自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症
李小毅 高维生 陈杰 唐伟松
摘 要：目的：探讨自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者的临床、病理特点。 方法：分析6例自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者的资料。患者均为女性，无肝炎病史，其中5例发生上消化道出血，1例行硬化治疗，3例行手术治疗。4例患者获得了病理诊断。 结果：6例患者均维持稳定的肝功能，短期内随诊未再发生上消化道出血。病理检查未见到肝脏纤维间隔形成，主要表现为肝结节性再生性增生。 结论：自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症是一种少见病症，临床上有明确的门静脉高压，但缺乏肝硬化的病理表现是其特点。防治上消化道出血是治疗的关键。
关键词：自身免疫疾病 高血压，门静脉
门静脉高压症是一种较常见的疾病，其病因概括起来可以分为3类：肝前、肝后及肝性因素。其中最常见的是肝性因素，而肝硬化又是肝性因素中最主要的病因[1]。在我国大多数肝硬化是因感染肝炎病毒后所致。在肝性因素导致的门静脉高压症中，有一类与肝硬化所致门静脉高压症不同、原发病变不十分清楚的门静脉高压症，称为非肝硬化性门静脉高压症(noncirrhotic portal hypertension, NCPH)或特发性门静脉高压症。其主要特点为：有明确的门静脉高压症的临床表现，但缺乏肝硬化的病理表现。随着研究的不断深入、诊断技术的不断提高，这一类门静脉高压症的病因越来越多地被发现，而那些不明病因的特发性门静脉高压症越来越少。自身免疫性疾病是引起非肝硬化性门静脉高压症的病因之一。这一类型的门静脉高压症在临床表现、诊断、治疗及预后上有一定的特点，我们总结了我院自1983年以来发现的自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症病例，现报告如下。
, 百拇医药
临床资料
我院1983年至1998年共发现自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者6例。6例均为女性，年龄在40～55岁之间，平均年龄为47.3岁；病程为3.5～30年，平均12.25年；6例患者经内科确诊的自身免疫性疾病病种为：系统性红斑狼疮(SLE)2例、原发性干燥综合症(PSS)1例、SLE合并PSS 1例、SLE合并硬皮病及肺间质纤维化1例、类风湿关节炎合并继发性干燥综合征1例。
所有患者经病史及检查排除了肝炎后肝硬化的诊断。6例患者各项肝炎指标的检查结果(表1)。6例患者中5例是先发现自身免疫性疾病，然后发现门静脉高压症，1例是在发现门静脉高压症后1年确诊为自身免疫性疾病；从发病到发现门静脉高压的时间为0～12年，平均6.25年。患者门静脉高压的初发表现主要是腹胀、腹水、肝脾肿大；6例患者均有明显脾大、脾功能亢进，其中5例血小板最低值≤32×109/L。6例患者入院后(手术前)肝功能分级(1983年武汉会议肝功能分级法)为：Ⅰ级1例、Ⅰ～Ⅱ级4例、Ⅱ～Ⅲ级1例，患者主要表现为血浆白蛋白减低，最低达1.9 g/L，其它各项肝功能评价指标多正常或轻度异常。门静脉彩超结果提示：6例患者门静脉均增宽，直径在1.2～1.7 cm之间，门静脉的血流速度为8～23.2 cm/s，未发现血栓形成。经胃镜或上消化道造影检查显示：胃底食管静脉曲张轻度者1例、中度者1例、重度者4例。6例患者中5例曾发生上消化道出血。6例患者中5例曾使用细胞毒性药物MTX、CTX或依木兰治疗自身免疫性疾病，用药时间从数周至5年不等。6例患者中2例经内科治疗后病情稳定，1例曾行硬化治疗、肝脏穿刺活检术，3例患者行手术治疗及术中肝脏活检术，其中2例行脾切除、脾肾分流术及胃底食管静脉断流术，1例行脾切除及胃底食管静脉断流术；术中发现3例手术患者肝脏均无明显纤维化及结节形成。
, 百拇医药
表1 6例患者各项肝炎指标的检查结果
自身免疫性疾病
甲肝病毒抗体
乙肝病毒表面抗原
乙肝两对半
丙肝病毒抗体
戊肝病毒抗体
SLE(1例)
-
-
-
-
-
, http://www.100md.com
SLE(1例)、PSS(1例)…
-…
-…
SLE合并PSS(1例)
-
-
HbsAb(+),余(-)
-
-
SLE合并硬皮病及肺间质纤维化(1例)
-
-
, 百拇医药 HbcAb(+)余(-)
-…
类风湿关节炎合并继发性干燥综合征(1例)…
-
-
-
-
注： …为未检查； -为阴性； +为阳性结果
2例经内科治疗，症状、肝功能改善出院。后分别随诊2个月及9个月，肝功能维持在Ⅰ～Ⅱ级，脾功能亢进无明显变化，无上消化道出血。1例行肝脏穿刺活检术及硬化治疗的患者出院后失访；其活检结果显示：肝脏没有纤维间隔形成，未见到明显的结节，但可见部分肝细胞肿胀。
, 百拇医药
3例行手术治疗的患者术后分别随访1、10、13个月，肝功能稳定在Ⅰ～Ⅱ级，脾功能亢进完全改善、血常规检查正常，未再发生上消化道出血。手术后病理结果为：肝内均可见弥漫增生的肝细胞结节，结节间的肝细胞呈不同程度的萎缩，肝窦扩张；结节间无纤维间隔形成；汇管区可见畸形的门静脉；病变符合肝结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia ，NRH)。
讨论
1.发病机理：非肝硬化性门静脉高压症(NCPH)是肝内型门静脉高压症的一种，既往由于病因不清，亦被称为特发性门静脉高压症。国外对它已有多年研究。但是其发病机理仍不十分清楚、临床诊断困难、病理改变不特异，具体发病情况不详。国内有关这一疾病的临床、病理研究的报道鲜见。目前研究认为此病主要与门静脉的病损有关[2]。病损主要发生在细小门静脉(直径小于0.2 mm)，可以伴有或不伴有中、大门静脉(直径为0.2～3 mm的静脉及直径大于3 mm的静脉)的损害。由于只有当肝小叶的流入和流出静脉同时闭塞时，才会发生肝实质的坏死、纤维化。因此在仅累及门静脉的NCPH时，肝细胞在低灌流的情况下只是发生结节状再生而无坏死、纤维化[2]。肝脏这一缺乏纤维化、分隔的表现也就成了NCPH“特异”的病理表现。概括文献报道引起门静脉病变的疾病可分为3类：导致血管损伤、产生高凝状态及产生血流瘀滞。在NCPH时这些病因可以导致产生一系列病理表现：肝脏结节性再生性增生(NRH)、门静脉内膜不规则增厚纤维化、小门静脉闭塞及位置异常、门静脉血栓形成及再通、淋巴细胞浸润门静脉、门静脉肌层增生及肝细胞疝等[2-4]。
, http://www.100md.com
自身免疫性疾病是引起门静脉病变的因素之一，其导致产生NCPH可能主要与自身免疫病时出现的原发淋巴细胞静脉炎或继发静脉炎有关；此外一些细胞毒性药物亦可引起细小门静脉损伤[2]。文献报道慢性甲状腺炎、进行性系统性硬化症、SLE、自身免疫性溶血性贫血、雷诺现象、类风湿性关节炎、混合结缔组织病及干燥综合征等均可出现NCPH[2，3，5]。分析本组病例，其病种与文献报道基本一致。除1例患者外，其它患者均是在自身免疫性疾病发病后数年(4～12年)出现门静脉高压的表现。6例患者中5例曾使用细胞毒性药物。
2.临床特点：归纳本组病例的临床特点为：(1)患者均为女性，年龄在40～55岁之间，病程一般较长。(2)患者虽然有明显的门静脉高压、脾功能亢进的表现，但是其肝功能较好。本组患者手术前、后肝功能基本维持在Ⅰ～Ⅱ级，低蛋白血症是其主要表现，其它各项肝功能指标正常或轻度异常。这可能与肝细胞没有明显坏死、肝脏未发生显著纤维化有关。因此对于诊断自身免疫性疾病相关的NCPH患者，在治疗原发疾病的前提下，最主要的是防治NCPH引起的唯一严重并发症—上消化道出血。若治疗得当，患者远期预后较好。本组6例患者中，4例因上消化道出血而进行手术或硬化治疗，并取得满意的近期疗效。
, http://www.100md.com
3.诊断：由于自身免疫性疾病所致的门静脉病变常常无任何症状，并且直至门静脉病变好转、血栓再通时患者均无明显症状，因此给早期诊断NCPH带来了困难。对于中年女性，患有自身免疫性疾病的患者，若发现有门静脉高压的表现时，即应考虑NCPH的诊断。进一步的检查应包括：除外肝炎后肝硬化等所致的门静脉高压症，胃镜或上消化道造影明确是否存在胃底食管静脉曲张、多普勒彩超检查明确门静脉及肝静脉的情况、肝脏病理活检。其中病理检查尤其手术中活检具有非常重要的意义，它可以肯定肝脏是否存在纤维化。文献报道在自身免疫性疾病的患者中，肝脏发生结节性增生(NRH)的比例很高[6]。本组2例为临床诊断NCPH；4例患者行肝脏活检未发现肝脏纤维化，支持NCPH的诊断，其中3例的病理表现主要是肝脏结节性再生性增生(NRH)，1例患者标本镜下未见到明显增生的结节，考虑是由于穿刺活检取材少所致。此外一些患者结节状增生显著，有时可产生临床上的误诊。本组1例患者病程中多次B超、CT检查均发现肝脏右叶低密度病灶，曾怀疑肿瘤，后经手术证实为增生结节。
, http://www.100md.com 本组6例病例除1例外，均是1995年后发现的患者，3例手术患者均是在1998年后行手术治疗；所有患者入院诊断均为：肝硬化、门静脉高压症、脾功能亢进。这说明临床医生对NCPH的诊断、治疗、预后没有充分的认识。有理由相信，随着临床医生的重视、病理标本的积累，NCPH的诊断会越来越多；除自身免疫性疾病相关的NCPH外，亦会发现其它原因所致的NCPH。
图1肝脏结节性再生增生(NRH)低倍示肝细胞呈结节状增生(a、b、c、d、e),结节周围肝细胞萎缩,结节周围无纤维组织增生HE×60
图2肝脏结节性再生增生(NRH)高倍示肝细胞增生结节周围萎缩的肝细胞带(箭头所示),结节周围无纤维组织增生HE×200
作者单位：李小毅 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
, http://www.100md.com
高维生 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
唐伟松 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
陈 杰 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院病理科
参考文献
[1] Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. The liver and biliary tract. In: Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, eds. Robbins pathologic basis of disease. 4th ed. Philadelphia:Saunders,1989.941-943.
[2] Wanless IR. Noncirrhotic portal hypertension: recent concepts. In: Boyer JL, Ockner RK, eds. Progress in liver diseases. ⅩⅣed. Philadelphia: Saunders,1996.265-278.
, 百拇医药
[3] Nakanuma Y, Nonomura A, Hayashi M, et al. Pathology of the liver in “idiopathic portal hypertension” associated with autoimmune disease. Acta Pathol Jpn，1989,39:586-592.
[4] Nakanuma Y, Hoso M, Sasaki M, et al. Histopathology of the liver in non-cirrhotic portal hypertension of unknown aetiology. Histopathology, 1996,28:195-204.
[5] Gonzalez-Alvaro I, Carmona-Ortell L, Amigo-Etxenagusia A, et al. Nodular regenerative hyperplasia of the liver and primary Sjogren′s syndrome. J Rheumatol, 1994,21:168-169.
[6] Wanless IR. Micronodular transformation(nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2?500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology, 1990,11:787-797., 百拇医药
摘 要：目的：探讨自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者的临床、病理特点。 方法：分析6例自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者的资料。患者均为女性，无肝炎病史，其中5例发生上消化道出血，1例行硬化治疗，3例行手术治疗。4例患者获得了病理诊断。 结果：6例患者均维持稳定的肝功能，短期内随诊未再发生上消化道出血。病理检查未见到肝脏纤维间隔形成，主要表现为肝结节性再生性增生。 结论：自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症是一种少见病症，临床上有明确的门静脉高压，但缺乏肝硬化的病理表现是其特点。防治上消化道出血是治疗的关键。
关键词：自身免疫疾病 高血压，门静脉
门静脉高压症是一种较常见的疾病，其病因概括起来可以分为3类：肝前、肝后及肝性因素。其中最常见的是肝性因素，而肝硬化又是肝性因素中最主要的病因[1]。在我国大多数肝硬化是因感染肝炎病毒后所致。在肝性因素导致的门静脉高压症中，有一类与肝硬化所致门静脉高压症不同、原发病变不十分清楚的门静脉高压症，称为非肝硬化性门静脉高压症(noncirrhotic portal hypertension, NCPH)或特发性门静脉高压症。其主要特点为：有明确的门静脉高压症的临床表现，但缺乏肝硬化的病理表现。随着研究的不断深入、诊断技术的不断提高，这一类门静脉高压症的病因越来越多地被发现，而那些不明病因的特发性门静脉高压症越来越少。自身免疫性疾病是引起非肝硬化性门静脉高压症的病因之一。这一类型的门静脉高压症在临床表现、诊断、治疗及预后上有一定的特点，我们总结了我院自1983年以来发现的自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症病例，现报告如下。
, 百拇医药
临床资料
我院1983年至1998年共发现自身免疫性疾病相关的非肝硬化性门静脉高压症患者6例。6例均为女性，年龄在40～55岁之间，平均年龄为47.3岁；病程为3.5～30年，平均12.25年；6例患者经内科确诊的自身免疫性疾病病种为：系统性红斑狼疮(SLE)2例、原发性干燥综合症(PSS)1例、SLE合并PSS 1例、SLE合并硬皮病及肺间质纤维化1例、类风湿关节炎合并继发性干燥综合征1例。
所有患者经病史及检查排除了肝炎后肝硬化的诊断。6例患者各项肝炎指标的检查结果(表1)。6例患者中5例是先发现自身免疫性疾病，然后发现门静脉高压症，1例是在发现门静脉高压症后1年确诊为自身免疫性疾病；从发病到发现门静脉高压的时间为0～12年，平均6.25年。患者门静脉高压的初发表现主要是腹胀、腹水、肝脾肿大；6例患者均有明显脾大、脾功能亢进，其中5例血小板最低值≤32×109/L。6例患者入院后(手术前)肝功能分级(1983年武汉会议肝功能分级法)为：Ⅰ级1例、Ⅰ～Ⅱ级4例、Ⅱ～Ⅲ级1例，患者主要表现为血浆白蛋白减低，最低达1.9 g/L，其它各项肝功能评价指标多正常或轻度异常。门静脉彩超结果提示：6例患者门静脉均增宽，直径在1.2～1.7 cm之间，门静脉的血流速度为8～23.2 cm/s，未发现血栓形成。经胃镜或上消化道造影检查显示：胃底食管静脉曲张轻度者1例、中度者1例、重度者4例。6例患者中5例曾发生上消化道出血。6例患者中5例曾使用细胞毒性药物MTX、CTX或依木兰治疗自身免疫性疾病，用药时间从数周至5年不等。6例患者中2例经内科治疗后病情稳定，1例曾行硬化治疗、肝脏穿刺活检术，3例患者行手术治疗及术中肝脏活检术，其中2例行脾切除、脾肾分流术及胃底食管静脉断流术，1例行脾切除及胃底食管静脉断流术；术中发现3例手术患者肝脏均无明显纤维化及结节形成。
, 百拇医药
表1 6例患者各项肝炎指标的检查结果
自身免疫性疾病
甲肝病毒抗体
乙肝病毒表面抗原
乙肝两对半
丙肝病毒抗体
戊肝病毒抗体
SLE(1例)
-
-
-
-
-
, http://www.100md.com
SLE(1例)、PSS(1例)…
-…
-…
SLE合并PSS(1例)
-
-
HbsAb(+),余(-)
-
-
SLE合并硬皮病及肺间质纤维化(1例)
-
-
, 百拇医药 HbcAb(+)余(-)
-…
类风湿关节炎合并继发性干燥综合征(1例)…
-
-
-
-
注： …为未检查； -为阴性； +为阳性结果
2例经内科治疗，症状、肝功能改善出院。后分别随诊2个月及9个月，肝功能维持在Ⅰ～Ⅱ级，脾功能亢进无明显变化，无上消化道出血。1例行肝脏穿刺活检术及硬化治疗的患者出院后失访；其活检结果显示：肝脏没有纤维间隔形成，未见到明显的结节，但可见部分肝细胞肿胀。
, 百拇医药
3例行手术治疗的患者术后分别随访1、10、13个月，肝功能稳定在Ⅰ～Ⅱ级，脾功能亢进完全改善、血常规检查正常，未再发生上消化道出血。手术后病理结果为：肝内均可见弥漫增生的肝细胞结节，结节间的肝细胞呈不同程度的萎缩，肝窦扩张；结节间无纤维间隔形成；汇管区可见畸形的门静脉；病变符合肝结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia ，NRH)。
讨论
1.发病机理：非肝硬化性门静脉高压症(NCPH)是肝内型门静脉高压症的一种，既往由于病因不清，亦被称为特发性门静脉高压症。国外对它已有多年研究。但是其发病机理仍不十分清楚、临床诊断困难、病理改变不特异，具体发病情况不详。国内有关这一疾病的临床、病理研究的报道鲜见。目前研究认为此病主要与门静脉的病损有关[2]。病损主要发生在细小门静脉(直径小于0.2 mm)，可以伴有或不伴有中、大门静脉(直径为0.2～3 mm的静脉及直径大于3 mm的静脉)的损害。由于只有当肝小叶的流入和流出静脉同时闭塞时，才会发生肝实质的坏死、纤维化。因此在仅累及门静脉的NCPH时，肝细胞在低灌流的情况下只是发生结节状再生而无坏死、纤维化[2]。肝脏这一缺乏纤维化、分隔的表现也就成了NCPH“特异”的病理表现。概括文献报道引起门静脉病变的疾病可分为3类：导致血管损伤、产生高凝状态及产生血流瘀滞。在NCPH时这些病因可以导致产生一系列病理表现：肝脏结节性再生性增生(NRH)、门静脉内膜不规则增厚纤维化、小门静脉闭塞及位置异常、门静脉血栓形成及再通、淋巴细胞浸润门静脉、门静脉肌层增生及肝细胞疝等[2-4]。
, http://www.100md.com
自身免疫性疾病是引起门静脉病变的因素之一，其导致产生NCPH可能主要与自身免疫病时出现的原发淋巴细胞静脉炎或继发静脉炎有关；此外一些细胞毒性药物亦可引起细小门静脉损伤[2]。文献报道慢性甲状腺炎、进行性系统性硬化症、SLE、自身免疫性溶血性贫血、雷诺现象、类风湿性关节炎、混合结缔组织病及干燥综合征等均可出现NCPH[2，3，5]。分析本组病例，其病种与文献报道基本一致。除1例患者外，其它患者均是在自身免疫性疾病发病后数年(4～12年)出现门静脉高压的表现。6例患者中5例曾使用细胞毒性药物。
2.临床特点：归纳本组病例的临床特点为：(1)患者均为女性，年龄在40～55岁之间，病程一般较长。(2)患者虽然有明显的门静脉高压、脾功能亢进的表现，但是其肝功能较好。本组患者手术前、后肝功能基本维持在Ⅰ～Ⅱ级，低蛋白血症是其主要表现，其它各项肝功能指标正常或轻度异常。这可能与肝细胞没有明显坏死、肝脏未发生显著纤维化有关。因此对于诊断自身免疫性疾病相关的NCPH患者，在治疗原发疾病的前提下，最主要的是防治NCPH引起的唯一严重并发症—上消化道出血。若治疗得当，患者远期预后较好。本组6例患者中，4例因上消化道出血而进行手术或硬化治疗，并取得满意的近期疗效。
, http://www.100md.com
3.诊断：由于自身免疫性疾病所致的门静脉病变常常无任何症状，并且直至门静脉病变好转、血栓再通时患者均无明显症状，因此给早期诊断NCPH带来了困难。对于中年女性，患有自身免疫性疾病的患者，若发现有门静脉高压的表现时，即应考虑NCPH的诊断。进一步的检查应包括：除外肝炎后肝硬化等所致的门静脉高压症，胃镜或上消化道造影明确是否存在胃底食管静脉曲张、多普勒彩超检查明确门静脉及肝静脉的情况、肝脏病理活检。其中病理检查尤其手术中活检具有非常重要的意义，它可以肯定肝脏是否存在纤维化。文献报道在自身免疫性疾病的患者中，肝脏发生结节性增生(NRH)的比例很高[6]。本组2例为临床诊断NCPH；4例患者行肝脏活检未发现肝脏纤维化，支持NCPH的诊断，其中3例的病理表现主要是肝脏结节性再生性增生(NRH)，1例患者标本镜下未见到明显增生的结节，考虑是由于穿刺活检取材少所致。此外一些患者结节状增生显著，有时可产生临床上的误诊。本组1例患者病程中多次B超、CT检查均发现肝脏右叶低密度病灶，曾怀疑肿瘤，后经手术证实为增生结节。
, http://www.100md.com 本组6例病例除1例外，均是1995年后发现的患者，3例手术患者均是在1998年后行手术治疗；所有患者入院诊断均为：肝硬化、门静脉高压症、脾功能亢进。这说明临床医生对NCPH的诊断、治疗、预后没有充分的认识。有理由相信，随着临床医生的重视、病理标本的积累，NCPH的诊断会越来越多；除自身免疫性疾病相关的NCPH外，亦会发现其它原因所致的NCPH。
图1肝脏结节性再生增生(NRH)低倍示肝细胞呈结节状增生(a、b、c、d、e),结节周围肝细胞萎缩,结节周围无纤维组织增生HE×60
图2肝脏结节性再生增生(NRH)高倍示肝细胞增生结节周围萎缩的肝细胞带(箭头所示),结节周围无纤维组织增生HE×200
作者单位：李小毅 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
, http://www.100md.com
高维生 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
唐伟松 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院外科
陈 杰 100730 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院病理科
参考文献
[1] Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. The liver and biliary tract. In: Cotran RS, Kumar V, Robbins SL, eds. Robbins pathologic basis of disease. 4th ed. Philadelphia:Saunders,1989.941-943.
[2] Wanless IR. Noncirrhotic portal hypertension: recent concepts. In: Boyer JL, Ockner RK, eds. Progress in liver diseases. ⅩⅣed. Philadelphia: Saunders,1996.265-278.
, 百拇医药
[3] Nakanuma Y, Nonomura A, Hayashi M, et al. Pathology of the liver in “idiopathic portal hypertension” associated with autoimmune disease. Acta Pathol Jpn，1989,39:586-592.
[4] Nakanuma Y, Hoso M, Sasaki M, et al. Histopathology of the liver in non-cirrhotic portal hypertension of unknown aetiology. Histopathology, 1996,28:195-204.
[5] Gonzalez-Alvaro I, Carmona-Ortell L, Amigo-Etxenagusia A, et al. Nodular regenerative hyperplasia of the liver and primary Sjogren′s syndrome. J Rheumatol, 1994,21:168-169.
[6] Wanless IR. Micronodular transformation(nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2?500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology, 1990,11:787-797., 百拇医药