CADASIL的临床、神经病理与分子遗传学研究
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国外医学神经病学神经外科学分册 2000年第27卷第1期
CADASIL的临床、神经病理与分子遗传学研究
首都医科大学宣武医院神经内科(100053) 张 津(综述) 谢淑萍 陈 彪(校对)
摘 要 有关CADASIL的研究是近年来证实遗传因素参与CVD发病的重要进展之一。家族遗传方式起病，中年发病且逐渐进展的缺血性脑卒中样病程，广泛多发的白质灶，明确的MRI白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征。分子遗传学研究表明：NOTCH 3基因的多种点突变与本病有关。而基因诊断与外周组织活检相结合有可能是本病最有价值的生前诊断手段。
关键词：CADASIL NOTCH 3
1977年，Sourander与Walinder描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病。临床上以中年起病，反复发作缺血性脑卒中，渐出现多发性脑梗死及痴呆为特征。作者将此病命名为“遗传性多梗死痴呆(hereditary multi-infarct dementia)”[1]。同年，Stevens等报道了类似的病例并称之为“慢性家族性血管性脑病(chronic familial vascular encephalopaty)”[2]。此后，不断有相关报道，直到1993年，Tournier-Lasserve在2个法国家体系分析中将此病的基因定位在第19号染色体短臂，并将此命名为“伴有皮质下梗死和白质脑病的的常染色体显性遗传性脑动脉病”(cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[3]。现已发现本病的发生与NOTCH基因家族中的NOTCH 3基因多种点突变有关。本文就该病的临床、神经病理和分子遗传研究进展作一综述。
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1 CADASIL的临床研究与神经影像学改变
有关本病的临床研究来自数百个不同大小样本的家族病例研究。较早期研究以临床、MRI影像研究为主[4]，近年则更注重神经病理和分子遗传学等方面的综合分析[5]。综合而言，CADASIL一般中年发病，平均发病年龄46岁。1±5.1岁，早期可伴有偏头痛发作史，一般以反复发作的缺血性卒中开始(TIA或完全性卒中)，呈阶梯性或逐步进展性加重，出现皮质下痴呆或精神、情感障碍，随病程进展加重，可出现癫痫、肢体瘫痪、尿便障碍，直至假性延髓性麻痹和四肢瘫。据几项大宗家系调查所见：TIA和卒中的发生率为71%～89%，痴呆的发生率为28%～56%(其中90%有步态障碍，86%出现尿便障碍，52%有假性延髓性麻痹)，22%～30%有精神或情感异常，7%～10%有癫痫发作，20%～40%有偏头痛发作史(平均发病年龄26.0±8.2岁)，其中87%为伴有先兆的头痛发作。少数病人可出现锥体外系症状。有报道发现CADASIL的平均死亡年龄为：男53.2±10.9岁，女59.3±8.8岁。值得注意的是，复合家族研究表明：本病的表现在家族内变异显著。CADASIL的MRI异常是不可或缺的指标。大脑半球白质广泛长T1、长T2异常信号，多位于皮质下、脑室周围，病变不累及弓形纤维。早期可散在、斑片状、大小不一，以后渐进展融合成大片状，左右半球多可对称，也可一侧较重，但均为双侧受累。深部的基底节区可出现多发散在边界较清楚的小病灶。与一般临床所见腔隙性脑梗死灶相似。Chabriat等对脑干的MRI异常作了专题观察[6]：在68例大脑半球异常的病例中，45%出现脑干T2高信号，其中脑桥100%、中脑69%、延髓35%受累及。超过半数病例也可见T1异常信号。小脑一般不被影响，而脑干病灶则位于髓内较深部位，CADASIL病灶的这些分布特点似乎提示了半球深部白质和脑干髓内较深部位为本病病灶易损性区域。
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有关影像学异常与临床表现的相关分析表明：CADASIL患者多无高血压史，但MRI异常与高血压引起的皮质下缺血性改变有着相似性，有症状的患者均可发现白质病灶，而部分无症状的家族成员也可出现不同程度的弥散性白质病灶。目前认为这可能是疾病早期的表现。Chabriat等认为：本病的MRI异常病灶形成在35岁以前完成。Verin等曾就CADASIL表型的自然病程提出了该综合征发展的三个阶段[7]：①20～40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学病灶；②40～60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节区腔隙梗死灶及半球白质融合成片的联合病灶；③>60岁近半数出现皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。
2 神经病理、超微结构与诊断性周围组织活检研究
神经病理学研究显示：CADASIL出现白质病变与白质疏松症，与长期高血压造成的皮质缺血性改变类似。半球白质出现弥漫性脱髓鞘，主要位于侧脑室周围、基底节、丘脑和脑干，后几处结构往往可见深部多发性小的梗死灶。
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血管、特别是小动脉病变是本病的主要致病机制。位于白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉广泛病变，即非动脉硬化性、也非淀粉样变性。而是普遍的小动脉(直径20～200μm)内膜下纤维增生和透明样变性，导致小动脉壁向心性增厚，伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿表现，可波及血管周围间隙，可见periodic acid-Schiff(PAS)阳性物质沉积于小动脉中层，该处也有抗弹力蛋白(elastin,aE)单抗阳性反应。对带有NOTCH 3基因突变的病例及家族成员作皮肤成纤维细胞培养，可见到明显的aE免疫活性增强和Elastin mRNA表达增高，而在基因正常人群则无此发现，提示动脉弹力结构异常可能和CADASIL基因型有关[8]。
超微结构观察提示：小动脉内膜、基底层正常，中层明显增厚，沉积物中含有胶原、弹性碎片，多家研究指出CADASIL患者存在特征性的颗粒性电子致密嗜锇物质(granular,elecgtron dense,osmiophilic material,GOM),此种GOM在脑外血管和皮肤活检中也可见到。
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Ruchoux等1994年首次报告了CADASIL患者皮肤和肌肉组织小动脉病变的病理观察[9]，可见GOM出现于平滑肌细胞近胞膜处，对皮肤小动脉观察则见到GOM位于VSMC及毛细血管基底膜处。这些变化与脑内小动脉改变相似。
Schroder[12]等1995年首次观察到腓神经血管周围也有GOM。此改变与CNS内相似，但损害程度较轻。作者还发现在与颗粒物沉积处相应部位有胞饮小囊累积现象，提示VMSC的胞饮作用参与了异常物质的累积。
1997年，Ebke和Dichgans对一个经临床、影像和基因分析确诊了的德国家系的6个患者(4例为完全表现型，2例为不完全表现型，其中1例仅有MRI异常，另1例则MRI正常而仅有偏头痛，基因连锁分析提示其为疾病单倍型)作皮肤血管病理活检，并和5例非CADASIL弥漫性脑病患者作了对比研究，结果6例家族成员均为GOM阳性，而所有5例对照者均为阴性[11]。
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现有资料表明：外周活检对诊断本病具有较肯定的价值，其中最重要的改变为超微结构中GOM物质阳性，此外，皮肤、肌肉的观察似乎优于腓神经活检。曾有研究者发现经基因分析确诊者，皮肤活检未能发现其阳性，提出单一依靠外周活检有假阴性的可能性[13]，但迄今尚无CADASIL皮肤活检假阳性的报告。就本病的诊断而言，进一步做皮肤或肌肉活检的较大样本且带有对照的研究无疑会进一步肯定此种手段的诊断价值，从尽早生前确诊和避免脑活检的危险与并发症方面考虑，外周活检的可靠性研究是非常必要的。
3 分子遗传学研究
3.1 遗传定位与NOTCH基因家族
1993年，Tournier-Lasserve[3]首先利用遗传连锁分析方法将CADASIL基因定位于19号染色体。此后多项研究也证实CADASIL的基因位于19p，Ducros等1996年在对13个家系的研究后，将本病的基因更精确定位在D19S221和D19S215之间。将基因定位区间(interval)限定在2cM范围内[14]。同年，Sabbadini对1个意大利家系的研究确定本病基因为位于19p13.2-p13.1上的NOTCH 3基因[15]。
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NOTCH蛋白/受体及配体的研究原是关于果蝇方面的，NOTCH蛋白与这种昆虫发育的细胞分化有关。已了解到人的NOTCH基因家族中，NOTCH 1和Jagged 1的突变分别与急性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤和Alagille综合征(一种发育障碍疾病)有关[16]，而NOTCH 3基因的突变可导致CADASIL。
3.2 点突变研究
Joutel[17，18]等1996年以来对九组非血缘病人作NOTCH 3基因点突变检测，结果在所有33个外显子中发现有25种错义突变和15种多态性改变。在45例病人中均检测到错义突变，其中32位病人的基因突变发生在第3和4号外显子上，从而构成了NOTCH 3基因突变热点，并为基因诊断提供了便利。
NOTCH 3基因由33个外显子组成，它编码一个有2321氨基酸组成的跨膜蛋白受体。在细胞外的配体部分有34个表皮生长因子样(epidermal-gowth factor like,EGF-like)重复序列。而至今发现的可导致CADASIL的突变均发生在编码EGF-like重复序列的基因片段内。绝大多数突变导致一个半胱氨酸残基的产生，而其他的突变导致一个半胱氨酸被其他氨基酸置换。值得注意的是：在上述特异的EGF-like功能区多样化突变中，未发现患者表型有差别。
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3.3 CADASIL与家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)
有多达20%～40%的CADASIL患者出现偏头痛发作，且多为伴有先兆的典型偏头痛，提示本病可能与家族性偏瘫性偏头痛(FHM)有关。较早研究提出两病为等位基因病[19]，1996年，Dichgans等识别出一个关键性重组(recombitant)，缩窄了CADASIL的基因定位范围，并不支持两病为等位基因控制[20]。从临床上，目前尚不能排除FHM与本病的关系，甚至有看法认为偏头痛发作是CADASIL的早期表现，然而现有的分子遗传学证据尚不能证实两者的关系。
4 结语
1994年，以Bousser和Tournier-Lasserve为首的CADASIL研究者召开了首次CADASIL国际会议，CADASIL所表现的独特临床和病理特点，特别是选择性的深部白质小动脉病变，慢性进行性发展，既非动脉硬化性，又非淀粉样变性，已使人们对以往传统的脑血管病发病机理的看法有了新的扩充，NOTCH 3基因突变和血管病变的密切关系被揭示，更是证实遗传因素参与脑血管病发病的最重要进展之一。今后有关CADASIL的研究仍有大量工作要做：CADASIL广泛而严重的CNS病变是如何发生的？脑内深部血管床结构与发病的关系如何？NOTCH 3突变与发病有关，但又是如何导致起病的：有否其他突变类型？如何早期诊断？周围神经活检、疾病表型与基因型的关系，以及与MRI异常的关系均有待做进一步的研究。更重要的，也是更具挑战性的工作即本病的治疗亦应该是研究者深入思考的重要课题。
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参考文献
1 Sourander P,et al.Acta Neuropathol,1977;39:247
2 Stevens DL,et al.Lancet,1977;1:1364
3 Tournier-Lasserve E,et al.Nature Genetics,1993;3:256
4 Chabriat H,et al.Lancet,1995;346:934
5 Dichgan H,et al.Ann Neurol,1998;44:731
6 Chabriat H,et al.Stroke,1999;30(2):457
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7 Verin M,et al.J Neurol Neurosurg Psychiat,1995;59:579
8 Caronti B,et al.Acta Neurol Scand,1998;98(4):259
9 Ruchoux MM,et al.Stroke,1994;25(11):2291
10 Furby A,et al.J Neurol,1998;245(11):734
11 Ebke M,et al.Acta Neurol Scand,1997;95:351
12 Schroder JM,et al.Acta Neuropathol,1995;89:116
13 Rubio A,et al.Acta Neuropathol,1997;94:247
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14 Ducros A,et al.Am J Hum Genet,1996;58:171
15 Sabbadini G,et al.Brain,1995;118:207
16 Joutel A,et al.Semin Cell Dev Biol,1998;9(6):619
17 Joutel A,et al.Nature,1996;383:707
18 Joutel A,et al.Lancet,1997;350:1511
19 Joutel A,et al.Nature Genet,1993;5:40
20 Dichgans M,et al.Genemics,1996;32:151, http://www.100md.com
首都医科大学宣武医院神经内科(100053) 张 津(综述) 谢淑萍 陈 彪(校对)
摘 要 有关CADASIL的研究是近年来证实遗传因素参与CVD发病的重要进展之一。家族遗传方式起病，中年发病且逐渐进展的缺血性脑卒中样病程，广泛多发的白质灶，明确的MRI白质异常信号以及病理学明确的小动脉病变是本病的基本特征。分子遗传学研究表明：NOTCH 3基因的多种点突变与本病有关。而基因诊断与外周组织活检相结合有可能是本病最有价值的生前诊断手段。
关键词：CADASIL NOTCH 3
1977年，Sourander与Walinder描述了一种家族遗传性的非动脉硬化性、非淀粉样变脑血管病。临床上以中年起病，反复发作缺血性脑卒中，渐出现多发性脑梗死及痴呆为特征。作者将此病命名为“遗传性多梗死痴呆(hereditary multi-infarct dementia)”[1]。同年，Stevens等报道了类似的病例并称之为“慢性家族性血管性脑病(chronic familial vascular encephalopaty)”[2]。此后，不断有相关报道，直到1993年，Tournier-Lasserve在2个法国家体系分析中将此病的基因定位在第19号染色体短臂，并将此命名为“伴有皮质下梗死和白质脑病的的常染色体显性遗传性脑动脉病”(cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)[3]。现已发现本病的发生与NOTCH基因家族中的NOTCH 3基因多种点突变有关。本文就该病的临床、神经病理和分子遗传研究进展作一综述。
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1 CADASIL的临床研究与神经影像学改变
有关本病的临床研究来自数百个不同大小样本的家族病例研究。较早期研究以临床、MRI影像研究为主[4]，近年则更注重神经病理和分子遗传学等方面的综合分析[5]。综合而言，CADASIL一般中年发病，平均发病年龄46岁。1±5.1岁，早期可伴有偏头痛发作史，一般以反复发作的缺血性卒中开始(TIA或完全性卒中)，呈阶梯性或逐步进展性加重，出现皮质下痴呆或精神、情感障碍，随病程进展加重，可出现癫痫、肢体瘫痪、尿便障碍，直至假性延髓性麻痹和四肢瘫。据几项大宗家系调查所见：TIA和卒中的发生率为71%～89%，痴呆的发生率为28%～56%(其中90%有步态障碍，86%出现尿便障碍，52%有假性延髓性麻痹)，22%～30%有精神或情感异常，7%～10%有癫痫发作，20%～40%有偏头痛发作史(平均发病年龄26.0±8.2岁)，其中87%为伴有先兆的头痛发作。少数病人可出现锥体外系症状。有报道发现CADASIL的平均死亡年龄为：男53.2±10.9岁，女59.3±8.8岁。值得注意的是，复合家族研究表明：本病的表现在家族内变异显著。CADASIL的MRI异常是不可或缺的指标。大脑半球白质广泛长T1、长T2异常信号，多位于皮质下、脑室周围，病变不累及弓形纤维。早期可散在、斑片状、大小不一，以后渐进展融合成大片状，左右半球多可对称，也可一侧较重，但均为双侧受累。深部的基底节区可出现多发散在边界较清楚的小病灶。与一般临床所见腔隙性脑梗死灶相似。Chabriat等对脑干的MRI异常作了专题观察[6]：在68例大脑半球异常的病例中，45%出现脑干T2高信号，其中脑桥100%、中脑69%、延髓35%受累及。超过半数病例也可见T1异常信号。小脑一般不被影响，而脑干病灶则位于髓内较深部位，CADASIL病灶的这些分布特点似乎提示了半球深部白质和脑干髓内较深部位为本病病灶易损性区域。
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有关影像学异常与临床表现的相关分析表明：CADASIL患者多无高血压史，但MRI异常与高血压引起的皮质下缺血性改变有着相似性，有症状的患者均可发现白质病灶，而部分无症状的家族成员也可出现不同程度的弥散性白质病灶。目前认为这可能是疾病早期的表现。Chabriat等认为：本病的MRI异常病灶形成在35岁以前完成。Verin等曾就CADASIL表型的自然病程提出了该综合征发展的三个阶段[7]：①20～40岁：频发的偏头痛样发作及明确的白质影像学病灶；②40～60岁：卒中样发作，明确的神经功能障碍，底节区腔隙梗死灶及半球白质融合成片的联合病灶；③>60岁近半数出现皮质下痴呆与假性延髓性麻痹。
2 神经病理、超微结构与诊断性周围组织活检研究
神经病理学研究显示：CADASIL出现白质病变与白质疏松症，与长期高血压造成的皮质缺血性改变类似。半球白质出现弥漫性脱髓鞘，主要位于侧脑室周围、基底节、丘脑和脑干，后几处结构往往可见深部多发性小的梗死灶。
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血管、特别是小动脉病变是本病的主要致病机制。位于白质、基底节、丘脑的穿通支小动脉广泛病变，即非动脉硬化性、也非淀粉样变性。而是普遍的小动脉(直径20～200μm)内膜下纤维增生和透明样变性，导致小动脉壁向心性增厚，伴动脉中层广泛嗜酸性粒细胞浸润和壁间水肿表现，可波及血管周围间隙，可见periodic acid-Schiff(PAS)阳性物质沉积于小动脉中层，该处也有抗弹力蛋白(elastin,aE)单抗阳性反应。对带有NOTCH 3基因突变的病例及家族成员作皮肤成纤维细胞培养，可见到明显的aE免疫活性增强和Elastin mRNA表达增高，而在基因正常人群则无此发现，提示动脉弹力结构异常可能和CADASIL基因型有关[8]。
超微结构观察提示：小动脉内膜、基底层正常，中层明显增厚，沉积物中含有胶原、弹性碎片，多家研究指出CADASIL患者存在特征性的颗粒性电子致密嗜锇物质(granular,elecgtron dense,osmiophilic material,GOM),此种GOM在脑外血管和皮肤活检中也可见到。
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Ruchoux等1994年首次报告了CADASIL患者皮肤和肌肉组织小动脉病变的病理观察[9]，可见GOM出现于平滑肌细胞近胞膜处，对皮肤小动脉观察则见到GOM位于VSMC及毛细血管基底膜处。这些变化与脑内小动脉改变相似。
Schroder[12]等1995年首次观察到腓神经血管周围也有GOM。此改变与CNS内相似，但损害程度较轻。作者还发现在与颗粒物沉积处相应部位有胞饮小囊累积现象，提示VMSC的胞饮作用参与了异常物质的累积。
1997年，Ebke和Dichgans对一个经临床、影像和基因分析确诊了的德国家系的6个患者(4例为完全表现型，2例为不完全表现型，其中1例仅有MRI异常，另1例则MRI正常而仅有偏头痛，基因连锁分析提示其为疾病单倍型)作皮肤血管病理活检，并和5例非CADASIL弥漫性脑病患者作了对比研究，结果6例家族成员均为GOM阳性，而所有5例对照者均为阴性[11]。
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现有资料表明：外周活检对诊断本病具有较肯定的价值，其中最重要的改变为超微结构中GOM物质阳性，此外，皮肤、肌肉的观察似乎优于腓神经活检。曾有研究者发现经基因分析确诊者，皮肤活检未能发现其阳性，提出单一依靠外周活检有假阴性的可能性[13]，但迄今尚无CADASIL皮肤活检假阳性的报告。就本病的诊断而言，进一步做皮肤或肌肉活检的较大样本且带有对照的研究无疑会进一步肯定此种手段的诊断价值，从尽早生前确诊和避免脑活检的危险与并发症方面考虑，外周活检的可靠性研究是非常必要的。
3 分子遗传学研究
3.1 遗传定位与NOTCH基因家族
1993年，Tournier-Lasserve[3]首先利用遗传连锁分析方法将CADASIL基因定位于19号染色体。此后多项研究也证实CADASIL的基因位于19p，Ducros等1996年在对13个家系的研究后，将本病的基因更精确定位在D19S221和D19S215之间。将基因定位区间(interval)限定在2cM范围内[14]。同年，Sabbadini对1个意大利家系的研究确定本病基因为位于19p13.2-p13.1上的NOTCH 3基因[15]。
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NOTCH蛋白/受体及配体的研究原是关于果蝇方面的，NOTCH蛋白与这种昆虫发育的细胞分化有关。已了解到人的NOTCH基因家族中，NOTCH 1和Jagged 1的突变分别与急性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤和Alagille综合征(一种发育障碍疾病)有关[16]，而NOTCH 3基因的突变可导致CADASIL。
3.2 点突变研究
Joutel[17，18]等1996年以来对九组非血缘病人作NOTCH 3基因点突变检测，结果在所有33个外显子中发现有25种错义突变和15种多态性改变。在45例病人中均检测到错义突变，其中32位病人的基因突变发生在第3和4号外显子上，从而构成了NOTCH 3基因突变热点，并为基因诊断提供了便利。
NOTCH 3基因由33个外显子组成，它编码一个有2321氨基酸组成的跨膜蛋白受体。在细胞外的配体部分有34个表皮生长因子样(epidermal-gowth factor like,EGF-like)重复序列。而至今发现的可导致CADASIL的突变均发生在编码EGF-like重复序列的基因片段内。绝大多数突变导致一个半胱氨酸残基的产生，而其他的突变导致一个半胱氨酸被其他氨基酸置换。值得注意的是：在上述特异的EGF-like功能区多样化突变中，未发现患者表型有差别。
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3.3 CADASIL与家族性偏瘫性偏头痛(familial hemiplegic migraine,FHM)
有多达20%～40%的CADASIL患者出现偏头痛发作，且多为伴有先兆的典型偏头痛，提示本病可能与家族性偏瘫性偏头痛(FHM)有关。较早研究提出两病为等位基因病[19]，1996年，Dichgans等识别出一个关键性重组(recombitant)，缩窄了CADASIL的基因定位范围，并不支持两病为等位基因控制[20]。从临床上，目前尚不能排除FHM与本病的关系，甚至有看法认为偏头痛发作是CADASIL的早期表现，然而现有的分子遗传学证据尚不能证实两者的关系。
4 结语
1994年，以Bousser和Tournier-Lasserve为首的CADASIL研究者召开了首次CADASIL国际会议，CADASIL所表现的独特临床和病理特点，特别是选择性的深部白质小动脉病变，慢性进行性发展，既非动脉硬化性，又非淀粉样变性，已使人们对以往传统的脑血管病发病机理的看法有了新的扩充，NOTCH 3基因突变和血管病变的密切关系被揭示，更是证实遗传因素参与脑血管病发病的最重要进展之一。今后有关CADASIL的研究仍有大量工作要做：CADASIL广泛而严重的CNS病变是如何发生的？脑内深部血管床结构与发病的关系如何？NOTCH 3突变与发病有关，但又是如何导致起病的：有否其他突变类型？如何早期诊断？周围神经活检、疾病表型与基因型的关系，以及与MRI异常的关系均有待做进一步的研究。更重要的，也是更具挑战性的工作即本病的治疗亦应该是研究者深入思考的重要课题。
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参考文献
1 Sourander P,et al.Acta Neuropathol,1977;39:247
2 Stevens DL,et al.Lancet,1977;1:1364
3 Tournier-Lasserve E,et al.Nature Genetics,1993;3:256
4 Chabriat H,et al.Lancet,1995;346:934
5 Dichgan H,et al.Ann Neurol,1998;44:731
6 Chabriat H,et al.Stroke,1999;30(2):457
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7 Verin M,et al.J Neurol Neurosurg Psychiat,1995;59:579
8 Caronti B,et al.Acta Neurol Scand,1998;98(4):259
9 Ruchoux MM,et al.Stroke,1994;25(11):2291
10 Furby A,et al.J Neurol,1998;245(11):734
11 Ebke M,et al.Acta Neurol Scand,1997;95:351
12 Schroder JM,et al.Acta Neuropathol,1995;89:116
13 Rubio A,et al.Acta Neuropathol,1997;94:247
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14 Ducros A,et al.Am J Hum Genet,1996;58:171
15 Sabbadini G,et al.Brain,1995;118:207
16 Joutel A,et al.Semin Cell Dev Biol,1998;9(6):619
17 Joutel A,et al.Nature,1996;383:707
18 Joutel A,et al.Lancet,1997;350:1511
19 Joutel A,et al.Nature Genet,1993;5:40
20 Dichgans M,et al.Genemics,1996;32:151, http://www.100md.com