全身炎症反应综合征患者血浆血管活性因子变化及临床意义
作者：李银平 沈洪 黎檀实 吴旭辉
单位：李银平(天津市天河医院，300050)；沈洪 黎檀实 吴旭辉(北京解放军总医院急诊科)
关键词：全身炎症反应综合征；感染性休克；肿瘤坏死因子-a；去甲肾上腺素；内皮素；肾上腺髓质素
中国急救医学000707 [摘 要] 目的 探讨肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、去甲肾上腺素(NE)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(ADM)在全身炎症反应综合征(SIRS)病理过程中的作用。方法 检测38例不同类型的SIRS(创伤、创伤性休克、感染性休克)患者及12例健康对照组血浆TNF-a、NE、ET、ADM水平。结果 创伤组、创伤性休克组、感染性休克组与正常对照组血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度相比均明显增加，尤以感染性休克组为明显(P<0.01)。结论 TNF-a、NE、ET、ADM可能参与SIRS的病理过程。
, 百拇医药
[中图分类号] R 364.5 [文献标识码]A
[文章编号]1002-1949(2000)07-0398-02
Clinical significance of plasma level of vasoactive substances in systemic inflammatory response syndrome
LI Yin-ping,SHEN Hong ,LI Tan-shi,et al
(Tianjing Tianhe Hospital,Tianjing 300050,China)
[Abstract]Objective To investigate the role of tumor necrosis factor-a(TNF-a),norepinephrine (NE),endothelin (ET),adrenomedullin(ADM)in the pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome(SIRS).Methods Plasma TNF-a,NE,ET and ADM levels were measured in 38 patients with SIRS .Results Plasma TNF-a,NE,ET and ADM levels were significantly higher in SIRS,especically in sepsis shock than that of healthy controls (P<0.01).Conclusion The results indicate that TNF-a,NE,ET and ADM plays an important role in the pathophysiology of SIRS.
, 百拇医药
[Key words]SIRS； Sepsis shock； TNF-a； NE； ET； ADM
通过测定正常人及全身炎症反应综合征患者血浆肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、去甲肾上腺素(NE)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(ADM)含量，旨在探讨其在全身炎症反应综合征(SIRS)病理过程可能产生的作用及其临床意义。
1 材料与方法
1.1 病例 1998年6月～1999年2月解放军总医院急诊科收治各种创伤和感染患者38例，其中男性27例，女性11例，年龄62.8±8.4岁。患者入院时均表现为全身炎症反应综合征，入院诊断符合美国危重病协会1992年制定的诊断标准[1]。所有病例分为创伤组16例，其中颅头外伤3例，胸部外伤2例，腹部外伤6例，四肢伤5例；创伤伴休克组12例，其中颅头外伤2例，胸部外伤1例，腹部外伤4例，多发伤5例；感染性休克组10例，其中肺炎4例，败血症6例。正常对照组：解放军总医院测定12例健康成人，年龄42.7±18.2岁，其中男性8名，女性4名。
, 百拇医药
1.2 研究方法 全部血样均在患者来诊一小时内采集，对照组均取晨起肘静脉血：血样用EDTA-Na2 抗凝，抑肽酶抑制肽酶活性，离心分离血浆，-80℃低温保存一次检测。TNF-a含量测定采用双相夹心法和浊度法，去甲肾上腺素(NE)血糖(Glu)、血乳酸(lactate)及肌酐(Cr)的测定采用Sigma公司药盒。测定ADM、ET检测采用放射免疫方法，ET药盒由解放军总医院东亚免疫研究所提供，ADM药盒由美国Phoenix Pharmaceuticals公司提供。每一次留取患者血样同时测定平均动脉压(MAP)。
1.3 统计学处理 数据用均数±标准差(
±s)表示(均值为几何均数)，组间比较采用t检验。
2 结果
2.1 创伤组、创伤伴休克组、感染性休克组临床特点为创伤性休克组MAP明显降低(P<0.05)，各组血糖水平明显增高。创伤性休克及感染性休克组血乳酸、肌酐浓度明显增高，详见表1。
, 百拇医药
表1 创伤组、创伤性休克组、感染性休克
组患者临床特点 组 别
例 数
MAP(kPa)
Glu(mmol/L)
Aactate(mmol/L)
Cr(umol/L)
创伤组
16
13.3±1.3
8.5±1.1*
, 百拇医药
1.1±0.05
72.23±18.32
创伤组休克组
12
8.3±3.1*
8.7±1.6*
1.8±0.13*
121.44±28.11*
感染性休克组
10
10.3±5.2
, 百拇医药
9.7±2.5**
4.2±0.62**
232.28±32.6**
*P<0.05，**P<0.01
2.2 创伤组、创伤性休克组、感染性休克组血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度均较对照组明显增高，尤以创伤性休克及感染性休克组为明显。
表2 正常对照组及SIRS组患者
血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度变化 组 别
例 数
TNF-a(pg/ml)
, 百拇医药
NE(mmol/L)
ET(fmol/L)
ADM(fmol/L)
正常对照组
12
<5
0.56±0.07
77.56±4.21
21.56±4.21
创伤组
16
21.63±3.59**
, http://www.100md.com
2.56±0.07**
102.79±24.38*
42.92±17.841*
创伤性休克组
12
36.76±6.65**
2.37±0.16**
221.91±31.42**
67.736±27.63**
感染性休克组
, 百拇医药
10
166.28±33.47**
2.88±0.237**
271.34±38.72**
124.59±31.33**
*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
SIRS是一个复杂的病理生理过程，因病因不同，其病理进展过程各有其特点。在SIRS的演变过程中，自始至终随着神经—体液的调节，以维持内环境的稳定。当机体失去代偿能力，原来具有调节、保护作用的神经—体液因素则起负面作用。近年来，有关血管活性因子如内皮素、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、心肌抑制因子、内原性鸦片样物质、前列腺素以及肿瘤坏死因子-a、等在SIRS过程中的作用，越来越受到人们的重视。肾上腺髓质素是新近发现的一种舒血管因子，有关其在SIRS中的作用目前报道较少。有文献报道在感染性休克血浆ADM水平明显增高且与休克的程度正相关[2]。其在全身炎症反应综合征病理过程中是否同样具有血管张力调节功能。本研究显示，在不同病因所引起的全身炎症反应综合征血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度均有不同程度增高。
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已有证实，无论是体内还是体外实验，TNF-a、IL-6、LPS是迄今为止发现的促使ADM合成和释放的最强的刺激因子[3]。另有报告，ADM可抑制机体NE、ET等部分缩血管因子释放及大鼠VSMC的增殖，在大鼠VSMC的培养液中加入ADM可明显抑制ET等缩血管因子所产生的DNA合成的增加。ADM不仅分布于肾上腺嗜铬细胞组织，在正常的肾上腺髓质细胞、心、肺、小肠、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、均有ADM的高水平表达，且有ADM的mRNA产生，并向血中释放。与一氧化氮、C-型心钠素相似，都是血管内皮源的舒血管因子，不仅通过血液循环起循环激素作用，还通过旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。具有较强的扩血管降压、利钠利尿作用，并且还具有抑制血管平滑肌细胞迁移等作用[4]。参与机体血液动力学的调节及应激反应，在休克、高血压、心衰等病理条件下的发挥代偿调节。休克状态下出现ADM水平升高参与机体调节，有助于机体血液动力学的稳定。
TNF-a、ET、NE等在SIRS中的作用机制已有大量研究，关于ADM在休克、低温、应激等条件下的变化，国内已有报道[5、6]。但在SIRS状态下血浆ADM浓度的变化及作用机理，目前尚不清楚。Shiro等报道在创伤及严重感染性休克患者血浆ADM与肌酐的浓度正相关，ADM的增高可能是肾脏滤过率下降所致[7]。但事实并不完全是这样，在严重创伤、重度失血性休克及重度感染性休克患者血浆ADM浓度原高于晚期肾衰患者，这表明在这种情况下肾脏滤过率并不是主要的因素。另有研究报道，休克状态下实验鼠血浆ADM水平明显高于正常对照组，且与且与休克的程度相关，尤以感染性休克模型中ADM升高作用更为突出，且伴有其它血管活动因质如内皮素、血管紧张素Ⅱ、一氧化氮、以及炎性介质IL-1、TNF-a、LPS等的增高，并证实了炎性细胞具有合成和分泌ADM的功能[8]。这可能是SIRS病理过程中ADM增高的主要原因。多种血管活性物质间相互作用调节血管的收舒功能，内皮细胞产生肾上腺髓质素(ADM)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等血管扩张因子，还产生内皮素(ET)、肾上腺素(NE)、环氧化酶(血栓素A2，前列腺素E2、超氧阴离子)及血管紧张素Ⅱ等血管收缩因子，这些血管活性物质对SIRS的转归都将产生影响。
, 百拇医药
SIRS状态下，血浆ADM浓度增高是机体维持血流动力学稳定，增加机体、细胞的有效灌注发挥积极作用。ADM可通过其强大的舒血管效应降低总的血管阻力，并通过排钠利尿而减轻心脏的前后负荷，减低ET、NE等缩血管因子的负性影响。综上所述，ET、NE、ADM以及TNF-a均参与SIRS尤其是感染性休克的病理过程。
[参考文献]
[1]Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committ1992.Definitions for sepsis and organ failure and guideline for the use of innovative therapies in sepsis [J].Crit Care Med ,1992,20:864-874.
, http://www.100md.com
[2]Martin C,Saux J,Mege G,et al .Progonstic values of serum cytokins in septic shock [J].Intensive Care Med ,1994,20:272-277.
[3]Sogo S,Minamino N,Shoji H,et al .Interleukin-1,Tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells [J].Biochem Biophys Res Commun,1995,215:531-537.
[4]Yoshitaka I,Hiroki S,Shin Y,et al .Regulation of adrenomedullin production in rats endothelia cells [J].Endocrinology,1998,139(3):838-846.
, 百拇医药
[5]沈洪，李银平，黎檀实.休克患者血浆肾上腺髓质素与血管阻力变化的关系[J].中国危重病医学杂志，1999，11：757-759.
[6]黎檀实，沈洪，张颖丽.低温对犬血浆肾上腺髓质素和内皮素含量及血流动力学的影响[J].中国危重病医学杂志，1999，11：757-759
[7]Shiro U,Kenji N,Naoto M,et al .Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammatory Response syndrome[J].Am J Respar Crit Care Med, 1999 ,160:132-136.
[8]Kubo A,Minamino Y,Isumi T,et al.Production of adrenomedullin in macrophage cell line and peritoneal macrophage[J].Biol Chem ,1998,273:325-331.
收稿：1999-11-25，修回：2000-04-10, 百拇医药
单位：李银平(天津市天河医院，300050)；沈洪 黎檀实 吴旭辉(北京解放军总医院急诊科)
关键词：全身炎症反应综合征；感染性休克；肿瘤坏死因子-a；去甲肾上腺素；内皮素；肾上腺髓质素
中国急救医学000707 [摘 要] 目的 探讨肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、去甲肾上腺素(NE)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(ADM)在全身炎症反应综合征(SIRS)病理过程中的作用。方法 检测38例不同类型的SIRS(创伤、创伤性休克、感染性休克)患者及12例健康对照组血浆TNF-a、NE、ET、ADM水平。结果 创伤组、创伤性休克组、感染性休克组与正常对照组血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度相比均明显增加，尤以感染性休克组为明显(P<0.01)。结论 TNF-a、NE、ET、ADM可能参与SIRS的病理过程。
, 百拇医药
[中图分类号] R 364.5 [文献标识码]A
[文章编号]1002-1949(2000)07-0398-02
Clinical significance of plasma level of vasoactive substances in systemic inflammatory response syndrome
LI Yin-ping,SHEN Hong ,LI Tan-shi,et al
(Tianjing Tianhe Hospital,Tianjing 300050,China)
[Abstract]Objective To investigate the role of tumor necrosis factor-a(TNF-a),norepinephrine (NE),endothelin (ET),adrenomedullin(ADM)in the pathogenesis of systemic inflammatory response syndrome(SIRS).Methods Plasma TNF-a,NE,ET and ADM levels were measured in 38 patients with SIRS .Results Plasma TNF-a,NE,ET and ADM levels were significantly higher in SIRS,especically in sepsis shock than that of healthy controls (P<0.01).Conclusion The results indicate that TNF-a,NE,ET and ADM plays an important role in the pathophysiology of SIRS.
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[Key words]SIRS； Sepsis shock； TNF-a； NE； ET； ADM
通过测定正常人及全身炎症反应综合征患者血浆肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、去甲肾上腺素(NE)、内皮素(ET)、肾上腺髓质素(ADM)含量，旨在探讨其在全身炎症反应综合征(SIRS)病理过程可能产生的作用及其临床意义。
1 材料与方法
1.1 病例 1998年6月～1999年2月解放军总医院急诊科收治各种创伤和感染患者38例，其中男性27例，女性11例，年龄62.8±8.4岁。患者入院时均表现为全身炎症反应综合征，入院诊断符合美国危重病协会1992年制定的诊断标准[1]。所有病例分为创伤组16例，其中颅头外伤3例，胸部外伤2例，腹部外伤6例，四肢伤5例；创伤伴休克组12例，其中颅头外伤2例，胸部外伤1例，腹部外伤4例，多发伤5例；感染性休克组10例，其中肺炎4例，败血症6例。正常对照组：解放军总医院测定12例健康成人，年龄42.7±18.2岁，其中男性8名，女性4名。
, 百拇医药
1.2 研究方法 全部血样均在患者来诊一小时内采集，对照组均取晨起肘静脉血：血样用EDTA-Na2 抗凝，抑肽酶抑制肽酶活性，离心分离血浆，-80℃低温保存一次检测。TNF-a含量测定采用双相夹心法和浊度法，去甲肾上腺素(NE)血糖(Glu)、血乳酸(lactate)及肌酐(Cr)的测定采用Sigma公司药盒。测定ADM、ET检测采用放射免疫方法，ET药盒由解放军总医院东亚免疫研究所提供，ADM药盒由美国Phoenix Pharmaceuticals公司提供。每一次留取患者血样同时测定平均动脉压(MAP)。
1.3 统计学处理 数据用均数±标准差(
±s)表示(均值为几何均数)，组间比较采用t检验。2 结果
2.1 创伤组、创伤伴休克组、感染性休克组临床特点为创伤性休克组MAP明显降低(P<0.05)，各组血糖水平明显增高。创伤性休克及感染性休克组血乳酸、肌酐浓度明显增高，详见表1。
, 百拇医药
表1 创伤组、创伤性休克组、感染性休克
组患者临床特点 组 别
例 数
MAP(kPa)
Glu(mmol/L)
Aactate(mmol/L)
Cr(umol/L)
创伤组
16
13.3±1.3
8.5±1.1*
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1.1±0.05
72.23±18.32
创伤组休克组
12
8.3±3.1*
8.7±1.6*
1.8±0.13*
121.44±28.11*
感染性休克组
10
10.3±5.2
, 百拇医药
9.7±2.5**
4.2±0.62**
232.28±32.6**
*P<0.05，**P<0.01
2.2 创伤组、创伤性休克组、感染性休克组血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度均较对照组明显增高，尤以创伤性休克及感染性休克组为明显。
表2 正常对照组及SIRS组患者
血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度变化 组 别
例 数
TNF-a(pg/ml)
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NE(mmol/L)
ET(fmol/L)
ADM(fmol/L)
正常对照组
12
<5
0.56±0.07
77.56±4.21
21.56±4.21
创伤组
16
21.63±3.59**
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2.56±0.07**
102.79±24.38*
42.92±17.841*
创伤性休克组
12
36.76±6.65**
2.37±0.16**
221.91±31.42**
67.736±27.63**
感染性休克组
, 百拇医药
10
166.28±33.47**
2.88±0.237**
271.34±38.72**
124.59±31.33**
*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
SIRS是一个复杂的病理生理过程，因病因不同，其病理进展过程各有其特点。在SIRS的演变过程中，自始至终随着神经—体液的调节，以维持内环境的稳定。当机体失去代偿能力，原来具有调节、保护作用的神经—体液因素则起负面作用。近年来，有关血管活性因子如内皮素、肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、心肌抑制因子、内原性鸦片样物质、前列腺素以及肿瘤坏死因子-a、等在SIRS过程中的作用，越来越受到人们的重视。肾上腺髓质素是新近发现的一种舒血管因子，有关其在SIRS中的作用目前报道较少。有文献报道在感染性休克血浆ADM水平明显增高且与休克的程度正相关[2]。其在全身炎症反应综合征病理过程中是否同样具有血管张力调节功能。本研究显示，在不同病因所引起的全身炎症反应综合征血浆TNF-a、NE、ET、ADM浓度均有不同程度增高。
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已有证实，无论是体内还是体外实验，TNF-a、IL-6、LPS是迄今为止发现的促使ADM合成和释放的最强的刺激因子[3]。另有报告，ADM可抑制机体NE、ET等部分缩血管因子释放及大鼠VSMC的增殖，在大鼠VSMC的培养液中加入ADM可明显抑制ET等缩血管因子所产生的DNA合成的增加。ADM不仅分布于肾上腺嗜铬细胞组织，在正常的肾上腺髓质细胞、心、肺、小肠、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、均有ADM的高水平表达，且有ADM的mRNA产生，并向血中释放。与一氧化氮、C-型心钠素相似，都是血管内皮源的舒血管因子，不仅通过血液循环起循环激素作用，还通过旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。具有较强的扩血管降压、利钠利尿作用，并且还具有抑制血管平滑肌细胞迁移等作用[4]。参与机体血液动力学的调节及应激反应，在休克、高血压、心衰等病理条件下的发挥代偿调节。休克状态下出现ADM水平升高参与机体调节，有助于机体血液动力学的稳定。
TNF-a、ET、NE等在SIRS中的作用机制已有大量研究，关于ADM在休克、低温、应激等条件下的变化，国内已有报道[5、6]。但在SIRS状态下血浆ADM浓度的变化及作用机理，目前尚不清楚。Shiro等报道在创伤及严重感染性休克患者血浆ADM与肌酐的浓度正相关，ADM的增高可能是肾脏滤过率下降所致[7]。但事实并不完全是这样，在严重创伤、重度失血性休克及重度感染性休克患者血浆ADM浓度原高于晚期肾衰患者，这表明在这种情况下肾脏滤过率并不是主要的因素。另有研究报道，休克状态下实验鼠血浆ADM水平明显高于正常对照组，且与且与休克的程度相关，尤以感染性休克模型中ADM升高作用更为突出，且伴有其它血管活动因质如内皮素、血管紧张素Ⅱ、一氧化氮、以及炎性介质IL-1、TNF-a、LPS等的增高，并证实了炎性细胞具有合成和分泌ADM的功能[8]。这可能是SIRS病理过程中ADM增高的主要原因。多种血管活性物质间相互作用调节血管的收舒功能，内皮细胞产生肾上腺髓质素(ADM)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等血管扩张因子，还产生内皮素(ET)、肾上腺素(NE)、环氧化酶(血栓素A2，前列腺素E2、超氧阴离子)及血管紧张素Ⅱ等血管收缩因子，这些血管活性物质对SIRS的转归都将产生影响。
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SIRS状态下，血浆ADM浓度增高是机体维持血流动力学稳定，增加机体、细胞的有效灌注发挥积极作用。ADM可通过其强大的舒血管效应降低总的血管阻力，并通过排钠利尿而减轻心脏的前后负荷，减低ET、NE等缩血管因子的负性影响。综上所述，ET、NE、ADM以及TNF-a均参与SIRS尤其是感染性休克的病理过程。
[参考文献]
[1]Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committ1992.Definitions for sepsis and organ failure and guideline for the use of innovative therapies in sepsis [J].Crit Care Med ,1992,20:864-874.
, http://www.100md.com
[2]Martin C,Saux J,Mege G,et al .Progonstic values of serum cytokins in septic shock [J].Intensive Care Med ,1994,20:272-277.
[3]Sogo S,Minamino N,Shoji H,et al .Interleukin-1,Tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells [J].Biochem Biophys Res Commun,1995,215:531-537.
[4]Yoshitaka I,Hiroki S,Shin Y,et al .Regulation of adrenomedullin production in rats endothelia cells [J].Endocrinology,1998,139(3):838-846.
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[5]沈洪，李银平，黎檀实.休克患者血浆肾上腺髓质素与血管阻力变化的关系[J].中国危重病医学杂志，1999，11：757-759.
[6]黎檀实，沈洪，张颖丽.低温对犬血浆肾上腺髓质素和内皮素含量及血流动力学的影响[J].中国危重病医学杂志，1999，11：757-759
[7]Shiro U,Kenji N,Naoto M,et al .Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammatory Response syndrome[J].Am J Respar Crit Care Med, 1999 ,160:132-136.
[8]Kubo A,Minamino Y,Isumi T,et al.Production of adrenomedullin in macrophage cell line and peritoneal macrophage[J].Biol Chem ,1998,273:325-331.
收稿：1999-11-25，修回：2000-04-10, 百拇医药