中国妇女妊娠前后单纯服用叶酸对神经管畸形的预防效果
作者：李竹 Robert J Berry 李松 J David Erickson 王红 Cynthia A Moore 赵平 Joseph Mulinare 洪世欣 Lee-Yang C Wong 呼和牧人 Jacqueline Gindler 郝玲 Adolfo Correa 朱慧萍 Elaine Gunter
单位：100083 北京医科大学中国妇婴保健中心、保健流行病学研究室
关键词：妊娠；叶酸；神经管缺损
中华医学杂志000704【摘要】目的 评价妇女在妊娠前后服用单纯400 μg叶酸增补剂对胎/婴儿神经管畸形(NTDs)的预防效果。方法 1993～1995年在中国北方的NTDs高发地区和南方的NTDs低发地区妇女增补叶酸的推广项目中，共募集从孕前或孕后任何时间开始服药的妇女130 142名，未服药的妇女117 689名；设计的服药方法从婚检时开始到孕满3个月为止，每天服用单纯叶酸片400 μg；最后对妇女的分娩结局进行监测并进行预防效果的对比评价研究。结果 服药组妇女生育的胎婴儿中共发现102例NTDs，对照组胎婴儿中共发现173例NTDs。末次月经前募集的未服药妇女在孕20周以后分娩的胎婴中NTDs发生率，北方为4.8‰(16/3 318)，南方为1.0‰(28/28 265)，而妊娠前后服药妇女组则分别为1.0‰(13/13 012)和0.6‰(34/58 638)。与末次月经前募集的未服药妇女组相比，北方服药妇女NTDs发生率明显降低，其中依从性大于80%的服药组妇女预防率达85%(95%CI为62%～94%)，南方地区服叶酸的预防率为41%(95%CI为3%～64%)。结论 妇女在妊娠前后每天服用单纯叶酸400 μg在NTDs的高发地区和低发地区均能降低NTDs发生的危险性。
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Preventing neural tube defects with periconceptional folic acid supplementation: a population-based intervention program in the China
LI Zhu Robert J Berry LI Song et al
(National Center for Maternal and Infant Health, Beijing Medical University, Beijing 100083, China)
Robert J Berry J David Erickson Cynthia A Moore Joseph Mulinare Lee-Yang C Wong Jacqueline Gindler Adolfo Correa Elaine Gunter
, 百拇医药
(National Centers for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention, CDC)
【Abstract】Objectives To evaluate the effectiveness of periconceptional use of 400 μg folic acid only on the prevention of neural tube defects (NTDs). Method As part of a public health campaign in areas of high (North) and low (South) NTDs prevalence in the China during 1993 and 1995, 130 142 pill takers and 117 689 non-pill takers were recruited. Women were asked to begin taking a pill containing only 400 μg of folic acid daily from the time of their premarital examination until the end of the first trimester of pregnancy. The outcomes of these pregnancies were ascertained through 1996. Results We identified 102 NTDs among offspring of pill takers and 173 NTDs among offspring of non-pill takers. The NTDs rate in offspring of non-pill takers was 4.8‰ (16/3 318) and 1.0‰ (28/28 625) in the south; while the rate in pill takers was 1.0‰ (13/13 012) in the north and 0.6‰ in the south. The greatest reduction in risk occurred among the fetuses or infants of a subgroup of women in the northern region with periconceptional use who took pills more than 80 percent of the time (reduction in risk, 85 percent as compared with the fetuses or infants of women who registered before their last menstrual period and who took no folic acid; 95 percent confidence interval, 62 to 94 percent). In the southern region the reduction in risk among the fetuses or infants of women with periconceptional use of folic acid was also significant (reduction in risk, 41 percent; 95% confidence interval, 3 to 64 percent). Conclusion Periconceptional intake of supplements containing only 400 μg folic acid can reduce the risk for NTDs in areas of high and low NTDs prevalence.
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【Key words】Pregnancy； Folic acid； Neural tube defects
在人类胚胎发育过程中，从受孕至孕后28 d，是神经管形成和发育完善的时期，也是预防神经管畸形的有效时期。以往妇女一般在确认怀孕后才开始服用复合维生素，往往错过了这一重要阶段。有研究显示，妇女在妊娠前后服用含叶酸的复合维生素可以降低胎婴儿发生神经管畸形(NTDs)的危险性[1-10]。英国医学研究会(MRC)对有NTDs分娩史的妇女在妊娠前后每天给予服4 000 μg叶酸后使NTDs再发危险性降低了72%[7]。随后，匈牙利学者发现，含800 μg叶酸的复合维生素也可降低NTDs初发的危险性[8]。美国公共卫生署于1992年建议，准备怀孕的妇女每天服用400 μg的叶酸以预防胎婴儿发生NTDs[11]。为了证实单纯服用400 μg叶酸对NTDs的预防作用，我们和美国疾病控制与预防中心合作，并得到中国政府的大力支持，在中国NTDs高发的北方地区和低发的南方地区开展了一次大规模增补叶酸预防神经管畸形效果的评价研究。
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对象与方法
一、对象
对象来源于我国北方的NTDs高发区(NTDs发生率为5‰～6‰)河北省的5个县(满城县、香河县、乐亭县、丰润县、元氏县)和中国南方的NTDs低发区(NTDs发生率为1‰)浙江省和江苏省的16个市县(浙江省嘉兴市、嘉善县、嘉兴郊区、海盐县、平湖市、桐乡市、海宁市、慈溪市、奉化市、宁海县和鄞县，江苏省昆山市、太仓市、吴江市、吴县市和锡山市)。研究对象为1993年10月～1995年9月结婚募集、1993年10月1日～1996年12月31日任何时间怀孕并分娩的妇女，所有研究对象的分娩结局明确，即能判定胎婴儿是否发生NTDs。共募集妇女285 536名，其中277 287(97%)人在1993年10月1日～1996年12月31日间怀孕并分娩(表1)，剔除失访及NTDs诊断不详的对象29 456人，可供分析的怀孕妇女总人数为247 831名，其中北方地区31 960名，南方地区215 871名，分别为怀孕妇女总人数的88%和90%。在南方和北方，服药妇女与未服药妇女相比，平均年龄约小2岁，大多在末次月经前募集，多为初产妇女。除此之外，两组妇女其他特征均类似(表2)。本研究分别经北京医科大学及美国疾
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表1 285 536名南北方募集妇女的妊娠情况(人数) 组别
人数
未妊娠
妊 娠
不孕
症
其他
原因
合计
失访
胎婴儿神经管畸形诊断明确
胎婴儿神经管畸形诊断不明确
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退出
迁出
等*
合计
活产
死胎
死产
诊断后
终止妊娠
合计
分娩△
自然
流产
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引产
异位妊娠
或葡萄胎
合计
北方地区
37 425
980
301
1 281
(3)
940
(3)
821
, 百拇医药
(2)
1 761
(5)
31 456
(84)
206
(0.6)
295
(0.8)
3
(0.008)
31 960
(85)
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1 149
(3)
851
(2)
406
(1)
17
(0.05)
2 423
(6)
南方地区
248 111
5 984
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984
6 968
(3)
1 804
(0.7)
7 233
(3)
9 037
(4)
213 880
(86)
423
(0.2)
, 百拇医药
1 562
(0.6)
6
(0.002)
215 871
(87)
9 074
(4)
4 317
(2)
2 704
(1)
140
, 百拇医药
(0.06)
16 235
(7)
合计
285 536
6 964
1 285
8 249
(3)
2 744
(1.0)
8 054
(2.8)
, 百拇医药
10 798
(3.8)
245 336
(86)
629
(0.2)
1 857
(0.7)
9
(0.003)
247 831
(87)
10 223
, 百拇医药
(4)
5 168
(2)
3 110
(1)
157
(0.05)
18 658
(7)
注：该资料收集时间为1993年10月1日～1995年9月30日(表2～4同)；*为迁出或在外地分娩；△为1996年12月31日以后分娩；括号内数字为百分率(%)
表2 247 831名南北方募集妇女的一般情况 组别
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人数
年龄
(岁，
±s)
末次月经前
募集的人数
不同产次的人数
体重指数
(±s)
0
1
≥2
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不详
北方地区
31 960
服叶酸
18 591
24.0±2.5
18 083(97)
17 353(93)
732(4)
106(0.6)
400(2)
21.4±2.1
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未服叶酸
13 369
26.3±4.0
3 318(25)
7 632(57)
3 366(25)
995(7)
1 376(10)
21.8±2.0
南方地区
215 871
服叶酸
, 百拇医药
111 551
24.3±2.5
103 594(93)
56 437(51)
34 692(31)
18 571(17)
1 851(2)
20.4±2.3
未服叶酸
104 320
25.5±3.7
28 265(27)
, 百拇医药
43 642(42)
28 395(27)
28 140(27)
4 143(4)
20.9±2.5
组别
汉族人数
不同受教育程度(人数)
不同职业(人数)
高中或大学
初中
小学或文盲
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不详
农民
工人
其他
不详
北方地区
服叶酸
17 837(96)
1 660(9)
13 925(75)
2 390(13)
616(3)
15 766(85)
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1 085(6)
1 178(6)
562(3)
未服叶酸
12 601(94)
957(7)
10 035(75)
1 706(13)
671(5)
11 684(87)
414(3)
608(5)
, 百拇医药
663(5)
南方地区
服叶酸
109 064(98)
12 639(11)
68 939(62)
27 886(25)
2 087(2)
58 391(52)
35 459(32)
15 784(14)
1 917(2)
, 百拇医药
未服叶酸
100 412(96)
10 232(10)
55 690(53)
35 017(34)
3 381(3)
66 878(64)
21 818(21)
12 393(12)
3 231(3)
注：括号内数字为百分率(%)病控制与预防中心医学伦理评审委员会批准。所有研究对象均提供口头知情同意。
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二、方法
本研究在现场建立了围产保健监测系统，该系统对准备结婚的妇女和所有怀孕妇女进行募集登记和监测，监测内容涵盖了妇女全部产前保健和分娩结局的情况。
1.婚前检查：婚前检查主要包括体检和实验室检查。从1993年10月开始，在新婚夫妇婚前教育中增加了有关神经管畸形和叶酸知识的内容，同时要求所有参加婚检的妇女从即日起，购买并每天服用1片单纯400 μg叶酸片，直至怀孕满3个月止。叶酸片每瓶31片，给每位妇女每月新开1瓶药，由妇女所在乡的乡医记录开始服药和停止服药的日期，每月月经期的情况，并在月末检查药瓶中剩余的药片数量。我们据此计算了每个妇女实际服药粒数占应服药粒数的百分比，以评价妇女的服药依从性。
2.服药情况：我们根据妇女开始服药和停止服药的时间将其划分为3种不同的服药类型：(1)妊娠前后服药：指从末次月经前开始服药，至怀孕后停药；(2)开始服药过迟：指从末次月经后、怀孕满3个月之前开始服药；(3)停止服药过早：指末次月经前开始服药、且在末次月经前停药。服药日期和/或开始服药/停药日期不详者，不进行分析。实际服药粒数占应服粒数的80%以上者，定为“高服药依从性”。未服药的定义为在募集登记时不同意服药，或募集时已经怀孕满3个月、不可能在妊娠前后期服药者。
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3.神经管畸形的确认：神经管畸形病例是通过“出生缺陷监测系统”发现的。研究现场于1993年1月建立了出生缺陷监测系统。监测对象为在现场点出生的、妊娠满20周后娩出至出生后6周内的所有胎婴儿，监测内容为所有体表畸形。由接生的医生对所有新生儿进行系统的全面体检。由经培训的人员对所有怀疑有出生缺陷的婴儿以及全部死胎、死产和早期新生儿死亡(无论有无体表畸形)拍X线片。同时还收集妊娠不满20周、产前检查发现畸形而终止妊娠的胎儿的资料。由3名中国儿科医生在不知道妇女是否服叶酸的情况下，根据监测报告和X线片进行出生缺陷诊断，并由1名美国临床遗传病学家对诊断进行核实。本研究中将NTDs定义为无脑畸形、脊柱裂和脑膨出。
4.统计学处理：分别比较了南、北方地区服药与未服药妇女的募集时期与末次月经时间的关系、年龄、文化程度、职业、孕次和体重指数等指标；分别计算南、北方地区服药与未服药妇女中妊娠20周及以上者娩出胎儿中的NTDs发生率。计算2个相对危险度(RR)：(1)服药妇女分娩的胎婴儿NTDs发生率除以未服药妇女分娩的胎婴儿的NTDs发生率；(2)妊娠前后服药妇女分娩的胎婴儿的NTDs发生率除以末次月经前募集但未服药妇女分娩胎婴儿的NTDs发生率。利用SAS(统计软件)计算RR值的95%可信区间(Mantel-Haenszel法)和调整可疑混杂因素后的RR值及其95%可信区间。
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结果
一、神经管畸形发生的情况
明确诊断的NTDs共275例，其中北方地区112例，南方地区163例。南北方病例均为女多于男，性别比分别为北方1∶1.6，南方1∶1.3。北方的病例中脊柱裂占47%，无脑畸形占20%，脑膨出占21%；南方的病例中脊柱裂占33%，无脑畸形占35%，脑膨出占13%。
二、服药情况及其与NTDs发生率的关系
共有130 142名妇女曾服用过叶酸，北方和南方地区分别为18 591名和111 551名(表2)。在服药妇女中占比例最多的是妊娠前后服药的妇女，北方为13 012名(70%)，南方为58 638名(53%)，开始服药过迟的妇女在北方和南方地区分别为3 681名(20%)和35 647名(32%)，停止服药过早的人数较少，在北方和南方地区分别为1 838名(10%)和17 107名(15%)(表3)。
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表3 叶酸服用不同情况下的神经管畸形发生情况 组别
妊娠妇女
平均依
从率
(%)
孕满20周妇女胎儿
神经管畸形
人数
百分率
(%)
例数
发生率
(‰)
, 百拇医药
北方地区
18 531
100
78
25
1.3
妊娠前后服药
13 012
70
81
13
1.0
开始服药过迟
, 百拇医药
3 681
20
75
6
1.6
停止服药过早
1 838
10
68
6
3.3
南方地区
111 392
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100
81
77
0.7
妊娠前后服药
58 638
53
87
34
0.6
开始服药过迟
35 647
32
, http://www.100md.com
74
25
0.7
停止服药过早
17 107
15
78
18
1.1
由表4可见，北方地区的NTDs发生率均高于南方，无论在南方或北方，服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率均低于未服药妇女。未服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率，北方为6.5‰，南方为0.8‰(表4)，全体服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率，北方和南方分别为1.3‰和0.7‰。与未服药妇女相比，服用叶酸妇女生育的胎婴儿中发生NTDs的危险大大降低，北方降低的幅度(79%)高于南方(16%)。如进一步比较在末次月经前募集的妇女中服药与未服药妇女的NTDs发生率，可以发现妇女开始服药和停止服药的时间对NTDs发生率的影响较大，妊娠前后服药组的NTDs发生率最低，在北方和南方地区分别为1.0‰和0.6‰。在北方，妊娠前后服叶酸妇女中的NTDs预防率与全体服用叶酸妇女中的NTDs预防率相同(79%)，而在南方，妊娠前后服用叶酸妇女中的NTDs预防率(41%)则高于全体服用叶酸妇女中的预防率。
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表4 不同叶酸服用组的神经管畸形发生率和相对危险度 组别
北方地区
妊娠妇女
人数
孕满20周妇女胎儿NTDs
相对危险度
(95%CI)
预防率
(95%CI)
例数
发生率(‰)
未服叶酸
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13 369
87
6.5
1.0*
0
服过叶酸
18 591
25
1.3
0.21(0.13～0.32)
79(68～87)
末次月经前募集，未服叶酸
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3 318
16
4.8
1.0*
0
妊娠前后全程服叶酸
13 012
13
1.0
0.21(0.10～0.43)
79(57～90)
依从率≤80%
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4 898
7
1.4
0.30(0.12～0.70)
70(30～88)
依从率>80%
8 114
6
0.7
0.15(0.06～0.38)
85(62～94)
组别
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南方地区
妊娠妇女
人数
孕满20周妇女胎儿NTDs
相对危险度
(95%CI)
预防率
(95%CI)
例数
发生率(‰)
未服叶酸
104 320
86
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0.8
1.0*
0
服过叶酸
111 551
77
0.7
0.84(0.61～1.14)
16(-14～39)
末次月经前募集，未服叶酸
28 265
28
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1.0
1.0*
0
妊娠前后全程服叶酸
58 638
34
0.6
0.59(0.36～0.97)
41(3～64)
依从率≤80%
11 643
6
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0.5
0.52(0.20～1.19)
48(-19～80)
依从率>80%
46 995
28
0.6
0.60(0.36～1.02)
40(-2～64)
注：CI：可信区间；*为计算相对危险度的参照组
妊娠前后服药组中依从率在80%及以上的妇女，其NTDs的预防率在北方高达85%，在南方也达到40%，且南方和北方的该组妇女生育的胎婴儿中NTDs发生率很相近，分别为0.7‰和0.6‰(表4)，北方该组妇女生育胎婴儿中NTDs的发生率仅为服药率低于80%组妇女的一半。
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讨论
本研究结果表明，在我国无论是NTDs高发的北方地区，还是低发的南方地区，妇女在妊娠前后时期每天服用单纯400 μg叶酸片都可降低胎婴儿发生NTDs的危险性，只是两地区降低的幅度不同，且与当地NTDs的基线率有关。
本研究的优势在于，它以人群为基础，样本量大，对孕满20周的妊娠结局有明确的认定；分娩前就前瞻性地详细记录了胚胎神经管发育时期孕妇服用叶酸的情况和时间。另外，本研究利用了研究开始之前就已建立的前瞻性出生缺陷监测系统来发现所有有出生缺陷的胎婴儿，并利用出生时拍摄的出生缺陷照片和病历报告，由多名医生进行诊断，充分保证了出生缺陷病例诊断的正确性。
本研究中，我们考虑到医学伦理学因素，没有采用对研究对象进行随机分组的方法，而是由研究对象自愿选择服药与否。所以在某些影响NTDs发生率的因素上，服药妇女与不服药妇女可能存在系统差异。例如，服药与未服药妇女产前检查次数不同、产前发现NTDs并终止妊娠的比例不同，有可能导致2组NTDs发生率的差异，但鉴于我国对出生缺陷的产前诊断并终止妊娠的比例较小，而本项目对所有患有出生缺陷的胎儿(包括因产前诊断为出生缺陷而终止妊娠)都进行监测，因此该因素不会造成2组出生缺陷率的差别。未服药组妇女平均年龄稍高于服药组妇女，且有过生育史的妇女所占比例也较高，为了评价这些在两组间有差异的特征对研究结果的影响，分别按年龄、孕次以及社会经济学特征(受教育程度和职业)进行分组比较，并调整RR，结果发现这些特征的差异并不影响最终的结果。
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本研究证实，妇女服用叶酸的时间和依从率对降低NTDs发生率的影响很大。无论在北方或在南方地区，妊娠前后全程服叶酸妇女所生胎婴儿的NTDs发生率低于末次月经前募集的未服药妇女；在北方地区，服药依从性较高(大于80%)的妇女生育胎婴儿中NTDs发生率明显低于服药依从性较低的妇女所生胎婴儿中的NTDs发生率，而与南方妊娠前后服药妇女的NTDs发生率相同。这表明，尽管北方地区的NTDs基线率是南方的6倍，妇女从妊娠前开始到孕后3个月全程足量服用叶酸就可以使NTDs率降低到相当低的水平。用叶酸可预防的NTDS率所占的比例是相当大的。本研究中有13万多名妇女在妊娠前后这段时间内曾服用过叶酸增补剂，未发现有任何不良反应增多的现象，表明服用400 μg叶酸是安全的。
本研究所用的单纯400 μg叶酸对NTDs的预防率与以往含叶酸的复合维生素的预防率非常接近[2，6-8]，因此可以认为，含有叶酸的复合维生素的预防作用也主要来自于叶酸。然而本次研究还不能断定其它维生素或矿物质是否可以增强叶酸的保护作用。
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自1993年1月起在研究地区建立的出生缺陷监测系统证实了中国南、北方地区NTDs发生率的差别。由于增补叶酸的干预措施是从1993年10月开始，所以在母亲子宫内暴露于叶酸的足月婴儿最早于1994年6月后才出生。从1993年1月～1994年6月，这18个月中出生的胎婴儿绝大部分没有在宫内暴露于叶酸。通过这一阶段的监测，获得了南方和北方NTDs发生率的基线值，分别为1.0‰和5.5‰，北方NTDs发生率远远高于南方。开始推广妇女增补叶酸后(1994年7月～1996年12月)，南方和北方人群总NTDs发生率分别为0.8‰和3.3‰，出现了明显的下降。
本研究中南方和北方研究妇女人群的民族构成基本相似，而NTDs发生率存在很大差别，提示有种族背景以外的因素在影响NTDs发生率，表2中列举的潜在危险因素以及产前检查频率的差别均不能解释这种地区差别。但总的看来，南方地区现场点均位于上海周边地区，是全中国最富裕的地区之一，且气候条件好，农作物生长期比北方地区长，这些因素是不是引起NTDs发生率地区差异的主要原因，目前还不清楚。本研究未能收集妇女膳食营养状况资料，尚不能肯定南北方妇女膳食结构是否也存在差异。不过我们发现南方和北方服药依从性高的妇女生育NTDs患儿的概率十分接近，均明显低于未服药妇女，提示NTDs基线率的差异至少有部分是由膳食叶酸摄入量的差异所造成的。
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本研究结果证实，妇女在妊娠前后每天服用单纯叶酸400 μg在NTDs高发和低发地区均可达到预防效果，这可能成为我国和世界上其他国家制定或修订公共卫生政策的参考依据。
志谢 共有上万名各级卫生工作者和乡村医生曾参与本项目工作，他们的辛勤劳动和巨大付出是项目顺利完成的基本保证；本项目得到了美国脊柱裂协会(Spina Bifida Association of America)和美国疾病控制与预防中心(Centers for Diseases Control and Prevention)领导Godfrey P Oakley、Jr Richard J Jackson、Steven B Thacker和已故Vernon Houk等的鼓励和支持；卫生部前部长陈敏章和张文康部长，以及北京医科大学的领导彭瑞璁、王德炳等为该项目的顺利完成给予了鼎力支持和帮助。美国疾病控制与预防中心严慧女士早期协助在中国开展该项目，Liu Yecai参与监测软件的开发。
另外，参加本项目部分工作的主要人员有：秦新华、施马麟、顾世光、史解放、史安莉、刘俊立、慕英英、徐兰芳、李忠泽、王德炳、嵇静德、林志彬、彭瑞骢、严仁英、何观清、钱宇平、刘世杰、李天霖、李克敏、张超、张燕生、关予北、叶荣伟、刘向东、熊朝霞、高卫线、张巧医、唐仪、陈亚华、戴广生、王龙、赵秀琴、张力、李汀、张泽峰、杨文红、吕红宇、刀京晶、邱永田、沈艳辉、王玫、王悦群、胡佑胜、胡琳、陈红、陈刚、袁洪波、王忠红、许晓辉、尹在东、谷智慧、高志萍、束光辉、肖岚、陈新、陈星、沈黎阳、肖俊、何丽华、裴丽君、季成叶、郑俊池、赵如冰、张庆、李皓洁、王丽娜、王昱、刘建蒙、高万珍、刘明珠、柳燕、王吉哲、李楠、刘燕蜀、顾海琴、李克维、李勇、胡元华、鲍月琴、李万镇、马郁文、王临红、王太梅、赵更力、陈丽君、林庆、张苇、孙尚拱、渠川琰、赵凤临、柏志、李鹰、吕清浩、王普玉、王巧巧、刘燕飞、李丰宁、王幼辉、杨迁、段立、王立仁、李宏英、赵燕、陈巽昭、冯国安、张明清、范福生、冉德旺、石从义、孙爱英、孙辰彦、田文瑞、梁国文、赵玉荣、刘天恩、刘维和、王文秀、贾立民、井瑞、田俊锋、张学勤、田更志、李常林、辛翠芝、胡炜、马杰、路文占、要秀芝、刘志欣、张淑芬、张承禄、李继芬、谢连云、何焕代、胡小梅、贾文芳、杜兵、岳春祥、侯广旺、阴淑芬、赵素荣、蔡允忠、王相林、朱丽雯、石文芝、杜唯艳、姚小云、王芷芳、李瑞瑜、杨玉淑、孙世章、郝胜芳、潘毓英、高风举、申淑彩、李双亭、贾莉、张国忠、刘月娥、庄炳瑾、周坤、范巴陵、康明道、周爱珍、张国华、沈家贤、沈荣德、张孟华、金士芳、陈幸娅、牟惠元、杨东平、蒋琰瑛、童巧玲、陈华、蒋连甫、陈毓元、谢全英、陈美英、陈笃飞、钱英明、凌金根、巴棣生、潘玉娟、费敏娟、冯美仙、张太华、吴立民、徐宜芬、陈民强、陈浩、姚水垠、高悦麟、孙霞美、凌帼莲、朱元卿、周铭镐、陈燕玉、陈继光、施百尧、王巧花、刘蓉娇、夏品国、王海明、华长慧、喻绥临、金林贵、朱水娣、杨先明、王加妹、王世和、杨尔昌、周庆新、陈萍、陈浩、王竹平、周大炎、周鸣歧、何书香、陈晓晖、仰剑雄、府采芹、卜绍唐、张应忠、朱兴元、周永兰、张梦兰、赵能秀、汪雪麟、潘中岳、徐崇嘉、徐海锋、张莹、郑银林、陈钟、姜钟良、唐尧根、吴选生、赵功泰、蒋炯元、朱永新、姜梅芳、邵佩云、陈惠芳、周彩萍、汤健芳、杨晓玲、张怀西、陈雅芬、朱文宇、沈泉珍、徐家福基金项目：美国疾病控制中心1993年404号项目经费资助；中华人民共和国卫生部“八五”和“九五”重点攻关基金资助项目
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收稿日期：1999-11-18, 百拇医药
单位：100083 北京医科大学中国妇婴保健中心、保健流行病学研究室
关键词：妊娠；叶酸；神经管缺损
中华医学杂志000704【摘要】目的 评价妇女在妊娠前后服用单纯400 μg叶酸增补剂对胎/婴儿神经管畸形(NTDs)的预防效果。方法 1993～1995年在中国北方的NTDs高发地区和南方的NTDs低发地区妇女增补叶酸的推广项目中，共募集从孕前或孕后任何时间开始服药的妇女130 142名，未服药的妇女117 689名；设计的服药方法从婚检时开始到孕满3个月为止，每天服用单纯叶酸片400 μg；最后对妇女的分娩结局进行监测并进行预防效果的对比评价研究。结果 服药组妇女生育的胎婴儿中共发现102例NTDs，对照组胎婴儿中共发现173例NTDs。末次月经前募集的未服药妇女在孕20周以后分娩的胎婴中NTDs发生率，北方为4.8‰(16/3 318)，南方为1.0‰(28/28 265)，而妊娠前后服药妇女组则分别为1.0‰(13/13 012)和0.6‰(34/58 638)。与末次月经前募集的未服药妇女组相比，北方服药妇女NTDs发生率明显降低，其中依从性大于80%的服药组妇女预防率达85%(95%CI为62%～94%)，南方地区服叶酸的预防率为41%(95%CI为3%～64%)。结论 妇女在妊娠前后每天服用单纯叶酸400 μg在NTDs的高发地区和低发地区均能降低NTDs发生的危险性。
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Preventing neural tube defects with periconceptional folic acid supplementation: a population-based intervention program in the China
LI Zhu Robert J Berry LI Song et al
(National Center for Maternal and Infant Health, Beijing Medical University, Beijing 100083, China)
Robert J Berry J David Erickson Cynthia A Moore Joseph Mulinare Lee-Yang C Wong Jacqueline Gindler Adolfo Correa Elaine Gunter
, 百拇医药
(National Centers for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention, CDC)
【Abstract】Objectives To evaluate the effectiveness of periconceptional use of 400 μg folic acid only on the prevention of neural tube defects (NTDs). Method As part of a public health campaign in areas of high (North) and low (South) NTDs prevalence in the China during 1993 and 1995, 130 142 pill takers and 117 689 non-pill takers were recruited. Women were asked to begin taking a pill containing only 400 μg of folic acid daily from the time of their premarital examination until the end of the first trimester of pregnancy. The outcomes of these pregnancies were ascertained through 1996. Results We identified 102 NTDs among offspring of pill takers and 173 NTDs among offspring of non-pill takers. The NTDs rate in offspring of non-pill takers was 4.8‰ (16/3 318) and 1.0‰ (28/28 625) in the south; while the rate in pill takers was 1.0‰ (13/13 012) in the north and 0.6‰ in the south. The greatest reduction in risk occurred among the fetuses or infants of a subgroup of women in the northern region with periconceptional use who took pills more than 80 percent of the time (reduction in risk, 85 percent as compared with the fetuses or infants of women who registered before their last menstrual period and who took no folic acid; 95 percent confidence interval, 62 to 94 percent). In the southern region the reduction in risk among the fetuses or infants of women with periconceptional use of folic acid was also significant (reduction in risk, 41 percent; 95% confidence interval, 3 to 64 percent). Conclusion Periconceptional intake of supplements containing only 400 μg folic acid can reduce the risk for NTDs in areas of high and low NTDs prevalence.
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【Key words】Pregnancy； Folic acid； Neural tube defects
在人类胚胎发育过程中，从受孕至孕后28 d，是神经管形成和发育完善的时期，也是预防神经管畸形的有效时期。以往妇女一般在确认怀孕后才开始服用复合维生素，往往错过了这一重要阶段。有研究显示，妇女在妊娠前后服用含叶酸的复合维生素可以降低胎婴儿发生神经管畸形(NTDs)的危险性[1-10]。英国医学研究会(MRC)对有NTDs分娩史的妇女在妊娠前后每天给予服4 000 μg叶酸后使NTDs再发危险性降低了72%[7]。随后，匈牙利学者发现，含800 μg叶酸的复合维生素也可降低NTDs初发的危险性[8]。美国公共卫生署于1992年建议，准备怀孕的妇女每天服用400 μg的叶酸以预防胎婴儿发生NTDs[11]。为了证实单纯服用400 μg叶酸对NTDs的预防作用，我们和美国疾病控制与预防中心合作，并得到中国政府的大力支持，在中国NTDs高发的北方地区和低发的南方地区开展了一次大规模增补叶酸预防神经管畸形效果的评价研究。
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对象与方法
一、对象
对象来源于我国北方的NTDs高发区(NTDs发生率为5‰～6‰)河北省的5个县(满城县、香河县、乐亭县、丰润县、元氏县)和中国南方的NTDs低发区(NTDs发生率为1‰)浙江省和江苏省的16个市县(浙江省嘉兴市、嘉善县、嘉兴郊区、海盐县、平湖市、桐乡市、海宁市、慈溪市、奉化市、宁海县和鄞县，江苏省昆山市、太仓市、吴江市、吴县市和锡山市)。研究对象为1993年10月～1995年9月结婚募集、1993年10月1日～1996年12月31日任何时间怀孕并分娩的妇女，所有研究对象的分娩结局明确，即能判定胎婴儿是否发生NTDs。共募集妇女285 536名，其中277 287(97%)人在1993年10月1日～1996年12月31日间怀孕并分娩(表1)，剔除失访及NTDs诊断不详的对象29 456人，可供分析的怀孕妇女总人数为247 831名，其中北方地区31 960名，南方地区215 871名，分别为怀孕妇女总人数的88%和90%。在南方和北方，服药妇女与未服药妇女相比，平均年龄约小2岁，大多在末次月经前募集，多为初产妇女。除此之外，两组妇女其他特征均类似(表2)。本研究分别经北京医科大学及美国疾
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表1 285 536名南北方募集妇女的妊娠情况(人数) 组别
人数
未妊娠
妊 娠
不孕
症
其他
原因
合计
失访
胎婴儿神经管畸形诊断明确
胎婴儿神经管畸形诊断不明确
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退出
迁出
等*
合计
活产
死胎
死产
诊断后
终止妊娠
合计
分娩△
自然
流产
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引产
异位妊娠
或葡萄胎
合计
北方地区
37 425
980
301
1 281
(3)
940
(3)
821
, 百拇医药
(2)
1 761
(5)
31 456
(84)
206
(0.6)
295
(0.8)
3
(0.008)
31 960
(85)
, http://www.100md.com
1 149
(3)
851
(2)
406
(1)
17
(0.05)
2 423
(6)
南方地区
248 111
5 984
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984
6 968
(3)
1 804
(0.7)
7 233
(3)
9 037
(4)
213 880
(86)
423
(0.2)
, 百拇医药
1 562
(0.6)
6
(0.002)
215 871
(87)
9 074
(4)
4 317
(2)
2 704
(1)
140
, 百拇医药
(0.06)
16 235
(7)
合计
285 536
6 964
1 285
8 249
(3)
2 744
(1.0)
8 054
(2.8)
, 百拇医药
10 798
(3.8)
245 336
(86)
629
(0.2)
1 857
(0.7)
9
(0.003)
247 831
(87)
10 223
, 百拇医药
(4)
5 168
(2)
3 110
(1)
157
(0.05)
18 658
(7)
注：该资料收集时间为1993年10月1日～1995年9月30日(表2～4同)；*为迁出或在外地分娩；△为1996年12月31日以后分娩；括号内数字为百分率(%)
表2 247 831名南北方募集妇女的一般情况 组别
, 百拇医药
人数
年龄
(岁，
±s)末次月经前
募集的人数
不同产次的人数
体重指数
(
±s)0
1
≥2
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不详
北方地区
31 960
服叶酸
18 591
24.0±2.5
18 083(97)
17 353(93)
732(4)
106(0.6)
400(2)
21.4±2.1
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未服叶酸
13 369
26.3±4.0
3 318(25)
7 632(57)
3 366(25)
995(7)
1 376(10)
21.8±2.0
南方地区
215 871
服叶酸
, 百拇医药
111 551
24.3±2.5
103 594(93)
56 437(51)
34 692(31)
18 571(17)
1 851(2)
20.4±2.3
未服叶酸
104 320
25.5±3.7
28 265(27)
, 百拇医药
43 642(42)
28 395(27)
28 140(27)
4 143(4)
20.9±2.5
组别
汉族人数
不同受教育程度(人数)
不同职业(人数)
高中或大学
初中
小学或文盲
, 百拇医药
不详
农民
工人
其他
不详
北方地区
服叶酸
17 837(96)
1 660(9)
13 925(75)
2 390(13)
616(3)
15 766(85)
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1 085(6)
1 178(6)
562(3)
未服叶酸
12 601(94)
957(7)
10 035(75)
1 706(13)
671(5)
11 684(87)
414(3)
608(5)
, 百拇医药
663(5)
南方地区
服叶酸
109 064(98)
12 639(11)
68 939(62)
27 886(25)
2 087(2)
58 391(52)
35 459(32)
15 784(14)
1 917(2)
, 百拇医药
未服叶酸
100 412(96)
10 232(10)
55 690(53)
35 017(34)
3 381(3)
66 878(64)
21 818(21)
12 393(12)
3 231(3)
注：括号内数字为百分率(%)病控制与预防中心医学伦理评审委员会批准。所有研究对象均提供口头知情同意。
, 百拇医药
二、方法
本研究在现场建立了围产保健监测系统，该系统对准备结婚的妇女和所有怀孕妇女进行募集登记和监测，监测内容涵盖了妇女全部产前保健和分娩结局的情况。
1.婚前检查：婚前检查主要包括体检和实验室检查。从1993年10月开始，在新婚夫妇婚前教育中增加了有关神经管畸形和叶酸知识的内容，同时要求所有参加婚检的妇女从即日起，购买并每天服用1片单纯400 μg叶酸片，直至怀孕满3个月止。叶酸片每瓶31片，给每位妇女每月新开1瓶药，由妇女所在乡的乡医记录开始服药和停止服药的日期，每月月经期的情况，并在月末检查药瓶中剩余的药片数量。我们据此计算了每个妇女实际服药粒数占应服药粒数的百分比，以评价妇女的服药依从性。
2.服药情况：我们根据妇女开始服药和停止服药的时间将其划分为3种不同的服药类型：(1)妊娠前后服药：指从末次月经前开始服药，至怀孕后停药；(2)开始服药过迟：指从末次月经后、怀孕满3个月之前开始服药；(3)停止服药过早：指末次月经前开始服药、且在末次月经前停药。服药日期和/或开始服药/停药日期不详者，不进行分析。实际服药粒数占应服粒数的80%以上者，定为“高服药依从性”。未服药的定义为在募集登记时不同意服药，或募集时已经怀孕满3个月、不可能在妊娠前后期服药者。
, 百拇医药
3.神经管畸形的确认：神经管畸形病例是通过“出生缺陷监测系统”发现的。研究现场于1993年1月建立了出生缺陷监测系统。监测对象为在现场点出生的、妊娠满20周后娩出至出生后6周内的所有胎婴儿，监测内容为所有体表畸形。由接生的医生对所有新生儿进行系统的全面体检。由经培训的人员对所有怀疑有出生缺陷的婴儿以及全部死胎、死产和早期新生儿死亡(无论有无体表畸形)拍X线片。同时还收集妊娠不满20周、产前检查发现畸形而终止妊娠的胎儿的资料。由3名中国儿科医生在不知道妇女是否服叶酸的情况下，根据监测报告和X线片进行出生缺陷诊断，并由1名美国临床遗传病学家对诊断进行核实。本研究中将NTDs定义为无脑畸形、脊柱裂和脑膨出。
4.统计学处理：分别比较了南、北方地区服药与未服药妇女的募集时期与末次月经时间的关系、年龄、文化程度、职业、孕次和体重指数等指标；分别计算南、北方地区服药与未服药妇女中妊娠20周及以上者娩出胎儿中的NTDs发生率。计算2个相对危险度(RR)：(1)服药妇女分娩的胎婴儿NTDs发生率除以未服药妇女分娩的胎婴儿的NTDs发生率；(2)妊娠前后服药妇女分娩的胎婴儿的NTDs发生率除以末次月经前募集但未服药妇女分娩胎婴儿的NTDs发生率。利用SAS(统计软件)计算RR值的95%可信区间(Mantel-Haenszel法)和调整可疑混杂因素后的RR值及其95%可信区间。
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结果
一、神经管畸形发生的情况
明确诊断的NTDs共275例，其中北方地区112例，南方地区163例。南北方病例均为女多于男，性别比分别为北方1∶1.6，南方1∶1.3。北方的病例中脊柱裂占47%，无脑畸形占20%，脑膨出占21%；南方的病例中脊柱裂占33%，无脑畸形占35%，脑膨出占13%。
二、服药情况及其与NTDs发生率的关系
共有130 142名妇女曾服用过叶酸，北方和南方地区分别为18 591名和111 551名(表2)。在服药妇女中占比例最多的是妊娠前后服药的妇女，北方为13 012名(70%)，南方为58 638名(53%)，开始服药过迟的妇女在北方和南方地区分别为3 681名(20%)和35 647名(32%)，停止服药过早的人数较少，在北方和南方地区分别为1 838名(10%)和17 107名(15%)(表3)。
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表3 叶酸服用不同情况下的神经管畸形发生情况 组别
妊娠妇女
平均依
从率
(%)
孕满20周妇女胎儿
神经管畸形
人数
百分率
(%)
例数
发生率
(‰)
, 百拇医药
北方地区
18 531
100
78
25
1.3
妊娠前后服药
13 012
70
81
13
1.0
开始服药过迟
, 百拇医药
3 681
20
75
6
1.6
停止服药过早
1 838
10
68
6
3.3
南方地区
111 392
, http://www.100md.com
100
81
77
0.7
妊娠前后服药
58 638
53
87
34
0.6
开始服药过迟
35 647
32
, http://www.100md.com
74
25
0.7
停止服药过早
17 107
15
78
18
1.1
由表4可见，北方地区的NTDs发生率均高于南方，无论在南方或北方，服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率均低于未服药妇女。未服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率，北方为6.5‰，南方为0.8‰(表4)，全体服药妇女生育的胎婴儿中的NTDs发生率，北方和南方分别为1.3‰和0.7‰。与未服药妇女相比，服用叶酸妇女生育的胎婴儿中发生NTDs的危险大大降低，北方降低的幅度(79%)高于南方(16%)。如进一步比较在末次月经前募集的妇女中服药与未服药妇女的NTDs发生率，可以发现妇女开始服药和停止服药的时间对NTDs发生率的影响较大，妊娠前后服药组的NTDs发生率最低，在北方和南方地区分别为1.0‰和0.6‰。在北方，妊娠前后服叶酸妇女中的NTDs预防率与全体服用叶酸妇女中的NTDs预防率相同(79%)，而在南方，妊娠前后服用叶酸妇女中的NTDs预防率(41%)则高于全体服用叶酸妇女中的预防率。
, 百拇医药
表4 不同叶酸服用组的神经管畸形发生率和相对危险度 组别
北方地区
妊娠妇女
人数
孕满20周妇女胎儿NTDs
相对危险度
(95%CI)
预防率
(95%CI)
例数
发生率(‰)
未服叶酸
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13 369
87
6.5
1.0*
0
服过叶酸
18 591
25
1.3
0.21(0.13～0.32)
79(68～87)
末次月经前募集，未服叶酸
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3 318
16
4.8
1.0*
0
妊娠前后全程服叶酸
13 012
13
1.0
0.21(0.10～0.43)
79(57～90)
依从率≤80%
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4 898
7
1.4
0.30(0.12～0.70)
70(30～88)
依从率>80%
8 114
6
0.7
0.15(0.06～0.38)
85(62～94)
组别
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南方地区
妊娠妇女
人数
孕满20周妇女胎儿NTDs
相对危险度
(95%CI)
预防率
(95%CI)
例数
发生率(‰)
未服叶酸
104 320
86
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0.8
1.0*
0
服过叶酸
111 551
77
0.7
0.84(0.61～1.14)
16(-14～39)
末次月经前募集，未服叶酸
28 265
28
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1.0
1.0*
0
妊娠前后全程服叶酸
58 638
34
0.6
0.59(0.36～0.97)
41(3～64)
依从率≤80%
11 643
6
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0.5
0.52(0.20～1.19)
48(-19～80)
依从率>80%
46 995
28
0.6
0.60(0.36～1.02)
40(-2～64)
注：CI：可信区间；*为计算相对危险度的参照组
妊娠前后服药组中依从率在80%及以上的妇女，其NTDs的预防率在北方高达85%，在南方也达到40%，且南方和北方的该组妇女生育的胎婴儿中NTDs发生率很相近，分别为0.7‰和0.6‰(表4)，北方该组妇女生育胎婴儿中NTDs的发生率仅为服药率低于80%组妇女的一半。
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讨论
本研究结果表明，在我国无论是NTDs高发的北方地区，还是低发的南方地区，妇女在妊娠前后时期每天服用单纯400 μg叶酸片都可降低胎婴儿发生NTDs的危险性，只是两地区降低的幅度不同，且与当地NTDs的基线率有关。
本研究的优势在于，它以人群为基础，样本量大，对孕满20周的妊娠结局有明确的认定；分娩前就前瞻性地详细记录了胚胎神经管发育时期孕妇服用叶酸的情况和时间。另外，本研究利用了研究开始之前就已建立的前瞻性出生缺陷监测系统来发现所有有出生缺陷的胎婴儿，并利用出生时拍摄的出生缺陷照片和病历报告，由多名医生进行诊断，充分保证了出生缺陷病例诊断的正确性。
本研究中，我们考虑到医学伦理学因素，没有采用对研究对象进行随机分组的方法，而是由研究对象自愿选择服药与否。所以在某些影响NTDs发生率的因素上，服药妇女与不服药妇女可能存在系统差异。例如，服药与未服药妇女产前检查次数不同、产前发现NTDs并终止妊娠的比例不同，有可能导致2组NTDs发生率的差异，但鉴于我国对出生缺陷的产前诊断并终止妊娠的比例较小，而本项目对所有患有出生缺陷的胎儿(包括因产前诊断为出生缺陷而终止妊娠)都进行监测，因此该因素不会造成2组出生缺陷率的差别。未服药组妇女平均年龄稍高于服药组妇女，且有过生育史的妇女所占比例也较高，为了评价这些在两组间有差异的特征对研究结果的影响，分别按年龄、孕次以及社会经济学特征(受教育程度和职业)进行分组比较，并调整RR，结果发现这些特征的差异并不影响最终的结果。
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本研究证实，妇女服用叶酸的时间和依从率对降低NTDs发生率的影响很大。无论在北方或在南方地区，妊娠前后全程服叶酸妇女所生胎婴儿的NTDs发生率低于末次月经前募集的未服药妇女；在北方地区，服药依从性较高(大于80%)的妇女生育胎婴儿中NTDs发生率明显低于服药依从性较低的妇女所生胎婴儿中的NTDs发生率，而与南方妊娠前后服药妇女的NTDs发生率相同。这表明，尽管北方地区的NTDs基线率是南方的6倍，妇女从妊娠前开始到孕后3个月全程足量服用叶酸就可以使NTDs率降低到相当低的水平。用叶酸可预防的NTDS率所占的比例是相当大的。本研究中有13万多名妇女在妊娠前后这段时间内曾服用过叶酸增补剂，未发现有任何不良反应增多的现象，表明服用400 μg叶酸是安全的。
本研究所用的单纯400 μg叶酸对NTDs的预防率与以往含叶酸的复合维生素的预防率非常接近[2，6-8]，因此可以认为，含有叶酸的复合维生素的预防作用也主要来自于叶酸。然而本次研究还不能断定其它维生素或矿物质是否可以增强叶酸的保护作用。
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自1993年1月起在研究地区建立的出生缺陷监测系统证实了中国南、北方地区NTDs发生率的差别。由于增补叶酸的干预措施是从1993年10月开始，所以在母亲子宫内暴露于叶酸的足月婴儿最早于1994年6月后才出生。从1993年1月～1994年6月，这18个月中出生的胎婴儿绝大部分没有在宫内暴露于叶酸。通过这一阶段的监测，获得了南方和北方NTDs发生率的基线值，分别为1.0‰和5.5‰，北方NTDs发生率远远高于南方。开始推广妇女增补叶酸后(1994年7月～1996年12月)，南方和北方人群总NTDs发生率分别为0.8‰和3.3‰，出现了明显的下降。
本研究中南方和北方研究妇女人群的民族构成基本相似，而NTDs发生率存在很大差别，提示有种族背景以外的因素在影响NTDs发生率，表2中列举的潜在危险因素以及产前检查频率的差别均不能解释这种地区差别。但总的看来，南方地区现场点均位于上海周边地区，是全中国最富裕的地区之一，且气候条件好，农作物生长期比北方地区长，这些因素是不是引起NTDs发生率地区差异的主要原因，目前还不清楚。本研究未能收集妇女膳食营养状况资料，尚不能肯定南北方妇女膳食结构是否也存在差异。不过我们发现南方和北方服药依从性高的妇女生育NTDs患儿的概率十分接近，均明显低于未服药妇女，提示NTDs基线率的差异至少有部分是由膳食叶酸摄入量的差异所造成的。
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本研究结果证实，妇女在妊娠前后每天服用单纯叶酸400 μg在NTDs高发和低发地区均可达到预防效果，这可能成为我国和世界上其他国家制定或修订公共卫生政策的参考依据。
志谢 共有上万名各级卫生工作者和乡村医生曾参与本项目工作，他们的辛勤劳动和巨大付出是项目顺利完成的基本保证；本项目得到了美国脊柱裂协会(Spina Bifida Association of America)和美国疾病控制与预防中心(Centers for Diseases Control and Prevention)领导Godfrey P Oakley、Jr Richard J Jackson、Steven B Thacker和已故Vernon Houk等的鼓励和支持；卫生部前部长陈敏章和张文康部长，以及北京医科大学的领导彭瑞璁、王德炳等为该项目的顺利完成给予了鼎力支持和帮助。美国疾病控制与预防中心严慧女士早期协助在中国开展该项目，Liu Yecai参与监测软件的开发。
另外，参加本项目部分工作的主要人员有：秦新华、施马麟、顾世光、史解放、史安莉、刘俊立、慕英英、徐兰芳、李忠泽、王德炳、嵇静德、林志彬、彭瑞骢、严仁英、何观清、钱宇平、刘世杰、李天霖、李克敏、张超、张燕生、关予北、叶荣伟、刘向东、熊朝霞、高卫线、张巧医、唐仪、陈亚华、戴广生、王龙、赵秀琴、张力、李汀、张泽峰、杨文红、吕红宇、刀京晶、邱永田、沈艳辉、王玫、王悦群、胡佑胜、胡琳、陈红、陈刚、袁洪波、王忠红、许晓辉、尹在东、谷智慧、高志萍、束光辉、肖岚、陈新、陈星、沈黎阳、肖俊、何丽华、裴丽君、季成叶、郑俊池、赵如冰、张庆、李皓洁、王丽娜、王昱、刘建蒙、高万珍、刘明珠、柳燕、王吉哲、李楠、刘燕蜀、顾海琴、李克维、李勇、胡元华、鲍月琴、李万镇、马郁文、王临红、王太梅、赵更力、陈丽君、林庆、张苇、孙尚拱、渠川琰、赵凤临、柏志、李鹰、吕清浩、王普玉、王巧巧、刘燕飞、李丰宁、王幼辉、杨迁、段立、王立仁、李宏英、赵燕、陈巽昭、冯国安、张明清、范福生、冉德旺、石从义、孙爱英、孙辰彦、田文瑞、梁国文、赵玉荣、刘天恩、刘维和、王文秀、贾立民、井瑞、田俊锋、张学勤、田更志、李常林、辛翠芝、胡炜、马杰、路文占、要秀芝、刘志欣、张淑芬、张承禄、李继芬、谢连云、何焕代、胡小梅、贾文芳、杜兵、岳春祥、侯广旺、阴淑芬、赵素荣、蔡允忠、王相林、朱丽雯、石文芝、杜唯艳、姚小云、王芷芳、李瑞瑜、杨玉淑、孙世章、郝胜芳、潘毓英、高风举、申淑彩、李双亭、贾莉、张国忠、刘月娥、庄炳瑾、周坤、范巴陵、康明道、周爱珍、张国华、沈家贤、沈荣德、张孟华、金士芳、陈幸娅、牟惠元、杨东平、蒋琰瑛、童巧玲、陈华、蒋连甫、陈毓元、谢全英、陈美英、陈笃飞、钱英明、凌金根、巴棣生、潘玉娟、费敏娟、冯美仙、张太华、吴立民、徐宜芬、陈民强、陈浩、姚水垠、高悦麟、孙霞美、凌帼莲、朱元卿、周铭镐、陈燕玉、陈继光、施百尧、王巧花、刘蓉娇、夏品国、王海明、华长慧、喻绥临、金林贵、朱水娣、杨先明、王加妹、王世和、杨尔昌、周庆新、陈萍、陈浩、王竹平、周大炎、周鸣歧、何书香、陈晓晖、仰剑雄、府采芹、卜绍唐、张应忠、朱兴元、周永兰、张梦兰、赵能秀、汪雪麟、潘中岳、徐崇嘉、徐海锋、张莹、郑银林、陈钟、姜钟良、唐尧根、吴选生、赵功泰、蒋炯元、朱永新、姜梅芳、邵佩云、陈惠芳、周彩萍、汤健芳、杨晓玲、张怀西、陈雅芬、朱文宇、沈泉珍、徐家福基金项目：美国疾病控制中心1993年404号项目经费资助；中华人民共和国卫生部“八五”和“九五”重点攻关基金资助项目
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收稿日期：1999-11-18, 百拇医药