早期应用纳络酮治疗急性重型颅脑外伤对照观察
孔伟东 徐博昆 冯文峰 黄胜平 漆松涛 任文德 李晓平
摘 要：目的 探讨早期应用纳络酮对急性重型颅脑外伤的影响。方法 对95例重型颅脑损伤病人随机分成纳络酮(NLX)治疗组(n=48)和对照组(n=47)，观察治疗早期病人生命体征、颅内压、头颅CT征变化和远期疗效，进行统计学分析。结果 纳络酮治疗组病人呼吸循环较快恢复稳定，呼吸异常(29.2%)和心律异常(31.3%)明显减少(P<0.01)。伤后1周内NLX组病人颅内压显著升高和重度脑水肿者较对照组明显减少(P<0.01)。NLX组治疗1周后意识转清醒率(54.2%)高于对照组的40.4%(P<0.05)，伤后3个月恢复良好率显著高于对照组，重残率明显减少(P<0.05)。结论 早期大剂量运用纳络酮可以降低重型颅脑外伤病人颅内压的升高幅度，缩短昏迷时间，降低伤残率，促进病人神经功能恢复。
关键词：纳络酮 脑水肿 颅脑损伤
纳络酮是一种非专一性阿片受体(μ、κ、δ)竞争性拮抗剂，研究表明，颅脑损伤后血浆、脑脊液中内源性阿片样物质含量增多，并参与了继发性脑损伤[1]，用纳络酮后可以降低动物体内阿片样物质水平，减少继发性脑损伤，促进神经功能恢复并改善预后。本文就我院自1998年10月至1999年5月收治的95例急性重型颅脑损伤病人采用分组对照的方法，探讨了纳络酮对重型颅脑损伤的影响。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 研究对象 入组标准：①有明确的头部外伤史；②受伤后10 h内入院，入院时GCS 3～8分，昏迷3～8 h；③无多发伤和/或复合伤；④无心、肺、肝、肾等脏器功能衰竭；⑤无可疑吸毒或静脉药瘾史。95例病人随机分为对照组(n=47)和纳络酮治疗组(NLX组，n=48)。对照组男34例，女13例，年龄15～50岁，平均29.2岁，硬膜外血肿22例，硬膜下血肿15例，脑内血肿2例，脑挫裂伤8例。NLX组男38例，女10例，年龄13～49岁，平均27.6岁，硬膜外血肿25例，硬膜下血肿10例，脑内血肿4例，脑挫裂伤9例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法：①对照组：采用常规治疗；②NLX组：每例病人均在常规治疗基础上加用纳络酮，入院时首剂2 mg缓慢静注后以0.4 mg.kg-1.d-1持续静脉滴注，3天后改为0.2 mg.kg-1.d-1，7天后改为2～6 mg.d-1，至第10天停药。治疗期间注意观察药物副作用如恶心呕吐、心动过速、高血压等。
, 百拇医药
1.2.2 观察指标：①生命体征：观察入院3天内病人呼吸和心律异常情况；②颅内压：入院3天内每日行腰穿1～2次测脑脊液静水压，取平均值反映颅内压(ICP)情况；③头颅CT：入院后第7天行头颅CT平扫复查，测量脑水肿带面积和记分[2]；④入院第10天GCS和3个月后Glasgow预后分级(GOS)。
Table 1 The comparison of the effect of nalxotone on two groups in seven days of admission and prognosis after three months
表1 两组病人入院7天内疗效及预后比较
Group
分组
Arrhythmia
, 百拇医药
心律异常
n(%)
Abnormal
respiration
呼吸异常
n(%)
ICP 颅内压
(mmH2O)
Brain edema
脑水肿
GCS
≥3 months GOS
, 百拇医药
≥3个月 GOS
≤200
200～
250
≥251
Slight
轻度
Moderate
中度
Severe
重度
≤8
9～
, 百拇医药
12
13～
15
Ⅰ～
Ⅱ
Ⅲ～
Ⅳ
Ⅴ～
Ⅵ
Control
对照组
27
(57.4%)
, 百拇医药 29
(61.7%)
6
(12.8%)
21
(44.7%)
20
(42.6%)
10
(21.3%)
18
(38.3%)
19
, 百拇医药
(40.4%)
13
(27.7%)
15
(31.9%)
19
(40.4%)
15
(31.9%)
17
(36.2%)
15
(31.9%)
, 百拇医药
NLX
纳络酮组
15
(31.3%)1)
14
(29.2%)1)
15
(31.2%)1)
23
(47.9%)
10
(20.8%)1)
, 百拇医药
14
(29.1%)
24
(50.0%)
10
(20.8%)1)
8
(16.7%)1)
14
(29.1%)
26
(54.2%)2)
, http://www.100md.com
9
(18.8%)2)
19
(39.6%)
20
(41.7%)2)
1)P<0.01 compared with control group (by χ2 test). 与对照组比较，P<0.01
2)P<0.05 compared with control group (by χ2 test). 与对照组比较，P<0.05
1.2.3 统计学处理：两组间各指标进行χ2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 临床转归与随访 纳络酮治疗组近、远期疗效均较对照组有显著改善，主要表现为可以有效控制颅内压升高，减轻伤后脑水肿，促进意识恢复，降低患者伤残率和神经功能障碍，见表1。无明显毒副反应发生。
2.2 统计学分析 入院3天内对照组病人伤后多伴有不同程度的心率不齐、心率加快或减慢(57.4%)，呼吸急促或减慢，节律不规则(61.7%)；NLX组病人呼吸循环较快恢复稳定，呼吸异常(29.2%)和心律异常(31.3%)明显减少(P<0.01)。伤后1周内对照组颅内压升高且波动明显(200～400 mmH2O,1 mmH2O=0.0098 kPa)，NLX组病人颅内压显著升高者(20.8%)较对照组(42.6%)少，两组比较有显著差异(P<0.01)。动态头颅CT平扫，NLX组病人发生重度脑水肿(20.8%)较对照组(40.4%)明显减少(P<0.01)。NLX组治疗1周后意识转清醒率(54.2%)高于对照组(40.4%，P<0.05)，伤后3个月恢复良好率(41.7%)显著高于对照组(31.9%，P<0.05)，且重残率明显减少(P<0.05)。
, http://www.100md.com
3 讨论
自1981年Baskin和Hosobuchi首先报道纳络酮可有效地逆转中风病人的神经功能以来，有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视[3]。动物实验研究表明，内源性阿片肽(脑啡肽、内啡肽、强啡肽)参与并介导脑和脊髓损伤、脑缺血等病理过程[1，3～5]，非专一性阿片受体拮抗剂(如纳络酮、Naltrexone)和专一性κ受体拮抗剂(如nor-binaltorphimine,nor-BNI)均表现一定的神经保护作用。在实验研究的基础上，结合临床经验，我们将纳络酮首次应用于重型颅脑损伤的救治，结果表明，重型颅脑损伤早期，对照组病人多伴有不同程度的心律不齐、心率加快或减慢，呼吸急促或减慢，节律不规则，伤后1周内颅内压升高且波动明显(200～400 mmH2O)，继发性脑水肿程度重。给予病人大剂量纳络酮治疗后，部分病人呼吸、循环较快恢复稳定，呼吸异常和心律异常明显减少(P<0.01)，颅内压显著升高者(>251 mmH2O)较对照组显著少。动态头颅CT平扫证实，NLX组病人发生重度脑水肿较对照组明显减少。NLX组治疗后意识转清醒率显著高于对照组，伤后3个月恢复良好率也显著高于对照组，重残率明显减少。上述结果说明纳络酮是治疗重型颅脑损伤，减轻继发性脑损伤的有效方法。其作用机制可能是[4～8]：①抑制软膜血管收缩，增加脑血流和脑灌注压；②抑制缺血时细胞膜脂质分解代谢，增加细胞膜的稳定性；③改善缺血时神经细胞内Ca2+、Mg2+紊乱，恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给；④抑制脑损伤时巨噬细胞的趋化活性，减少炎症介质反应；⑤减轻心血管神经中枢功能抑制，抑制外周血管平滑肌收缩，从而升高血压，改善创伤后休克状况。动物实验表明[6,7]，纳络酮较小剂量时主要产生μ受体阻断效应，在大剂量时还拮抗κ、δ受体，产生更强的神经保护作用，但在本组研究中，其具体作用于何种受体尚需进一步研究。
, 百拇医药
孔伟东(第一军医大学南方医院神经外科 510515 )
徐博昆(军队人才班学员 现在成都军区拉萨总医院脑外科)
冯文峰(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
黄胜平(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
漆松涛(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
任文德(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
李晓平(第一军医大学南方医院肝胆外科 510515)
参考文献
1.Mcintosh TK, Hayes RL, Dewitt DS, et al. Endogenous opioids may mediate secondary damage after experiment brain injury. Am J Physiol, 1987,253(Endocrinol.Metab.16):E565
, 百拇医药
2.滕良珠，浦佩玉，薛庆澄，等.脑膜瘤和瘤周水肿的CT表现与肿瘤病理特征的关系. 中国神经精神疾病杂志，1996，22(4)：206
3.Hosobuchi Y, Basin DS, Woo SK. Reversal of induced ischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxane. Science, 1982,215(1):69
4.Miligan CE, Webster L, Piros ET, et al. Induction of opioid receptor-mediated macrophage chemotactic activity after neonatal brain injury. J Immunology, 1995,154(12):6571
5.Armstead WM, Kurth CD. The role of opioids in newborn pig fluid percussion brain injury. Brain Res, 1994,660(1):19
, 百拇医药
6.Faden AL, Shirane R, Lee HC, et al. Opiate-receptor antagonist improves metabolic recovery and limits neurochemical alterations associated with reperfusion after global brain ischemia in rats. J Pharmacol Exp Therap, 1990,255(2):451
7.Vink R, Portoghese PS, Faden AL. κ-Opioid antagonist improves cellular bioenergetics and recovery after traumatic brain injury. AM J Physiol, 1991,261(6 pt 2):R 1527
8.Czapla MA, Champion HC, Zadina JE, et al. Endomorphin 1 and 2, endogenous κ-opioid agonists, decrese systemic arterial pressure in the rat. Life Science, 1998,62(13):175, 百拇医药
摘 要：目的 探讨早期应用纳络酮对急性重型颅脑外伤的影响。方法 对95例重型颅脑损伤病人随机分成纳络酮(NLX)治疗组(n=48)和对照组(n=47)，观察治疗早期病人生命体征、颅内压、头颅CT征变化和远期疗效，进行统计学分析。结果 纳络酮治疗组病人呼吸循环较快恢复稳定，呼吸异常(29.2%)和心律异常(31.3%)明显减少(P<0.01)。伤后1周内NLX组病人颅内压显著升高和重度脑水肿者较对照组明显减少(P<0.01)。NLX组治疗1周后意识转清醒率(54.2%)高于对照组的40.4%(P<0.05)，伤后3个月恢复良好率显著高于对照组，重残率明显减少(P<0.05)。结论 早期大剂量运用纳络酮可以降低重型颅脑外伤病人颅内压的升高幅度，缩短昏迷时间，降低伤残率，促进病人神经功能恢复。
关键词：纳络酮 脑水肿 颅脑损伤
纳络酮是一种非专一性阿片受体(μ、κ、δ)竞争性拮抗剂，研究表明，颅脑损伤后血浆、脑脊液中内源性阿片样物质含量增多，并参与了继发性脑损伤[1]，用纳络酮后可以降低动物体内阿片样物质水平，减少继发性脑损伤，促进神经功能恢复并改善预后。本文就我院自1998年10月至1999年5月收治的95例急性重型颅脑损伤病人采用分组对照的方法，探讨了纳络酮对重型颅脑损伤的影响。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 研究对象 入组标准：①有明确的头部外伤史；②受伤后10 h内入院，入院时GCS 3～8分，昏迷3～8 h；③无多发伤和/或复合伤；④无心、肺、肝、肾等脏器功能衰竭；⑤无可疑吸毒或静脉药瘾史。95例病人随机分为对照组(n=47)和纳络酮治疗组(NLX组，n=48)。对照组男34例，女13例，年龄15～50岁，平均29.2岁，硬膜外血肿22例，硬膜下血肿15例，脑内血肿2例，脑挫裂伤8例。NLX组男38例，女10例，年龄13～49岁，平均27.6岁，硬膜外血肿25例，硬膜下血肿10例，脑内血肿4例，脑挫裂伤9例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法：①对照组：采用常规治疗；②NLX组：每例病人均在常规治疗基础上加用纳络酮，入院时首剂2 mg缓慢静注后以0.4 mg.kg-1.d-1持续静脉滴注，3天后改为0.2 mg.kg-1.d-1，7天后改为2～6 mg.d-1，至第10天停药。治疗期间注意观察药物副作用如恶心呕吐、心动过速、高血压等。
, 百拇医药
1.2.2 观察指标：①生命体征：观察入院3天内病人呼吸和心律异常情况；②颅内压：入院3天内每日行腰穿1～2次测脑脊液静水压，取平均值反映颅内压(ICP)情况；③头颅CT：入院后第7天行头颅CT平扫复查，测量脑水肿带面积和记分[2]；④入院第10天GCS和3个月后Glasgow预后分级(GOS)。
Table 1 The comparison of the effect of nalxotone on two groups in seven days of admission and prognosis after three months
表1 两组病人入院7天内疗效及预后比较
Group
分组
Arrhythmia
, 百拇医药
心律异常
n(%)
Abnormal
respiration
呼吸异常
n(%)
ICP 颅内压
(mmH2O)
Brain edema
脑水肿
GCS
≥3 months GOS
, 百拇医药
≥3个月 GOS
≤200
200～
250
≥251
Slight
轻度
Moderate
中度
Severe
重度
≤8
9～
, 百拇医药
12
13～
15
Ⅰ～
Ⅱ
Ⅲ～
Ⅳ
Ⅴ～
Ⅵ
Control
对照组
27
(57.4%)
, 百拇医药 29
(61.7%)
6
(12.8%)
21
(44.7%)
20
(42.6%)
10
(21.3%)
18
(38.3%)
19
, 百拇医药
(40.4%)
13
(27.7%)
15
(31.9%)
19
(40.4%)
15
(31.9%)
17
(36.2%)
15
(31.9%)
, 百拇医药
NLX
纳络酮组
15
(31.3%)1)
14
(29.2%)1)
15
(31.2%)1)
23
(47.9%)
10
(20.8%)1)
, 百拇医药
14
(29.1%)
24
(50.0%)
10
(20.8%)1)
8
(16.7%)1)
14
(29.1%)
26
(54.2%)2)
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9
(18.8%)2)
19
(39.6%)
20
(41.7%)2)
1)P<0.01 compared with control group (by χ2 test). 与对照组比较，P<0.01
2)P<0.05 compared with control group (by χ2 test). 与对照组比较，P<0.05
1.2.3 统计学处理：两组间各指标进行χ2检验。
, 百拇医药
2 结果
2.1 临床转归与随访 纳络酮治疗组近、远期疗效均较对照组有显著改善，主要表现为可以有效控制颅内压升高，减轻伤后脑水肿，促进意识恢复，降低患者伤残率和神经功能障碍，见表1。无明显毒副反应发生。
2.2 统计学分析 入院3天内对照组病人伤后多伴有不同程度的心率不齐、心率加快或减慢(57.4%)，呼吸急促或减慢，节律不规则(61.7%)；NLX组病人呼吸循环较快恢复稳定，呼吸异常(29.2%)和心律异常(31.3%)明显减少(P<0.01)。伤后1周内对照组颅内压升高且波动明显(200～400 mmH2O,1 mmH2O=0.0098 kPa)，NLX组病人颅内压显著升高者(20.8%)较对照组(42.6%)少，两组比较有显著差异(P<0.01)。动态头颅CT平扫，NLX组病人发生重度脑水肿(20.8%)较对照组(40.4%)明显减少(P<0.01)。NLX组治疗1周后意识转清醒率(54.2%)高于对照组(40.4%，P<0.05)，伤后3个月恢复良好率(41.7%)显著高于对照组(31.9%，P<0.05)，且重残率明显减少(P<0.05)。
, http://www.100md.com
3 讨论
自1981年Baskin和Hosobuchi首先报道纳络酮可有效地逆转中风病人的神经功能以来，有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视[3]。动物实验研究表明，内源性阿片肽(脑啡肽、内啡肽、强啡肽)参与并介导脑和脊髓损伤、脑缺血等病理过程[1，3～5]，非专一性阿片受体拮抗剂(如纳络酮、Naltrexone)和专一性κ受体拮抗剂(如nor-binaltorphimine,nor-BNI)均表现一定的神经保护作用。在实验研究的基础上，结合临床经验，我们将纳络酮首次应用于重型颅脑损伤的救治，结果表明，重型颅脑损伤早期，对照组病人多伴有不同程度的心律不齐、心率加快或减慢，呼吸急促或减慢，节律不规则，伤后1周内颅内压升高且波动明显(200～400 mmH2O)，继发性脑水肿程度重。给予病人大剂量纳络酮治疗后，部分病人呼吸、循环较快恢复稳定，呼吸异常和心律异常明显减少(P<0.01)，颅内压显著升高者(>251 mmH2O)较对照组显著少。动态头颅CT平扫证实，NLX组病人发生重度脑水肿较对照组明显减少。NLX组治疗后意识转清醒率显著高于对照组，伤后3个月恢复良好率也显著高于对照组，重残率明显减少。上述结果说明纳络酮是治疗重型颅脑损伤，减轻继发性脑损伤的有效方法。其作用机制可能是[4～8]：①抑制软膜血管收缩，增加脑血流和脑灌注压；②抑制缺血时细胞膜脂质分解代谢，增加细胞膜的稳定性；③改善缺血时神经细胞内Ca2+、Mg2+紊乱，恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给；④抑制脑损伤时巨噬细胞的趋化活性，减少炎症介质反应；⑤减轻心血管神经中枢功能抑制，抑制外周血管平滑肌收缩，从而升高血压，改善创伤后休克状况。动物实验表明[6,7]，纳络酮较小剂量时主要产生μ受体阻断效应，在大剂量时还拮抗κ、δ受体，产生更强的神经保护作用，但在本组研究中，其具体作用于何种受体尚需进一步研究。
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孔伟东(第一军医大学南方医院神经外科 510515 )
徐博昆(军队人才班学员 现在成都军区拉萨总医院脑外科)
冯文峰(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
黄胜平(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
漆松涛(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
任文德(第一军医大学南方医院神经外科 510515)
李晓平(第一军医大学南方医院肝胆外科 510515)
参考文献
1.Mcintosh TK, Hayes RL, Dewitt DS, et al. Endogenous opioids may mediate secondary damage after experiment brain injury. Am J Physiol, 1987,253(Endocrinol.Metab.16):E565
, 百拇医药
2.滕良珠，浦佩玉，薛庆澄，等.脑膜瘤和瘤周水肿的CT表现与肿瘤病理特征的关系. 中国神经精神疾病杂志，1996，22(4)：206
3.Hosobuchi Y, Basin DS, Woo SK. Reversal of induced ischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxane. Science, 1982,215(1):69
4.Miligan CE, Webster L, Piros ET, et al. Induction of opioid receptor-mediated macrophage chemotactic activity after neonatal brain injury. J Immunology, 1995,154(12):6571
5.Armstead WM, Kurth CD. The role of opioids in newborn pig fluid percussion brain injury. Brain Res, 1994,660(1):19
, 百拇医药
6.Faden AL, Shirane R, Lee HC, et al. Opiate-receptor antagonist improves metabolic recovery and limits neurochemical alterations associated with reperfusion after global brain ischemia in rats. J Pharmacol Exp Therap, 1990,255(2):451
7.Vink R, Portoghese PS, Faden AL. κ-Opioid antagonist improves cellular bioenergetics and recovery after traumatic brain injury. AM J Physiol, 1991,261(6 pt 2):R 1527
8.Czapla MA, Champion HC, Zadina JE, et al. Endomorphin 1 and 2, endogenous κ-opioid agonists, decrese systemic arterial pressure in the rat. Life Science, 1998,62(13):175, 百拇医药