黄芪对病毒性心脏病的作用
作者：舒砚文 张金枝
单位：同济医科大学心血管病研究所 同济医科大学附属协和医院心内科 武汉，430022
关键词：
临床心血管病杂志000727 与病毒感染有关的心肌病统称为病毒性心脏病(VHD)。包括病毒性心肌炎和扩张性心肌病。该病发病机制尚不十分清楚。目前多数人认为是由于某些病毒(包括柯萨奇病毒、埃可病毒、肺病毒及流感病毒等)对心肌细胞的直接损伤并引起机体免疫失控的结果。VHD至今尚无有效的治疗方法。现代药学研究表明，黄芪对心血管疾病、血液病及肿瘤等有较好的作用，并能改善肝、肾功能及某些物质代谢的异常。本文就黄芪在VHD方面的实验研究及临床研究作一简单的介绍。
1 黄芪的抗病毒作用
近年来对黄芪抗柯萨奇病毒研究较多。杨英珍等(1987)在感染柯萨奇B2病毒(CoxB2)的大鼠心肌细胞加入黄芪，可见心肌细胞形态保持完整，细胞病变轻，细胞搏动率高，电位的节律，振幅和形态的改变均优于未加黄芪的病毒组。电镜显示病毒感染6 d后，细胞内出现病毒颗粒，纤维状包涵体，润盘解离，肌原纤维不清。而同期黄芪组细胞结构完整，无病毒颗粒和纤维包涵体，肌原纤维完整，线粒体稍见膨大。于少量接种病毒后1～18 h加黄芪，则测不到病毒滴度。说明黄芪有明显增强心肌抗病毒作用。实验证明黄芪对CoxB2病毒无细胞外直接灭活作用，巍然等(1992)对黄芪在感染CoxB2的人胚心作了进一步研究，发现黄芪增加心肌细胞抗病毒作用不是通过改变细胞表面结构，影响病毒吸附穿入引起，而与其诱导细胞产生干扰素有关。黄芪对干扰素系统有明显的刺激作用，包括自身诱生，促进诱生和活性发挥等，从一定程度上抑制病毒繁殖。但临床发现黄芪可诱导CoxB3病毒性心肌炎患者α和γ干扰素增高。彭天庆等(1994)进一步在CVB3感染的小鼠心肌炎中应用Northern-blot和DNA-RNA原位杂交法未发现黄芪在人心肌成纤维细胞中能诱生β干扰素，提示黄芪的抗病毒作用与β干扰素无关，黄芪的作用与干扰素有相似但不完全相同的作用。故黄芪的抗病毒机制需进一步研究。
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2 黄芪对免疫功能的调节作用
VHD与机体免疫失控有关，黄芪可增加机体的非特异性免疫功能及调节体液免疫和细胞免疫，使之趋向正常，因而黄芪是一很有希望的生物调节剂。CoxB3感染的小鼠心肌炎模型中，发现黄芪可明显减轻心肌细胞改变及炎症浸润等，可抑制CVB3-RNA的复制，并对急性病毒性心肌炎小鼠的T淋巴细胞免疫具有明显的调节作用。其机制可能为黄芪通过某一机制使病毒感染组小鼠体内的L3T4淋巴细胞转化为其他亚群的T淋巴细胞，从而减少心肌中浸润的L3T4淋巴细胞百分率，间接调节L3T4淋巴细胞分泌的多种淋巴因子的数量及由此激活的杀伤T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量和B淋巴细胞分泌的抗体数量。这说明黄芪对病毒性心肌炎患者有一定免疫调节作用。黄芪还可增加巨噬细胞的吞噬功能和吞噬指数。黄芪制剂对小鼠的NK细胞的细胞毒活性有增强作用，能刺激NK细胞或间接增加NK细胞因子(NKCF)的释放。从而提高免疫功能。临床试验表明病毒性心肌炎患者血中的NK细胞水平低下，经黄芪治疗后其活性明显提高。
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黄芪的免疫调节作用也表现在对细胞因子的影响，黄芪水煎剂灌胃对自发性免疫疾病动物模型MRL/Ipr小鼠脾细胞产生的IL-6有明显增强作用，并能明显降低MRL/Ipr小鼠脾细胞培养上清中肿瘤坏死因子的活性。故黄芪对细胞因子的影响，也可能是其治疗病毒性心肌炎的作用之一。
3 黄芪对心肌的保护作用
钙超载在心肌损伤的发生发展过程中起决定作用，是引起心肌细胞结构和功能损害，导致细胞死亡的共同通道。故降低心肌细胞Ca2+浓度是阻止心肌细胞损伤死亡及功能异常的重要手段。CVB3感染使培养的心肌细胞的快速及慢速时相钙内流明显增加，可使心肌细胞内Ca2+增加，导致心肌细胞继发性损伤。廖玉华等(1995)应用全细胞膜片钳技术和细胞毒实验发现扩张型心肌病(DCM)患者的ADP/ATP载体抗体与Ca2+通道蛋白有交叉反应，能引起单个心肌细胞膜Ca2+电流的增加，使胞内钙超负荷，导致细胞毒损伤。并应用Fura-2AM荧光探针对DCM患者的β1-受体抗体对心肌细胞内游离钙的影响进行了研究，证实该抗体通过受体门控途径，引起细胞内钙超负荷导致心肌细胞的损伤。现进一步研究发现黄芪具有Ca2+拮抗作用，可减少病毒感染引起的心肌细胞Ca2+内流量，而减轻感染心肌细胞的继发性Ca2+损伤。从而减轻病毒对心肌细胞的直接损伤。这显示了黄芪在病毒性心肌炎的应用价值。
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氧自由基对细胞具有广泛的毒性，能使细胞膜Na+-K+-ATP酶失活，Na+-Ca2+交换增加及电压依赖性钙通道开放，线粒体膜脂质过氧化及细胞膜通透性增加，最终导致细胞损伤。近年来研究证实黄芪可提高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低过氧化脂质物的含量。黄芪富含硒，硒有保护机体对抗氧化作用，稳定细胞膜，也有人认为硒是谷胱甘肽氧化酶和辅酶Q的组成部分，硒能破坏过氧化物，减少丙二醛的产生，防止过氧化物对组织细胞的损伤。应用嘌呤-黄嘌呤氧化酶-鲁米那化学发光系统检测，证明黄芪皂甙，黄芪水提取物及槲皮素有较强的活性，进一步研究表明黄芪中的异黄酮类化合物均有清除氧自由基的作用。这也可能是黄芪治疗VHD的作用之一。
4 黄芪对心肌功能及心肌细胞电活动的影响
大量研究证明黄芪是一良好的强心剂。秦腊梅等(1987)认为属于cAMP依赖性的强心剂，而王奇玲等(1992)认为属于Na+-K+-ATP酶抑制剂。但是有人提出，黄芪皂甙Ⅳ的正性肌力作用，既不通过β-受体，也不依赖儿茶酚胺的释放。虽其作用机制尚不清楚，但临床应用中取得较好疗效。任伟等(1991)应用黄芪治疗伴心功能不全的病毒性心肌炎患者，心功能至少改善一级，超声显示左室收缩末期内径及舒张末期内径均缩小，短轴缩短率，周边纤维缩短率，心排血量及射血分数均明显提高。黄芪对心肌电活动有重要影响，在黄芪对培养感染CoxB2心肌细胞中观察到：病毒组各项电参数：最大舒张期电位(MDP)，0相最大上升速率，动作电位振幅，超射值和动作电位过程，随感染时间延长各项电参数进一步减低，黄芪组则在整个实验中搏动频率和节律恒定，电位幅度和形态正常，各项电参数基本同正常组。在实验性VMC中黄芪可使小鼠心肌细胞异常电活动得到部分改善，包括动作电位振幅，超射动作电位最大上升速率等。
综上所述，黄芪可通过抑制病毒复制，增强细胞抗病毒能力，调节机体免疫功能，增加心肌收缩力，保护心肌细胞等多种途径，改善VHD的病程，虽其作用机制还需进一步深入研究。但是由于它来源广泛，价格低廉，相信在VHD治疗应用方面有广阔的前景。
(收稿 1999-12-11), http://www.100md.com
单位：同济医科大学心血管病研究所 同济医科大学附属协和医院心内科 武汉，430022
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临床心血管病杂志000727 与病毒感染有关的心肌病统称为病毒性心脏病(VHD)。包括病毒性心肌炎和扩张性心肌病。该病发病机制尚不十分清楚。目前多数人认为是由于某些病毒(包括柯萨奇病毒、埃可病毒、肺病毒及流感病毒等)对心肌细胞的直接损伤并引起机体免疫失控的结果。VHD至今尚无有效的治疗方法。现代药学研究表明，黄芪对心血管疾病、血液病及肿瘤等有较好的作用，并能改善肝、肾功能及某些物质代谢的异常。本文就黄芪在VHD方面的实验研究及临床研究作一简单的介绍。
1 黄芪的抗病毒作用
近年来对黄芪抗柯萨奇病毒研究较多。杨英珍等(1987)在感染柯萨奇B2病毒(CoxB2)的大鼠心肌细胞加入黄芪，可见心肌细胞形态保持完整，细胞病变轻，细胞搏动率高，电位的节律，振幅和形态的改变均优于未加黄芪的病毒组。电镜显示病毒感染6 d后，细胞内出现病毒颗粒，纤维状包涵体，润盘解离，肌原纤维不清。而同期黄芪组细胞结构完整，无病毒颗粒和纤维包涵体，肌原纤维完整，线粒体稍见膨大。于少量接种病毒后1～18 h加黄芪，则测不到病毒滴度。说明黄芪有明显增强心肌抗病毒作用。实验证明黄芪对CoxB2病毒无细胞外直接灭活作用，巍然等(1992)对黄芪在感染CoxB2的人胚心作了进一步研究，发现黄芪增加心肌细胞抗病毒作用不是通过改变细胞表面结构，影响病毒吸附穿入引起，而与其诱导细胞产生干扰素有关。黄芪对干扰素系统有明显的刺激作用，包括自身诱生，促进诱生和活性发挥等，从一定程度上抑制病毒繁殖。但临床发现黄芪可诱导CoxB3病毒性心肌炎患者α和γ干扰素增高。彭天庆等(1994)进一步在CVB3感染的小鼠心肌炎中应用Northern-blot和DNA-RNA原位杂交法未发现黄芪在人心肌成纤维细胞中能诱生β干扰素，提示黄芪的抗病毒作用与β干扰素无关，黄芪的作用与干扰素有相似但不完全相同的作用。故黄芪的抗病毒机制需进一步研究。
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2 黄芪对免疫功能的调节作用
VHD与机体免疫失控有关，黄芪可增加机体的非特异性免疫功能及调节体液免疫和细胞免疫，使之趋向正常，因而黄芪是一很有希望的生物调节剂。CoxB3感染的小鼠心肌炎模型中，发现黄芪可明显减轻心肌细胞改变及炎症浸润等，可抑制CVB3-RNA的复制，并对急性病毒性心肌炎小鼠的T淋巴细胞免疫具有明显的调节作用。其机制可能为黄芪通过某一机制使病毒感染组小鼠体内的L3T4淋巴细胞转化为其他亚群的T淋巴细胞，从而减少心肌中浸润的L3T4淋巴细胞百分率，间接调节L3T4淋巴细胞分泌的多种淋巴因子的数量及由此激活的杀伤T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量和B淋巴细胞分泌的抗体数量。这说明黄芪对病毒性心肌炎患者有一定免疫调节作用。黄芪还可增加巨噬细胞的吞噬功能和吞噬指数。黄芪制剂对小鼠的NK细胞的细胞毒活性有增强作用，能刺激NK细胞或间接增加NK细胞因子(NKCF)的释放。从而提高免疫功能。临床试验表明病毒性心肌炎患者血中的NK细胞水平低下，经黄芪治疗后其活性明显提高。
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黄芪的免疫调节作用也表现在对细胞因子的影响，黄芪水煎剂灌胃对自发性免疫疾病动物模型MRL/Ipr小鼠脾细胞产生的IL-6有明显增强作用，并能明显降低MRL/Ipr小鼠脾细胞培养上清中肿瘤坏死因子的活性。故黄芪对细胞因子的影响，也可能是其治疗病毒性心肌炎的作用之一。
3 黄芪对心肌的保护作用
钙超载在心肌损伤的发生发展过程中起决定作用，是引起心肌细胞结构和功能损害，导致细胞死亡的共同通道。故降低心肌细胞Ca2+浓度是阻止心肌细胞损伤死亡及功能异常的重要手段。CVB3感染使培养的心肌细胞的快速及慢速时相钙内流明显增加，可使心肌细胞内Ca2+增加，导致心肌细胞继发性损伤。廖玉华等(1995)应用全细胞膜片钳技术和细胞毒实验发现扩张型心肌病(DCM)患者的ADP/ATP载体抗体与Ca2+通道蛋白有交叉反应，能引起单个心肌细胞膜Ca2+电流的增加，使胞内钙超负荷，导致细胞毒损伤。并应用Fura-2AM荧光探针对DCM患者的β1-受体抗体对心肌细胞内游离钙的影响进行了研究，证实该抗体通过受体门控途径，引起细胞内钙超负荷导致心肌细胞的损伤。现进一步研究发现黄芪具有Ca2+拮抗作用，可减少病毒感染引起的心肌细胞Ca2+内流量，而减轻感染心肌细胞的继发性Ca2+损伤。从而减轻病毒对心肌细胞的直接损伤。这显示了黄芪在病毒性心肌炎的应用价值。
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氧自由基对细胞具有广泛的毒性，能使细胞膜Na+-K+-ATP酶失活，Na+-Ca2+交换增加及电压依赖性钙通道开放，线粒体膜脂质过氧化及细胞膜通透性增加，最终导致细胞损伤。近年来研究证实黄芪可提高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低过氧化脂质物的含量。黄芪富含硒，硒有保护机体对抗氧化作用，稳定细胞膜，也有人认为硒是谷胱甘肽氧化酶和辅酶Q的组成部分，硒能破坏过氧化物，减少丙二醛的产生，防止过氧化物对组织细胞的损伤。应用嘌呤-黄嘌呤氧化酶-鲁米那化学发光系统检测，证明黄芪皂甙，黄芪水提取物及槲皮素有较强的活性，进一步研究表明黄芪中的异黄酮类化合物均有清除氧自由基的作用。这也可能是黄芪治疗VHD的作用之一。
4 黄芪对心肌功能及心肌细胞电活动的影响
大量研究证明黄芪是一良好的强心剂。秦腊梅等(1987)认为属于cAMP依赖性的强心剂，而王奇玲等(1992)认为属于Na+-K+-ATP酶抑制剂。但是有人提出，黄芪皂甙Ⅳ的正性肌力作用，既不通过β-受体，也不依赖儿茶酚胺的释放。虽其作用机制尚不清楚，但临床应用中取得较好疗效。任伟等(1991)应用黄芪治疗伴心功能不全的病毒性心肌炎患者，心功能至少改善一级，超声显示左室收缩末期内径及舒张末期内径均缩小，短轴缩短率，周边纤维缩短率，心排血量及射血分数均明显提高。黄芪对心肌电活动有重要影响，在黄芪对培养感染CoxB2心肌细胞中观察到：病毒组各项电参数：最大舒张期电位(MDP)，0相最大上升速率，动作电位振幅，超射值和动作电位过程，随感染时间延长各项电参数进一步减低，黄芪组则在整个实验中搏动频率和节律恒定，电位幅度和形态正常，各项电参数基本同正常组。在实验性VMC中黄芪可使小鼠心肌细胞异常电活动得到部分改善，包括动作电位振幅，超射动作电位最大上升速率等。
综上所述，黄芪可通过抑制病毒复制，增强细胞抗病毒能力，调节机体免疫功能，增加心肌收缩力，保护心肌细胞等多种途径，改善VHD的病程，虽其作用机制还需进一步深入研究。但是由于它来源广泛，价格低廉，相信在VHD治疗应用方面有广阔的前景。
(收稿 1999-12-11), http://www.100md.com