侵袭性垂体腺瘤及其研究进展
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国外医学神经病学神经外科学分册 2000年第27卷第1期
侵袭性垂体腺瘤及其研究进展
南京军区南京总医院神经外科(210002) 龚俊扬(综述) 史继新(审校)
摘 要 垂体腺瘤的侵袭性是影响临床治疗效果的重要因素。近年来，侵袭性垂体腺瘤研究有新进展，本文从临床、病理、细胞及分子生物学等方面对其作一综述。
关键词：垂体腺瘤 侵袭
垂体腺瘤依据生长行为可分为：非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤、垂体癌。侵袭性垂体腺瘤的定义为：肿瘤生长突破包膜或侵犯邻近结构的垂体腺癌。
1 发病率
侵袭性垂体腺瘤的发病率，报道不一，主要是采用不同的判断标准所致。Thaper[1]等依据影像学检查及术中观察报道侵袭性垂体腺瘤的发病率为43%。Selman[2]报道60例垂体瘤病人，依据术中取检硬脑膜作病理检查，发现肿瘤细胞浸润硬脑膜发生率高达85%，且肿瘤越大，发生率越高，其中微腺瘤69%，鞍内大腺瘤87%，鞍外扩展的大腺癌94%。由于取材及切片的局限性，实际的硬脑膜浸润发生率估计更高。
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2 病因及病理学
近年来的研究认为：Ⅳ型胶原酶与垂体腺瘤侵袭性有关。Ⅳ型胶原酶能溶解、破坏正常组织与肿瘤组织之间的屏障(包膜、基底膜等)，为肿瘤侵袭性生长开辟道路，Ⅳ型胶原酶表达较高的垂体腺瘤易向海绵窦、蝶鞍、斜坡等处浸润生长[3]。同时，侵袭性腺瘤的肿瘤细胞分泌一系列生长因子，促进肿瘤快速生长[4]。常规的病理组织学检查很难区分非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺廇及垂体癌。通常用于判断肿瘤良、恶性的指标，如核多形性、细胞不典型增生、细胞多形性、坏死、核分裂等不能可靠区分垂体腺瘤的侵袭性及非侵袭性[5]。超微病理检查对垂体腺瘤的分类是必须的，偶尔也能提示一些肿瘤的侵袭性生长，但难以普遍开展。
3 临床特点
侵袭性垂体腺瘤临床表现与一般垂体腺瘤相比，其特点有[6，7]：①侵袭性垂体腺瘤以年青患者多见。②侵袭性垂体腺瘤常累及颅神经及颈内动脉，但早期很少出现临床症状，肿瘤组织坏死发生率高。③临床症状进展快，尤其是视觉症状出现往往迅速而且较重，这一方面由于侵袭性垂体腺瘤卒中发生率高，另一方面也由于肿瘤增长迅速所致。④术后复发率高。有研究表明，术后复发与肿瘤的侵袭性行为显著相关。⑤X线多见骨质破坏。
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4 细胞动力学
垂体腺瘤生长速度与肿瘤侵袭性的相关性已有许多研究报道。近来，随着对细胞周期的深入研究，许多细胞周期中特异性表达的核抗原逐渐为人们所认识，目前研究较多的是增殖细胞核抗原(PCNA)及Ki-67核抗原[8]。增殖细胞核抗原，又称周期素，是一种酸性、无组蛋白的36KD细胞核多肽，它的表达与细胞的增殖周期有关，细胞处于G1期时，在核中的表达增加，S期时达到高峰，在G2、M期减少，G0期不表达，它的表达是细胞处于分裂状态的标志。它在正常细胞有少量表达，在肿瘤细胞有过量表达。Ki-67也是细胞增殖周期特异的核抗原。研究表明这两种核抗原对区分垂体腺瘤侵袭性、非侵袭性，判断预后有重要指导意义[1，8，9，10]。
Thaper[1]等发现：侵袭性垂体腺瘤Ki-67表达显著高于非侵袭性垂体腺瘤，提出将Ki-67表达指数3%作为区分非侵袭与侵袭性垂体腺瘤的标准，Hsu[8]报道30例复发垂体腺瘤，其PCNA指数显著高于非复发病人，且PCNA表达指数与Ki-67表达指数呈正相关。最近有报导垂体腺瘤细胞增殖指数与癌基因表达有相关性，提示增殖指数对区分良、恶性有意义[10]。
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5 肿瘤基因的研究
5.1 基因突变与癌基因激活
垂体腺癌目前研究较多的癌基因是Gsp基因。近年来，Gs蛋白α亚单位(Gs α)的变异已在垂体癌病人中发现，其原因是基因的点突变[11]。Gs α基因是一个长约20kb的独立基因，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和生理功能已基本搞清。人们利用PCR和测序分析已将其点突变热点找到，即Gs α基因的第201和第227号密码子，分别位于第8.9外显子上，单碱基替换使前者由编码精氨酸变为半胱氨酸或组氨酸，后者由编码甘氨酸变为精氨酸。Gs α这些氨基酸替换使其内在的GTP酶活性受到抑制，这样，Gs蛋白就处于与GTP结合的持续激活状态，其结果导致cAMP积聚，而cAMP的增多最终引起GH的过多分泌及细胞过度增殖。由此可见点突变使Gs α基因成为癌基因。
Alexander[12]对19例PRL腺癌进行三种ras 基因分析，只在其中一例侵袭性垂体腺瘤中发现有ras基因突变。对c-myc基因研究发现垂体腺瘤中有上述癌基因的表达，而且因肿瘤类型不同，表达量也有差异，Ikeda[13]等提出：c-myc蛋白的表达量随垂体瘤恶性度增加而增加， c-myc可作为衡量垂体腺瘤是否侵袭性生长的一个指标。
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在侵袭性泌乳素腺瘤中，hst基因的表达显著高于非侵袭性腺瘤，hst表达与细胞的增殖速率相关，其促进肿瘤侵袭性生长可能与其表达FGF-4促进有丝分裂有关[14]。
5.2 抑癌基因失活及基因丢失问题
Thapar[10]对一组垂体腺瘤的病理标本作P53表达的免疫组化研究，发现其中33例侵袭性垂体腺癌中28例有P53蛋白表达，而7例垂体癌全部有P53表达，而非侵袭性腺瘤表达较低。最近Emiko[15]等报道，在一例被证实有11q13等位基因丢失的垂体腺瘤中同时存在Gs a第201密码子的突变，他们的观点：垂体腺瘤可能系癌基因激活和肿瘤抑制基因失活的共同作用所致。
RB基因在小鼠体内可导致垂体瘤，而在侵袭性垂体腺瘤病人中，在13q有等位基因丢失，这些等位基因位于RB基因的附近[16]。
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6 治疗
侵袭性垂体瘤瘤体出血、卒中发生率高达30%，卒中是影响预后的重要因素[17]，多数学者主张：对出血、卒中的病人尽早、尽快手术是挽救视力，提高疗效的重要保证。口服溴隐亭常可导致瘤体出血及卒中，有人主张对生长活跃的侵袭性垂体大腺瘤，尽量不口服溴隐亭[17]。
垂体腺瘤发生侵袭性生长后，无论采用何种入路，总难以全切除，故侵袭性垂体腺瘤术后复发率较高。多数学者主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合治疗措施。
参考文献
1 Thapar K ,et al.Neurosurg ,1996;38(1):99
2 Selman WK,et al.J Neurosurg,1986;64(2):402
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3 Kawamoto H,et al.Acta Neurochir Wien,1996;118(4):390
4 Jensen RL,Surg Neurol,1998;49(2):189
5 Saeger W,et al.Pathology,1995;16(5):354
6 Frailoi B,et al.Neurosurg,1990;27(8):741
7 Post KD,et al.Can J Neurol Sci,1990;17(1):74
8 Hsu DW,et al.J Neurosurg,1993;78(1):753
9 Daita G,et al.Neurol Med Chir Tokyo,1996;36(4):211
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10 Thapar K,et al.Neurosurg,1996;28(4):763
11 Melmed S.N Engl J Med,1990;332(3):966
12 Karga HJ,et al.J Clin Endocrinol Metab,1992;74(5);914
13 Ikeda H,et al.Acta Neuropathol Berl,1992;83(12):361
14 Shimon I,et al.Clin Endocrinol Oxf,1998;48(1):23
15 Emiko H,et al.Endocrinol Japan,1992;39(4):319
16 Pei L,et al.Cancer.Res,1995;55(8):1613
17 McFadzean RM,et al.Neurosurg,1991;29(5):669, http://www.100md.com
南京军区南京总医院神经外科(210002) 龚俊扬(综述) 史继新(审校)
摘 要 垂体腺瘤的侵袭性是影响临床治疗效果的重要因素。近年来，侵袭性垂体腺瘤研究有新进展，本文从临床、病理、细胞及分子生物学等方面对其作一综述。
关键词：垂体腺瘤 侵袭
垂体腺瘤依据生长行为可分为：非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤、垂体癌。侵袭性垂体腺瘤的定义为：肿瘤生长突破包膜或侵犯邻近结构的垂体腺癌。
1 发病率
侵袭性垂体腺瘤的发病率，报道不一，主要是采用不同的判断标准所致。Thaper[1]等依据影像学检查及术中观察报道侵袭性垂体腺瘤的发病率为43%。Selman[2]报道60例垂体瘤病人，依据术中取检硬脑膜作病理检查，发现肿瘤细胞浸润硬脑膜发生率高达85%，且肿瘤越大，发生率越高，其中微腺瘤69%，鞍内大腺瘤87%，鞍外扩展的大腺癌94%。由于取材及切片的局限性，实际的硬脑膜浸润发生率估计更高。
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2 病因及病理学
近年来的研究认为：Ⅳ型胶原酶与垂体腺瘤侵袭性有关。Ⅳ型胶原酶能溶解、破坏正常组织与肿瘤组织之间的屏障(包膜、基底膜等)，为肿瘤侵袭性生长开辟道路，Ⅳ型胶原酶表达较高的垂体腺瘤易向海绵窦、蝶鞍、斜坡等处浸润生长[3]。同时，侵袭性腺瘤的肿瘤细胞分泌一系列生长因子，促进肿瘤快速生长[4]。常规的病理组织学检查很难区分非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺廇及垂体癌。通常用于判断肿瘤良、恶性的指标，如核多形性、细胞不典型增生、细胞多形性、坏死、核分裂等不能可靠区分垂体腺瘤的侵袭性及非侵袭性[5]。超微病理检查对垂体腺瘤的分类是必须的，偶尔也能提示一些肿瘤的侵袭性生长，但难以普遍开展。
3 临床特点
侵袭性垂体腺瘤临床表现与一般垂体腺瘤相比，其特点有[6，7]：①侵袭性垂体腺瘤以年青患者多见。②侵袭性垂体腺瘤常累及颅神经及颈内动脉，但早期很少出现临床症状，肿瘤组织坏死发生率高。③临床症状进展快，尤其是视觉症状出现往往迅速而且较重，这一方面由于侵袭性垂体腺瘤卒中发生率高，另一方面也由于肿瘤增长迅速所致。④术后复发率高。有研究表明，术后复发与肿瘤的侵袭性行为显著相关。⑤X线多见骨质破坏。
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4 细胞动力学
垂体腺瘤生长速度与肿瘤侵袭性的相关性已有许多研究报道。近来，随着对细胞周期的深入研究，许多细胞周期中特异性表达的核抗原逐渐为人们所认识，目前研究较多的是增殖细胞核抗原(PCNA)及Ki-67核抗原[8]。增殖细胞核抗原，又称周期素，是一种酸性、无组蛋白的36KD细胞核多肽，它的表达与细胞的增殖周期有关，细胞处于G1期时，在核中的表达增加，S期时达到高峰，在G2、M期减少，G0期不表达，它的表达是细胞处于分裂状态的标志。它在正常细胞有少量表达，在肿瘤细胞有过量表达。Ki-67也是细胞增殖周期特异的核抗原。研究表明这两种核抗原对区分垂体腺瘤侵袭性、非侵袭性，判断预后有重要指导意义[1，8，9，10]。
Thaper[1]等发现：侵袭性垂体腺瘤Ki-67表达显著高于非侵袭性垂体腺瘤，提出将Ki-67表达指数3%作为区分非侵袭与侵袭性垂体腺瘤的标准，Hsu[8]报道30例复发垂体腺瘤，其PCNA指数显著高于非复发病人，且PCNA表达指数与Ki-67表达指数呈正相关。最近有报导垂体腺瘤细胞增殖指数与癌基因表达有相关性，提示增殖指数对区分良、恶性有意义[10]。
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5 肿瘤基因的研究
5.1 基因突变与癌基因激活
垂体腺癌目前研究较多的癌基因是Gsp基因。近年来，Gs蛋白α亚单位(Gs α)的变异已在垂体癌病人中发现，其原因是基因的点突变[11]。Gs α基因是一个长约20kb的独立基因，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和生理功能已基本搞清。人们利用PCR和测序分析已将其点突变热点找到，即Gs α基因的第201和第227号密码子，分别位于第8.9外显子上，单碱基替换使前者由编码精氨酸变为半胱氨酸或组氨酸，后者由编码甘氨酸变为精氨酸。Gs α这些氨基酸替换使其内在的GTP酶活性受到抑制，这样，Gs蛋白就处于与GTP结合的持续激活状态，其结果导致cAMP积聚，而cAMP的增多最终引起GH的过多分泌及细胞过度增殖。由此可见点突变使Gs α基因成为癌基因。
Alexander[12]对19例PRL腺癌进行三种ras 基因分析，只在其中一例侵袭性垂体腺瘤中发现有ras基因突变。对c-myc基因研究发现垂体腺瘤中有上述癌基因的表达，而且因肿瘤类型不同，表达量也有差异，Ikeda[13]等提出：c-myc蛋白的表达量随垂体瘤恶性度增加而增加， c-myc可作为衡量垂体腺瘤是否侵袭性生长的一个指标。
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在侵袭性泌乳素腺瘤中，hst基因的表达显著高于非侵袭性腺瘤，hst表达与细胞的增殖速率相关，其促进肿瘤侵袭性生长可能与其表达FGF-4促进有丝分裂有关[14]。
5.2 抑癌基因失活及基因丢失问题
Thapar[10]对一组垂体腺瘤的病理标本作P53表达的免疫组化研究，发现其中33例侵袭性垂体腺癌中28例有P53蛋白表达，而7例垂体癌全部有P53表达，而非侵袭性腺瘤表达较低。最近Emiko[15]等报道，在一例被证实有11q13等位基因丢失的垂体腺瘤中同时存在Gs a第201密码子的突变，他们的观点：垂体腺瘤可能系癌基因激活和肿瘤抑制基因失活的共同作用所致。
RB基因在小鼠体内可导致垂体瘤，而在侵袭性垂体腺瘤病人中，在13q有等位基因丢失，这些等位基因位于RB基因的附近[16]。
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6 治疗
侵袭性垂体瘤瘤体出血、卒中发生率高达30%，卒中是影响预后的重要因素[17]，多数学者主张：对出血、卒中的病人尽早、尽快手术是挽救视力，提高疗效的重要保证。口服溴隐亭常可导致瘤体出血及卒中，有人主张对生长活跃的侵袭性垂体大腺瘤，尽量不口服溴隐亭[17]。
垂体腺瘤发生侵袭性生长后，无论采用何种入路，总难以全切除，故侵袭性垂体腺瘤术后复发率较高。多数学者主张采用包括手术、放疗、药物治疗在内的综合治疗措施。
参考文献
1 Thapar K ,et al.Neurosurg ,1996;38(1):99
2 Selman WK,et al.J Neurosurg,1986;64(2):402
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3 Kawamoto H,et al.Acta Neurochir Wien,1996;118(4):390
4 Jensen RL,Surg Neurol,1998;49(2):189
5 Saeger W,et al.Pathology,1995;16(5):354
6 Frailoi B,et al.Neurosurg,1990;27(8):741
7 Post KD,et al.Can J Neurol Sci,1990;17(1):74
8 Hsu DW,et al.J Neurosurg,1993;78(1):753
9 Daita G,et al.Neurol Med Chir Tokyo,1996;36(4):211
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10 Thapar K,et al.Neurosurg,1996;28(4):763
11 Melmed S.N Engl J Med,1990;332(3):966
12 Karga HJ,et al.J Clin Endocrinol Metab,1992;74(5);914
13 Ikeda H,et al.Acta Neuropathol Berl,1992;83(12):361
14 Shimon I,et al.Clin Endocrinol Oxf,1998;48(1):23
15 Emiko H,et al.Endocrinol Japan,1992;39(4):319
16 Pei L,et al.Cancer.Res,1995;55(8):1613
17 McFadzean RM,et al.Neurosurg,1991;29(5):669, http://www.100md.com