是在气管支气管束的粘模下有骨或软骨性小结形成。Tajima等[24]的研究结果发现，气管粘膜下小结边缘的间充质细胞呈BMP2的阳性反应，而在成熟小结的板层骨内未见BMP2的阳性着色；与之相反的是，TGFβ的阳性细胞为成骨细胞和骨细胞，而间充质细胞则为阴性，说明在结节形成中BMP2与TGFβ具有协同作用。
6 BMP与骨代谢性疾病
正常的BMP含量是维持骨的结构和功能的重要条件之一。现在已清楚骨质疏松、Pagets病等骨疾患与BMP的异常有关。对转染了雌激素受体基因的细胞，17β-雌二醇能够以剂量依赖的方式提高细胞的BMP6 mRNA水平，BMP6蛋白的产生也增加6倍，而TGFβ1，2及BMP1-5，7的水平无改变，提示雌激素对骨和软骨的作用是通过成骨细胞增加BMP6的产量来介导的，绝经期妇女常发生骨质疏松可能与此过程有关[25]。
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综上所述，BMP与骨骼发育异常、骨肿瘤、异位骨化等疾病有着直接或间接的关系。搞清BMP与机体骨疾患的关系，有助于进一步了解疾病的发病机制，病程进展和预后，有助于更深刻地认识疾病，并为选择合适的治疗方法提供指导。■
作者简介：司晓辉(1970-)，女，河北石家庄市人，博士研究生。
电话：(029)3376152
作者单位：司晓辉(第四军医大学口腔医学院病理科，西安 710032)
杨连甲(第四军医大学口腔医学院病理科，西安 710032)
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