口腔粘膜嗜酸性溃疡
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国外医学口腔医学分册 2000年1月第27卷第1期
口腔粘膜嗜酸性溃疡
天津医科大学口腔医院 高山(综述) 王正坤(审校)
摘要 口腔粘膜嗜酸性溃疡(EUOM)是一种少见的良性自限性疾病，病因不清，多认为与创伤有关；好发于老年人及儿童，溃疡以舌、颊部好发，多为单发；组织学表现为溃疡下层炎性细胞浸润，以嗜酸性细胞和单核细胞为主；EUOM的诊断以临床和病理表现为依据，应注意与癌性溃疡、腺周口疮、血管淋巴样增生伴嗜酸性细胞增多症等进行鉴别；治疗多采用完整切除或活检切除，也可应用局部或全身皮质类固醇等方法，但均应首先消除创伤因素；EUOM预后良好。
关键词：口腔粘膜 嗜酸性溃疡 创伤
1 定义
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口腔粘膜嗜酸性溃疡(eosinophilic ulcer of the oral mucosa,EUOM)指发生在口腔粘膜的一种少见良性自限性疾病，与嗜酸性肉芽肿和组织细胞增生X无关，其病因不清，通常认为与创伤有关，表现为单发或多发溃疡，以基底层嗜酸性细胞增生为特点[1，2]；又称溃疡性嗜酸细胞性肉芽肿(ulcerative eosinophilic granuloma, UEC)[3],(traumatic eosinophilic granuloma,TEG)[4]，伴基质嗜酸细胞增生创伤性溃疡性肉芽肿(traumatic ulcerative granuloma with stromal esosinophilia,TUGSE)[5]，口腔创伤性肉芽肿(oral traumatic granuloma,OTG)[6]等。也有学者认为以嗜酸性粒细胞浸润并混有其他炎性细胞感染为特征、发生在婴幼儿的李-弗氏病(Rita-Fedes disease)属于该病[5]。
, 百拇医药
2 临床表现
EUOM好发于老年人及儿童，男女比例无明显差别，也有报道男性多于女性，认为由于男性产生创伤的机会要多。文献中例数较多的报道见表1[5，7～9]，而中文文献则少见[9]。溃疡以舌、颊部好发，在口底、唇、磨牙后区也有发作；病变以溃疡为主要表现(0.3～6.5cn)，一般表面无污秽伪膜，但有时似癌性溃疡表现，具有自限性，多为单发，偶有复发，病程1～32周不等[5～9]。有时还表现出溃疡的有序迁移性，即溃疡由舌左侧缘逐渐向舌尖、右侧缘迁移，愈合部位留下浅浅瘢痕[9]。有时无溃疡，表现为硬结，但有出现溃疡的倾向[5]。
表1 EUOM一般资料
作者(年份)
例数
, 百拇医药
年龄(岁)
男/女
病程(天)
好发部位
创伤
Elzay(1983)
41
149～2(58)
0.95/1
3～120
舌、颊、前庭、唇
51%
El-Mofty(1993)
, http://www.100md.com
38
6～88(56)
0.67/1
10～300
舌、颊、磨牙后区
18%
Doyle(1989)
15
42～77(62)
1.14/1
14～180
舌、颊、牙槽粘膜
, 百拇医药
33%
高山(1999)
8
7～66(23)
1.67/1
14～360
舌
75%
3 组织病理学表现
组织学表现为溃疡下层炎性组织浸润，密集的多形细胞浸润弥散分布至粘膜下层，主要在肌纤维和小唾液腺间，以嗜酸性细胞和大单核细胞为主，嗜酸性细胞颗粒经常可见，单核细胞核淡染，细胞边界不清，这两种细胞有丝分裂活跃；有时组织细胞的不典型增生足以与恶性组织细胞病、淋巴瘤等混淆。也可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞等，Unna´s染色也可显示结缔组织中肥大细胞增加；肌纤维可出现变性与坏死。由垂直内皮细胞构成的毛细胞血管也出现在病损周围[5，7，8]。但有时镜下并无溃疡表现(尽管临床上发现是溃疡病损)，是否因为活检标本取自病损中心或外围的问题尚不可知[5]。电镜下显示无病毒颗粒，无郎罕氏体或X粒子，也无细胞异常增生；部分肌原纤维局部坏死伴肌丝和z-线的丧失；毛细血管腔增大或闭合，基底膜则变薄或裂开，外周空间可见丰富的胶原纤维、组织细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞[10]。
, 百拇医药
4 发病机理
EUOM病因不清，发病机理不明，多认为与创伤有关，Elzay[5]报道51%患者有创伤因素存在，包括咬伤或烫伤以及锐利牙尖、牙齿充填物和义齿所致损伤。Tang等[10]认为创伤导致上皮间分离，使病毒或毒素因子侵入粘膜肌层及毛细血管内皮细胞产生病变，而组织细胞和嗜酸性细胞增生则是反应性和修复性的，均可促使病变的愈合。
Elzay[5]确信嗜酸性细胞在炎性反应中的存在与肥大细胞存在有关，并对组织产生毒性作用，认为创伤使微生物、毒素及外源蛋白侵入结缔组织，诱导IgE介导的变态反应，受IgE致敏肥大细胞的影响，可以释放嗜酸细胞化学趋化因子及化学动力因子，活化的肥大细胞释放磷酸酶D、组胺和主要基本蛋白(MBP)，对易感者诱导进一步的炎症过程。由于嗜酸性细胞与肥大细胞和这种交叉反应，所以嗜酸性溃疡病损中肥大细胞增多[8]。
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El-Mofty等[7]免疫组化研究表明淋巴细胞浸润以T.C为主，提示T.C介导的免疫反应在EUOM发病中起重要作用。激活的T.C产生大量淋巴毒素如IL-1,5及肿瘤坏死因子等，促使嗜酸性细胞毒性产生(通过细胞脱颗粒作用，颗粒包括MBP、嗜酸细胞阳离子蛋白和嗜酸细胞诱导和神经毒素)和肥大细胞聚集，导致肌肉、上皮和内皮细胞坏死。但也发现有患者血清IgG、IgA均下降，目前用丙种球蛋白治疗可避免复发，提示EUOM与免疫力降低有关[9]。
Regezi等[6]研究也表明EUOM为混合细胞炎性损害(包括巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞)，但T.C仍是常见的。
Elovic等[11]运用原位分子杂交和免疫组化技术，评价了嗜酸细胞诱导的转移生长因子(TGF-α及TGF-β1)在人类EUOM患者中的表达情况，TGF-α能促进上皮增生和移行，也是血管生成的潜在诱导因子，TGF-β1与上皮增生的抑制、炎症调节、细胞外基质产生和组织再成形有关。研究结果提示EUOM中大量嗜酸细胞不能产生足够数量的TGF，从而消弱了正常的伤口愈合过程，两种方法研究结果高度一致。但1例除外，该患者临床表现与其他患者不同，即在溃疡发展过程中有一明显的反复存在的义齿边缘创伤，激活了类似正常人类伤口愈合的修复过程，表现为TGF-α和TGF-β1的高度表达。从而解释了EUOM活检常常会导致快速愈合，可考虑为活检手术过程可激活这种“正常”愈合过程，在这一过程中，浸润的嗜酸细胞可提供一暂时的快速变化的TGF来源，这对于伤口愈合过程中的调节起着至关重要的作用。而在浸润的嗜酸性细胞TGF极少或不表达时则愈合过程可能会被削弱。
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5 诊断与鉴别诊断
EUOM的诊断以临床表现和组织病理表现为依据，Schmitt等[12]提出脱落细胞检查可以诊断该病，他认为因本病具有自限性，采用该诊断手段可以避免手术的痛苦和创伤。
EUOM应注意与癌性溃疡、血管淋巴样增生伴嗜酸性细胞增多症(angiolymphoid hyperplasia with eosinphilia,ALHE)、创伤性溃疡、腺周口疮、硬性下疳、粘膜结核、中线坏死性肉芽肿、Wegener´s肉芽肿、淋巴瘤和白血病等鉴别[1，13]。
该疾患者有突然发病、较快愈合等特点，可与癌性溃鉴别，但溃疡周围过角化、基底较硬则易使两病疡混淆[14]。与ALHE的鉴别，ALHE好发于中年女性的头颈部皮肤，口腔粘膜较少发生，主要在唇及上腭，表现为局部硬结，其病理表现为血管增生，炎性细胞浸润以嗜酸性白细胞和淋巴细胞为主，晚期则形成淋巴滤泡，并出现纤维化[15～19]。
, 百拇医药
虽有报道腺周口疮和轻型口疮组织中也可存在啫酸性白细胞，但数量较少且主要出现在病变晚期，更具有鉴别意义的特点是口疮有明显的复发史[18]。
6 治疗与预后
治疗方法多采用完整切除或活检切除，即切除部分溃疡送病理检查，余下的部分溃疡也可自动愈合。也可以应用局部或全身皮质类固醇疗法，也可用冷冻或放疗等方法，也有不治自愈的。但均应首先消除创伤因素，拔除患牙或磨改义齿。一般情况下1～2周内可以愈合，也有患者的疗程长达1～2个月[5，9，11，20]。
EUOM预后良好，没有病损造成的组织功能丧失，具有自限性，常可自愈，偶有复发[3，5，7，9，12]，也有认为根本不可能复发[6]。, http://www.100md.com
天津医科大学口腔医院 高山(综述) 王正坤(审校)
摘要 口腔粘膜嗜酸性溃疡(EUOM)是一种少见的良性自限性疾病，病因不清，多认为与创伤有关；好发于老年人及儿童，溃疡以舌、颊部好发，多为单发；组织学表现为溃疡下层炎性细胞浸润，以嗜酸性细胞和单核细胞为主；EUOM的诊断以临床和病理表现为依据，应注意与癌性溃疡、腺周口疮、血管淋巴样增生伴嗜酸性细胞增多症等进行鉴别；治疗多采用完整切除或活检切除，也可应用局部或全身皮质类固醇等方法，但均应首先消除创伤因素；EUOM预后良好。
关键词：口腔粘膜 嗜酸性溃疡 创伤
1 定义
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口腔粘膜嗜酸性溃疡(eosinophilic ulcer of the oral mucosa,EUOM)指发生在口腔粘膜的一种少见良性自限性疾病，与嗜酸性肉芽肿和组织细胞增生X无关，其病因不清，通常认为与创伤有关，表现为单发或多发溃疡，以基底层嗜酸性细胞增生为特点[1，2]；又称溃疡性嗜酸细胞性肉芽肿(ulcerative eosinophilic granuloma, UEC)[3],(traumatic eosinophilic granuloma,TEG)[4]，伴基质嗜酸细胞增生创伤性溃疡性肉芽肿(traumatic ulcerative granuloma with stromal esosinophilia,TUGSE)[5]，口腔创伤性肉芽肿(oral traumatic granuloma,OTG)[6]等。也有学者认为以嗜酸性粒细胞浸润并混有其他炎性细胞感染为特征、发生在婴幼儿的李-弗氏病(Rita-Fedes disease)属于该病[5]。
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2 临床表现
EUOM好发于老年人及儿童，男女比例无明显差别，也有报道男性多于女性，认为由于男性产生创伤的机会要多。文献中例数较多的报道见表1[5，7～9]，而中文文献则少见[9]。溃疡以舌、颊部好发，在口底、唇、磨牙后区也有发作；病变以溃疡为主要表现(0.3～6.5cn)，一般表面无污秽伪膜，但有时似癌性溃疡表现，具有自限性，多为单发，偶有复发，病程1～32周不等[5～9]。有时还表现出溃疡的有序迁移性，即溃疡由舌左侧缘逐渐向舌尖、右侧缘迁移，愈合部位留下浅浅瘢痕[9]。有时无溃疡，表现为硬结，但有出现溃疡的倾向[5]。
表1 EUOM一般资料
作者(年份)
例数
, 百拇医药
年龄(岁)
男/女
病程(天)
好发部位
创伤
Elzay(1983)
41
149～2(58)
0.95/1
3～120
舌、颊、前庭、唇
51%
El-Mofty(1993)
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38
6～88(56)
0.67/1
10～300
舌、颊、磨牙后区
18%
Doyle(1989)
15
42～77(62)
1.14/1
14～180
舌、颊、牙槽粘膜
, 百拇医药
33%
高山(1999)
8
7～66(23)
1.67/1
14～360
舌
75%
3 组织病理学表现
组织学表现为溃疡下层炎性组织浸润，密集的多形细胞浸润弥散分布至粘膜下层，主要在肌纤维和小唾液腺间，以嗜酸性细胞和大单核细胞为主，嗜酸性细胞颗粒经常可见，单核细胞核淡染，细胞边界不清，这两种细胞有丝分裂活跃；有时组织细胞的不典型增生足以与恶性组织细胞病、淋巴瘤等混淆。也可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞等，Unna´s染色也可显示结缔组织中肥大细胞增加；肌纤维可出现变性与坏死。由垂直内皮细胞构成的毛细胞血管也出现在病损周围[5，7，8]。但有时镜下并无溃疡表现(尽管临床上发现是溃疡病损)，是否因为活检标本取自病损中心或外围的问题尚不可知[5]。电镜下显示无病毒颗粒，无郎罕氏体或X粒子，也无细胞异常增生；部分肌原纤维局部坏死伴肌丝和z-线的丧失；毛细血管腔增大或闭合，基底膜则变薄或裂开，外周空间可见丰富的胶原纤维、组织细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞[10]。
, 百拇医药
4 发病机理
EUOM病因不清，发病机理不明，多认为与创伤有关，Elzay[5]报道51%患者有创伤因素存在，包括咬伤或烫伤以及锐利牙尖、牙齿充填物和义齿所致损伤。Tang等[10]认为创伤导致上皮间分离，使病毒或毒素因子侵入粘膜肌层及毛细血管内皮细胞产生病变，而组织细胞和嗜酸性细胞增生则是反应性和修复性的，均可促使病变的愈合。
Elzay[5]确信嗜酸性细胞在炎性反应中的存在与肥大细胞存在有关，并对组织产生毒性作用，认为创伤使微生物、毒素及外源蛋白侵入结缔组织，诱导IgE介导的变态反应，受IgE致敏肥大细胞的影响，可以释放嗜酸细胞化学趋化因子及化学动力因子，活化的肥大细胞释放磷酸酶D、组胺和主要基本蛋白(MBP)，对易感者诱导进一步的炎症过程。由于嗜酸性细胞与肥大细胞和这种交叉反应，所以嗜酸性溃疡病损中肥大细胞增多[8]。
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El-Mofty等[7]免疫组化研究表明淋巴细胞浸润以T.C为主，提示T.C介导的免疫反应在EUOM发病中起重要作用。激活的T.C产生大量淋巴毒素如IL-1,5及肿瘤坏死因子等，促使嗜酸性细胞毒性产生(通过细胞脱颗粒作用，颗粒包括MBP、嗜酸细胞阳离子蛋白和嗜酸细胞诱导和神经毒素)和肥大细胞聚集，导致肌肉、上皮和内皮细胞坏死。但也发现有患者血清IgG、IgA均下降，目前用丙种球蛋白治疗可避免复发，提示EUOM与免疫力降低有关[9]。
Regezi等[6]研究也表明EUOM为混合细胞炎性损害(包括巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞)，但T.C仍是常见的。
Elovic等[11]运用原位分子杂交和免疫组化技术，评价了嗜酸细胞诱导的转移生长因子(TGF-α及TGF-β1)在人类EUOM患者中的表达情况，TGF-α能促进上皮增生和移行，也是血管生成的潜在诱导因子，TGF-β1与上皮增生的抑制、炎症调节、细胞外基质产生和组织再成形有关。研究结果提示EUOM中大量嗜酸细胞不能产生足够数量的TGF，从而消弱了正常的伤口愈合过程，两种方法研究结果高度一致。但1例除外，该患者临床表现与其他患者不同，即在溃疡发展过程中有一明显的反复存在的义齿边缘创伤，激活了类似正常人类伤口愈合的修复过程，表现为TGF-α和TGF-β1的高度表达。从而解释了EUOM活检常常会导致快速愈合，可考虑为活检手术过程可激活这种“正常”愈合过程，在这一过程中，浸润的嗜酸细胞可提供一暂时的快速变化的TGF来源，这对于伤口愈合过程中的调节起着至关重要的作用。而在浸润的嗜酸性细胞TGF极少或不表达时则愈合过程可能会被削弱。
, http://www.100md.com
5 诊断与鉴别诊断
EUOM的诊断以临床表现和组织病理表现为依据，Schmitt等[12]提出脱落细胞检查可以诊断该病，他认为因本病具有自限性，采用该诊断手段可以避免手术的痛苦和创伤。
EUOM应注意与癌性溃疡、血管淋巴样增生伴嗜酸性细胞增多症(angiolymphoid hyperplasia with eosinphilia,ALHE)、创伤性溃疡、腺周口疮、硬性下疳、粘膜结核、中线坏死性肉芽肿、Wegener´s肉芽肿、淋巴瘤和白血病等鉴别[1，13]。
该疾患者有突然发病、较快愈合等特点，可与癌性溃鉴别，但溃疡周围过角化、基底较硬则易使两病疡混淆[14]。与ALHE的鉴别，ALHE好发于中年女性的头颈部皮肤，口腔粘膜较少发生，主要在唇及上腭，表现为局部硬结，其病理表现为血管增生，炎性细胞浸润以嗜酸性白细胞和淋巴细胞为主，晚期则形成淋巴滤泡，并出现纤维化[15～19]。
, 百拇医药
虽有报道腺周口疮和轻型口疮组织中也可存在啫酸性白细胞，但数量较少且主要出现在病变晚期，更具有鉴别意义的特点是口疮有明显的复发史[18]。
6 治疗与预后
治疗方法多采用完整切除或活检切除，即切除部分溃疡送病理检查，余下的部分溃疡也可自动愈合。也可以应用局部或全身皮质类固醇疗法，也可用冷冻或放疗等方法，也有不治自愈的。但均应首先消除创伤因素，拔除患牙或磨改义齿。一般情况下1～2周内可以愈合，也有患者的疗程长达1～2个月[5，9，11，20]。
EUOM预后良好，没有病损造成的组织功能丧失，具有自限性，常可自愈，偶有复发[3，5，7，9，12]，也有认为根本不可能复发[6]。, http://www.100md.com