由世界制药20强的在研项目分析看天然药物开发前景
作者：刘吉开
单位：中国科学院昆明植物研究所植物化学开放实验室 650204
关键词：天然产物；新药；研究开发
中草药000701摘 要 通过对Pharmaprojects和R & D Focus两个数据库1990～1997年间世界制药20强在研天然药物项目的研究和分析，以表格和化学结构的方式显示出结果，同时对于天然药物研究和开发中的相关问题作了简要讨论。
Prospect of the Development of New Natural Drugs as Foreshadowed by
the R & D of the World 20 Leading Pharmaceutical Corporations
, 百拇医药
Liu Jikai
(Laboratory of Phytochemistry of Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences Kunming 650204)
Abstract A list of new drugs from natural origin, including their structural formulae were presented after reviewing the pharmaprojects and R & D Focus database of the 20 most highly ranked transnational pharmaceutical corporations from 1990～1997. As a result, points and potentials for the development of new natural drugs were discussed.
, 百拇医药
Key words natural products new drug R & D
在药物开发中天然产物曾分占相当大的份额。在目前世界销售额最好的25种药物产品中，有30%以上是天然产物或母核来源于天然产物。人们认识到：天然产物是目前高通量筛选(High-Throughput Screening)化合物库中一个重要的组成部分，还不能由合成化合物替代。况且在天然产物中有很多具有独特的化学结构，这种分子结构的多样性对新药的开发是十分重要的。虽然目前组合化学和基因药物研究在国际上相当走红，但从经过大自然选择过的天然产物中寻找新的药物先导仍是药物研究中一个重要的战略指导思想。笔者提供了世界制药 20 强目前在研的天然药物项目方面的信息，并作了有关分析，由此可以看出天然产物在制药工业中未来的地位和作用等。
在生命科学领域，Pharmaprojects和R & D Focus是十分重要的关于研究、开发和市场方面的信息来源。但由于有些公司的信息政策，并没有把相关的研究开发方面的信息公布于众，上述的文献研究无法囊括所有的项目，因此是不全面的，但至少反映了一种趋势。笔者总结了这两个数据库1990～1997年的天然药物项目研究情况(表1，2，图1)。
, 百拇医药
表1 研制中的天然药物 名 称
来 源
开 发 商
活性用途
新产品开发
历史(年)
现今状况
L156602
Streptomyces sp.
Merck & Co.
抗菌
1990
, 百拇医药
临床前
Herboxidiene
Streptomyces sp.
Takeda
抗癌
1996
临床前
Carbazomycin B
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗炎
1991
, http://www.100md.com
中断
Langunamycin
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗过敏、抗炎
1993
中断
Nitrosoxacin A
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗炎
, http://www.100md.com
1993
中断
BU4601A
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗哮喘、关节炎
1993
中断
SCH47554
Streptomyces sp.
Schering-Plough
抗菌
, 百拇医药
1993
中断
Acetoxycyclohexemids
Streptomyces sp.
Yamanouchi
抗癌
1990
临床前
Lactacystin
Streptomyces sp.
Yamanouchi
抗老年痴呆
, http://www.100md.com
1991
临床前
Panosialin
Streptomyces sp.
Pharmacia & Upjohn
抗HIV
1992
临床前
SM196B
Streptomyces sp.
Hoechst Marion Russel
, 百拇医药
抗病毒
1993
中断
Butalactin
Streptomyces sp.
Hoechst Marion Russel
抗菌
1991
中断
Virginiamycin M1
S.olivaceus
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗溃疡
1991
临床前
BQ123
S.misakiensis
Merck & Co.
血管扩张剂、降血压
1992
Ⅰ期临床
Epocarbazlin
S.anulatus
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗炎、哮喘、牛皮癣
1993
中断
Leustroducsin A
S.platensis
Sankyo
抗癌
1994
中断
BU3839T
S.ciolacens
Bristol-Myers Squibb
, 百拇医药
抗菌
1991
中断
Eurystation A
S.eurythermus
Bristol-Myers Squibb
抗老年痴呆、促智
1992
中断
27-O-demethylrapamycin
S.hygroscopicus
, http://www.100md.com SmithKline Beecham
抗病毒、免疫抑制剂
1996
临床前
Acyloxymibemycin
S.hygroscopicus
Pfizer
1992
临床前
Socorromycin
S.umbrinus
Abbott
, 百拇医药
抗菌、抗真菌
1993
临床前
Desferrithiocin
S.antibioticus
Novartis
解毒剂
1991
中断
Phospholin
S.hygroscopicus
Yamanouchi
, 百拇医药
抗癌
1990
临床前
A80915B
S.aculeolatus
Lilly
抗菌
1990
临床前
U77863
S.griseoluteus
Pharmacia & Upjohn
, 百拇医药
抗癌
1993
临床前
Napsamycin
S.candidus
Hoechst Marion Russel
抗菌
1992
中断
BE10988
Actinomycete sp.
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗菌
1991
临床前
BE13793C
Actinomycete sp.
Merck & Co.
抗癌、抗菌
1991
临床前
Tetrazomine
Actinomycete sp.
Yamanouchi
, 百拇医药
抗癌
1991
临床前
Folipastatin
Aspergillus unguis
Sankyo
抗炎
1993
中断
Deoxymulundocandin
A.sydowii
Hoechst Marion Russel
, 百拇医药
抗真菌
1992
临床前
Helvecardin A
Pseudomanas sp.
Sankyo
抗菌
1990
临床前
Sperabillin
P.fluorescens
Takeda
, 百拇医药
抗菌
1992
临床前
Quartromycin
Amycolatopsis orientalis
Bristol-Myers Squibb
抗病毒
1990
中断
MM49721
A.orientalis
SmithKline Beecham
, http://www.100md.com
抗菌
1991
中断
Aladapcin
Nocadia sp.
Sankyo
抗菌
1990
临床前
Galacardin A
Saccharthrix sp.
Sankyo
, 百拇医药
抗菌
1992
中断
Kedarcidin
Streptoalloteichus sp.
Bristol-Myers Squibb
抗菌、抗癌
1990
中断
Verocopeptin
Actinomadura verrucospora
, http://www.100md.com Bristol-Myers Squibb
抗菌、抗癌
1993
中断
Inophyllurms
Calopyllum inophyllum
(海棠果)
SmithKline Beecham
抗病毒(HIV)
1994
临床前
Restricticin
, 百拇医药
Penicillium sp.
Roche
抗真菌
1992
中断
Bacithrocin
Bacillus laterosporus
Roche
抗血栓
1994
临床前
Miltirone
, 百拇医药
Salvia miltiorrhiza
Abbott
抗焦虑
1992
中断
SCH50673
Nattrassia mangiferae
Schering-Plough
抗癌
1995
临床前
SCH42137
, 百拇医药
Actinoplanes sp.
Schering-Plough
抗真菌
1992
中断
Spirodihydro-
benzofuran-lactam
Stachyborys sp.
Novartis
抗病毒、哮喘
1996
临床前
, 百拇医药
YM26567-1
Horsfieldia amygdaline
Yamanouchi
抗炎
1990
临床前
C304A
Actinosynnema
Yamanouchi
糖尿病
1990
临床前
, 百拇医药
Squalestatin 1
Phoma sp.
Glaxo Wellcome
抗动脉粥样硬化
1992
中断
表2 研制中的海洋天然药物 名 称
来 源
开 发 商
活性用途
新产品开发
历史(年)
, 百拇医药
现今状况
Microcolin
蓝-绿海藻
Harbor Branch Institution
免疫抑制剂
1991
临床前
Axinastatin 1
海绵
Arizona State Univ.
细胞抑制剂
1994
, 百拇医药
临床前
Bistramide A/D
海洋无脊椎动物
Nantes Univ./Aston Univ.
抗癌
1991
临床前
Caulerpenyne
海藻
Nice Univ.
抗癌
1994
, 百拇医药
临床前
Bryostatin
海洋苔癣虫
Arizona State Univ.
PKC激活剂
1993年Ⅰ期临床
中断
Crambescidin 816
地中海海绵
Pharma Mar
抗癌
1994
, http://www.100md.com
临床前
Dehydropdidemnin
地中海被囊类动物
Pharma Mar
抗病毒、抗癌
1994
临床前
Discodermolide
海绵
Harbor Branch Institution
免疫抑制剂
1992
, http://www.100md.com
临床前
Ecteinascidin
加勒比被囊类动物
Pharma Mar/Illinois Univ.
抗癌
1994
临床前
Illimaquinone
海绵
Tel Aviv Univ.
抗HIV
1991
, 百拇医药
临床前
Isohomohalichondrin B
太平洋海绵
Pharma Mar/Canterbury Univ.
抗癌
1994
临床前
KRN7000
海绵
Kirin Brewery
免疫促进剂
1995
, 百拇医药
临床前
Meridine
海绵
Harbor Branch Institution
抗真菌霉菌
1992
临床前
Mycaperoxide
印度洋海绵
Pharma Mar
抗癌
1994
, 百拇医药
临床前
Thiocoraline
海洋生物
Pharma Mar
抗癌
1994
临床前
Thiomarinol
海洋细菌
Sankyo
抗菌
1993
临床前
, 百拇医药
Topsentin
海洋生物
Abbott/Harbor Branch Institution
抗癌
1991
临床前
Variolin B
太平洋海绵
Pharma Mar/Canterbury Univ.
抗病毒
1994
临床前
, http://www.100md.com
Lolastin
海洋微生物
SeaTek
抗菌
1996
临床前
AGN190383
海洋生物
Allergan
抗炎
1990
临床前
, 百拇医药
图1 研制中的天然药物(包括海洋药物)的结构
纵观表中所列的各化合物，几乎涵盖了所有类别的小分子化合物，包括大环化合物、生物碱、萜类、酚类以及其它较复杂的化合物，然而这种结构的复杂性现在已不成为开发中的问题，相反还非常有利。有些公司认为：复杂的结构很可能有机会成为新的有前途的先导结构。此外，象以前被认为的那些“不合适作为药物的化学性质”如环氧化合物(epocarbazollin A、 herboxidiene或BU38397)、迈克尔受体(Michael acceptors、virginiamycin、 sperabillin、 leustroducsin A等)、醛(bacithrocin)和其它的如环肽(BQ123)也进入了临床研究。
从化合物的来源来看，来源于微生物的化合物最多(69%)。我们可以注意到这20家公司很少从植物和海洋生物中开发天然产物，两者分别只占10%与1.6%。这也许是由于植物生物合成的产物较少具有独特的先导结构，而海洋生物来源困难，较难以得到。但在一些较小或较专业的公司，却有54个这一相当大的项目数是海洋次生代谢产物。这反映了以前由于难以获取生物材料而被排除在外的海洋资源变得越来越重要了。毫无疑问，现在这些开发的项目中来源于海洋资源的天然产物很多具有独特的化学结构，明显地拓宽了筛选化合物库中分子结构的多样性。在这一领域，那些较小的或更专业的公司成功地抓住了市场机会，具有很强的竞争力，如Pharma Mar, Harbor Branch Institution。20强中的很多大公司通过与这些小公司或大学、研究所进行的机构外合作而获得这些天然产物的商业开发机会，他们不需要构建自己的宏观结构，具有很大的灵活性，因此降低了研究和开发费用。
, 百拇医药
世界制药公司20强关于天然产物临床和临床前的开发项目分别占Pharmaprojects和R & D Focus该领域项目的46%与41%，因此它们基本上是这个研究领域的代表，占有绝对领先的位置。其中BMS公司和Merck & Co.公司在天然产物的研究和开发上一直很活跃，它们在临床和临床前开发的天然药物明显多于其它公司。
刘吉开 男，1962年11月出生，中国科学院昆明植物研究所植物化学开放实验室研究员、博士生导师。1988年兰州大学化学系博士毕业。曾获德国洪堡研究奖学金在德国萨尔大学药物研究所从事博士后研究；后任中山大学化学系教授、德国拜耳公司药物研究中心高级研究员 。1995年度入选中科院摪偃思苹當。主要研究：天然药物(农药)化学，特别是高等真菌化学。已发表研究论文40余篇(大多在SCI上刊出)，申请国内外专利5项。
(1999-12-14收稿), 百拇医药
单位：中国科学院昆明植物研究所植物化学开放实验室 650204
关键词：天然产物；新药；研究开发
中草药000701摘 要 通过对Pharmaprojects和R & D Focus两个数据库1990～1997年间世界制药20强在研天然药物项目的研究和分析，以表格和化学结构的方式显示出结果，同时对于天然药物研究和开发中的相关问题作了简要讨论。
Prospect of the Development of New Natural Drugs as Foreshadowed by
the R & D of the World 20 Leading Pharmaceutical Corporations
, 百拇医药
Liu Jikai
(Laboratory of Phytochemistry of Kunming Institute of Botany, Chinese Academy of Sciences Kunming 650204)
Abstract A list of new drugs from natural origin, including their structural formulae were presented after reviewing the pharmaprojects and R & D Focus database of the 20 most highly ranked transnational pharmaceutical corporations from 1990～1997. As a result, points and potentials for the development of new natural drugs were discussed.
, 百拇医药
Key words natural products new drug R & D
在药物开发中天然产物曾分占相当大的份额。在目前世界销售额最好的25种药物产品中，有30%以上是天然产物或母核来源于天然产物。人们认识到：天然产物是目前高通量筛选(High-Throughput Screening)化合物库中一个重要的组成部分，还不能由合成化合物替代。况且在天然产物中有很多具有独特的化学结构，这种分子结构的多样性对新药的开发是十分重要的。虽然目前组合化学和基因药物研究在国际上相当走红，但从经过大自然选择过的天然产物中寻找新的药物先导仍是药物研究中一个重要的战略指导思想。笔者提供了世界制药 20 强目前在研的天然药物项目方面的信息，并作了有关分析，由此可以看出天然产物在制药工业中未来的地位和作用等。
在生命科学领域，Pharmaprojects和R & D Focus是十分重要的关于研究、开发和市场方面的信息来源。但由于有些公司的信息政策，并没有把相关的研究开发方面的信息公布于众，上述的文献研究无法囊括所有的项目，因此是不全面的，但至少反映了一种趋势。笔者总结了这两个数据库1990～1997年的天然药物项目研究情况(表1，2，图1)。
, 百拇医药
表1 研制中的天然药物 名 称
来 源
开 发 商
活性用途
新产品开发
历史(年)
现今状况
L156602
Streptomyces sp.
Merck & Co.
抗菌
1990
, 百拇医药
临床前
Herboxidiene
Streptomyces sp.
Takeda
抗癌
1996
临床前
Carbazomycin B
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗炎
1991
, http://www.100md.com
中断
Langunamycin
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗过敏、抗炎
1993
中断
Nitrosoxacin A
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗炎
, http://www.100md.com
1993
中断
BU4601A
Streptomyces sp.
Bristol-Myers Squibb
抗哮喘、关节炎
1993
中断
SCH47554
Streptomyces sp.
Schering-Plough
抗菌
, 百拇医药
1993
中断
Acetoxycyclohexemids
Streptomyces sp.
Yamanouchi
抗癌
1990
临床前
Lactacystin
Streptomyces sp.
Yamanouchi
抗老年痴呆
, http://www.100md.com
1991
临床前
Panosialin
Streptomyces sp.
Pharmacia & Upjohn
抗HIV
1992
临床前
SM196B
Streptomyces sp.
Hoechst Marion Russel
, 百拇医药
抗病毒
1993
中断
Butalactin
Streptomyces sp.
Hoechst Marion Russel
抗菌
1991
中断
Virginiamycin M1
S.olivaceus
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗溃疡
1991
临床前
BQ123
S.misakiensis
Merck & Co.
血管扩张剂、降血压
1992
Ⅰ期临床
Epocarbazlin
S.anulatus
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗炎、哮喘、牛皮癣
1993
中断
Leustroducsin A
S.platensis
Sankyo
抗癌
1994
中断
BU3839T
S.ciolacens
Bristol-Myers Squibb
, 百拇医药
抗菌
1991
中断
Eurystation A
S.eurythermus
Bristol-Myers Squibb
抗老年痴呆、促智
1992
中断
27-O-demethylrapamycin
S.hygroscopicus
, http://www.100md.com SmithKline Beecham
抗病毒、免疫抑制剂
1996
临床前
Acyloxymibemycin
S.hygroscopicus
Pfizer
1992
临床前
Socorromycin
S.umbrinus
Abbott
, 百拇医药
抗菌、抗真菌
1993
临床前
Desferrithiocin
S.antibioticus
Novartis
解毒剂
1991
中断
Phospholin
S.hygroscopicus
Yamanouchi
, 百拇医药
抗癌
1990
临床前
A80915B
S.aculeolatus
Lilly
抗菌
1990
临床前
U77863
S.griseoluteus
Pharmacia & Upjohn
, 百拇医药
抗癌
1993
临床前
Napsamycin
S.candidus
Hoechst Marion Russel
抗菌
1992
中断
BE10988
Actinomycete sp.
Merck & Co.
, http://www.100md.com
抗菌
1991
临床前
BE13793C
Actinomycete sp.
Merck & Co.
抗癌、抗菌
1991
临床前
Tetrazomine
Actinomycete sp.
Yamanouchi
, 百拇医药
抗癌
1991
临床前
Folipastatin
Aspergillus unguis
Sankyo
抗炎
1993
中断
Deoxymulundocandin
A.sydowii
Hoechst Marion Russel
, 百拇医药
抗真菌
1992
临床前
Helvecardin A
Pseudomanas sp.
Sankyo
抗菌
1990
临床前
Sperabillin
P.fluorescens
Takeda
, 百拇医药
抗菌
1992
临床前
Quartromycin
Amycolatopsis orientalis
Bristol-Myers Squibb
抗病毒
1990
中断
MM49721
A.orientalis
SmithKline Beecham
, http://www.100md.com
抗菌
1991
中断
Aladapcin
Nocadia sp.
Sankyo
抗菌
1990
临床前
Galacardin A
Saccharthrix sp.
Sankyo
, 百拇医药
抗菌
1992
中断
Kedarcidin
Streptoalloteichus sp.
Bristol-Myers Squibb
抗菌、抗癌
1990
中断
Verocopeptin
Actinomadura verrucospora
, http://www.100md.com Bristol-Myers Squibb
抗菌、抗癌
1993
中断
Inophyllurms
Calopyllum inophyllum
(海棠果)
SmithKline Beecham
抗病毒(HIV)
1994
临床前
Restricticin
, 百拇医药
Penicillium sp.
Roche
抗真菌
1992
中断
Bacithrocin
Bacillus laterosporus
Roche
抗血栓
1994
临床前
Miltirone
, 百拇医药
Salvia miltiorrhiza
Abbott
抗焦虑
1992
中断
SCH50673
Nattrassia mangiferae
Schering-Plough
抗癌
1995
临床前
SCH42137
, 百拇医药
Actinoplanes sp.
Schering-Plough
抗真菌
1992
中断
Spirodihydro-
benzofuran-lactam
Stachyborys sp.
Novartis
抗病毒、哮喘
1996
临床前
, 百拇医药
YM26567-1
Horsfieldia amygdaline
Yamanouchi
抗炎
1990
临床前
C304A
Actinosynnema
Yamanouchi
糖尿病
1990
临床前
, 百拇医药
Squalestatin 1
Phoma sp.
Glaxo Wellcome
抗动脉粥样硬化
1992
中断
表2 研制中的海洋天然药物 名 称
来 源
开 发 商
活性用途
新产品开发
历史(年)
, 百拇医药
现今状况
Microcolin
蓝-绿海藻
Harbor Branch Institution
免疫抑制剂
1991
临床前
Axinastatin 1
海绵
Arizona State Univ.
细胞抑制剂
1994
, 百拇医药
临床前
Bistramide A/D
海洋无脊椎动物
Nantes Univ./Aston Univ.
抗癌
1991
临床前
Caulerpenyne
海藻
Nice Univ.
抗癌
1994
, 百拇医药
临床前
Bryostatin
海洋苔癣虫
Arizona State Univ.
PKC激活剂
1993年Ⅰ期临床
中断
Crambescidin 816
地中海海绵
Pharma Mar
抗癌
1994
, http://www.100md.com
临床前
Dehydropdidemnin
地中海被囊类动物
Pharma Mar
抗病毒、抗癌
1994
临床前
Discodermolide
海绵
Harbor Branch Institution
免疫抑制剂
1992
, http://www.100md.com
临床前
Ecteinascidin
加勒比被囊类动物
Pharma Mar/Illinois Univ.
抗癌
1994
临床前
Illimaquinone
海绵
Tel Aviv Univ.
抗HIV
1991
, 百拇医药
临床前
Isohomohalichondrin B
太平洋海绵
Pharma Mar/Canterbury Univ.
抗癌
1994
临床前
KRN7000
海绵
Kirin Brewery
免疫促进剂
1995
, 百拇医药
临床前
Meridine
海绵
Harbor Branch Institution
抗真菌霉菌
1992
临床前
Mycaperoxide
印度洋海绵
Pharma Mar
抗癌
1994
, 百拇医药
临床前
Thiocoraline
海洋生物
Pharma Mar
抗癌
1994
临床前
Thiomarinol
海洋细菌
Sankyo
抗菌
1993
临床前
, 百拇医药
Topsentin
海洋生物
Abbott/Harbor Branch Institution
抗癌
1991
临床前
Variolin B
太平洋海绵
Pharma Mar/Canterbury Univ.
抗病毒
1994
临床前
, http://www.100md.com
Lolastin
海洋微生物
SeaTek
抗菌
1996
临床前
AGN190383
海洋生物
Allergan
抗炎
1990
临床前
, 百拇医药
图1 研制中的天然药物(包括海洋药物)的结构
纵观表中所列的各化合物，几乎涵盖了所有类别的小分子化合物，包括大环化合物、生物碱、萜类、酚类以及其它较复杂的化合物，然而这种结构的复杂性现在已不成为开发中的问题，相反还非常有利。有些公司认为：复杂的结构很可能有机会成为新的有前途的先导结构。此外，象以前被认为的那些“不合适作为药物的化学性质”如环氧化合物(epocarbazollin A、 herboxidiene或BU38397)、迈克尔受体(Michael acceptors、virginiamycin、 sperabillin、 leustroducsin A等)、醛(bacithrocin)和其它的如环肽(BQ123)也进入了临床研究。
从化合物的来源来看，来源于微生物的化合物最多(69%)。我们可以注意到这20家公司很少从植物和海洋生物中开发天然产物，两者分别只占10%与1.6%。这也许是由于植物生物合成的产物较少具有独特的先导结构，而海洋生物来源困难，较难以得到。但在一些较小或较专业的公司，却有54个这一相当大的项目数是海洋次生代谢产物。这反映了以前由于难以获取生物材料而被排除在外的海洋资源变得越来越重要了。毫无疑问，现在这些开发的项目中来源于海洋资源的天然产物很多具有独特的化学结构，明显地拓宽了筛选化合物库中分子结构的多样性。在这一领域，那些较小的或更专业的公司成功地抓住了市场机会，具有很强的竞争力，如Pharma Mar, Harbor Branch Institution。20强中的很多大公司通过与这些小公司或大学、研究所进行的机构外合作而获得这些天然产物的商业开发机会，他们不需要构建自己的宏观结构，具有很大的灵活性，因此降低了研究和开发费用。
, 百拇医药
世界制药公司20强关于天然产物临床和临床前的开发项目分别占Pharmaprojects和R & D Focus该领域项目的46%与41%，因此它们基本上是这个研究领域的代表，占有绝对领先的位置。其中BMS公司和Merck & Co.公司在天然产物的研究和开发上一直很活跃，它们在临床和临床前开发的天然药物明显多于其它公司。
刘吉开 男，1962年11月出生，中国科学院昆明植物研究所植物化学开放实验室研究员、博士生导师。1988年兰州大学化学系博士毕业。曾获德国洪堡研究奖学金在德国萨尔大学药物研究所从事博士后研究；后任中山大学化学系教授、德国拜耳公司药物研究中心高级研究员 。1995年度入选中科院摪偃思苹當。主要研究：天然药物(农药)化学，特别是高等真菌化学。已发表研究论文40余篇(大多在SCI上刊出)，申请国内外专利5项。
(1999-12-14收稿), 百拇医药