新生儿心力衰竭时血浆内皮素、降钙素基因相关肽和心钠素的变化及其临床意义
作者：肖志辉 朱雪萍 俞生林 黄益萍
单位：(215003 苏州医学院附属儿童医院新生儿科)
关键词：心力衰竭；内皮素；降钙素基因相关肽；心钠素；婴儿，新生
江苏医药000813 【摘要】 目的 了解血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)和心钠素(ANF)在新生儿心力衰竭时的作用和地位。方法 放射性同位素免疫分析法直接测定28例心力衰竭新生儿不同病程时血浆中ET-1、CGRP和ANF含量，并与20例正常新生儿对比。结果 心衰发生时ET-1、CGRP、ET-1/CGRP、ET-1/ANF均明显高于对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.01、P<0.01)，ANF水平两组间无明显差异(P>0.05)；心衰纠正后，ET-1水平迅速下降，而CGRP和ANF水平则持续增长，ET-1/CGRP、ET-1/ANF明显降低(P<0.01、P<0.01)，至3～4天方逐渐恢复正常；死亡患儿临终前ET-1、ET-1/CGRP、ET-1/ANF维持在高水平。而CGRP、ANF则均处于较低水平。结论 ET-1、CGRP和ANF等均可能与新生儿心力衰竭的病理机制有关，其水平的动态变化可作为判断临床转归的重要参考指标。
, http://www.100md.com
Endothelin-1，calcitonin gene-related peptide and atrial natriuretic factor in neonatal heart failure
XIAO Zhihui，ZHU Xueping，YU Shenglin，et al
(Children Hospital Affaliated to Suzhou Medical College，Suzhou 215003)
【Abstract】 Objective To determine the effects of endothelin-1(ET-1)，calcitonin gene-related peptide (CGRP) and atrial natriuretic factor (ANF) in physiopathology of neonatal heart failure.Methods ET-1， CGRP and ANF in the serums of 28 neonates with heart failure (HF) were continuously measured by radioimmunology and compared with 20 normal neonates.Results HF neonates had higher levels of ET-1，CGRP，ET-1/CGRP and ET-1/ANF than those of normal infants.When heart failure were controlled，serum levels of ET-1 decreased quicklly with increase of levels of CGRP and ANF.Conclusion Our work indicated that all of ET-1， CGRP and ANF play important roles in the pathologic development of neonatal heart failure.Otherwise，we thought that the effects of ET-1 might be primary and the changes of CGRP and ANF were related to ET-1.All of ET-1，CGRP and ANF are useful indicators in outcome of neonatal heart failure.
, 百拇医药
【Key words】Heart failure Endothelin(ET-1) Calcitonin gene related peptide(CGRP) Atrial natriuretic factor(ANF) Infant，newborn
已有研究表明，ET-1、CGRP和ANF与成人充血性心力衰竭的发病机理关系密切，但有关这些因子在新生儿心力衰竭病理机制中的作用及其相互关系目前尚所知甚少。本文就此问题加以研究探讨，报告如下。
资料与方法
一、研究对象
1.心衰组：选择1997年10月至1999年9月入住本院新生儿病房的心衰患儿共28例，男17例，女11例；平均日龄3.6±1.8天，平均出生体重3247.8±213.6克。原发疾病：先天性心脏病12例(其中VSD 7例，ASD 3例，法乐氏四联征1例，完全性大血管错位1例)；肺部疾病伴持续肺动脉高压(PPHN)12例；重度窒息2例；溶血病1例；败血症1例。
, 百拇医药
心衰诊断标准采用1993年全国新生儿学术会议所制定的标准[1]。其中心动过速(>160次/分)24例；心脏扩大(体检或X线胸片)22例；肝脏肿大(肋下>3厘米)21例；肺部湿罗音18例；呼吸急促伴呻吟、紫绀20例；奔马律10例；心动过缓(<100次/分)伴血压下降4例。
2.对照组为20例同期住院无心衰体征的恢复期新生儿，性别比例及日龄、出生体重等与心衰组均符合统计学等对齐同原则。
二、测定方法
1.标本采集：心衰组患儿分别于心衰发生时和心衰控制后、或临终前采集血样，对照组采集一次血样。所有受试新生儿均由专人操作，经股静脉穿刺采血2 ml，置含10%EDTA 25 μl和抑肽酶400 IU的试管中，充分混匀后于4℃以3 000转/分离心10分钟，分离血浆后置于-20℃以下冰冻保存待测。
2.ET-1、CGRP和ANF的测定：ET-1、CGRP和ANF均采用放射免疫分析法直接测定。其中ET-1、CGRP放免药盒由解放军总医院免疫技术研究所提供，可测范围分别为5～5 120 pg/ml、3～2 360 pg/ml，灵敏度均<2 pg/ml；ANF放免药盒由北方免疫试剂研究所提供，可测范围为60～2 000 pg/ml，灵敏度<20 pg/ml。γ计数仪为中国科学院上海原子能研究所产品。
, 百拇医药
所有样品均严格按测定条件由专人操作。
三、统计学处理
所有测定数据以均数±标准差(
±s)来表示，组间样本比较采用方差分析和t检验。
结 果
一、两组新生儿血浆ET-1、CGRP和ANF水平的比较见表1
由表1可见，28例心衰新生儿心衰发生时血浆ET-1和CGRP水平均明显高于对照组(P<0.01、P<0.05)，而ANF水平两组间并无显著性差异(P>0.05)；进一步比较两组间ET-1/CGRP、ET-1/ANF比值，表明心衰组患儿的ET-1/CGRP.ET-1/ANF均明显高于对照组，差异有高度显著性意义(P<0.01、P<0.01)。
, 百拇医药
二、心衰患儿治疗前后ET-1、CGRP和ANF的变化见表2
表1 两组新生儿ET-1、CGRP、ANF、ET-1/CGRP及ET-1/ANF的比较(pg/ml) 组别
例数
ET-1
CGRP
ANF
ET-1/CGRP
ET-1/ANF
心衰组
28
72.3±20.5
, 百拇医药
71.5±27.6
246.8±84.5
1.23±0.36
0.33±0.12
对照组
20
46.9±17.6
53.7±15.9
219.8±63.5
0.78±0.21
0.21±0.09
t值
, 百拇医药
4.4824
2.5888
1.2050
5.0057
3.7735
P值
<0.01
<0.05
>0.05
<0.01
<0.01
表2 心衰组治疗前后各指标变化的比较(pg/ml) 组别
, 百拇医药
例数
ET-1
CGRP
ANF
ET-1/CGRP
ET-1/ANF
治疗前
28
72.3±20.5
71.5±27.6
246.8±84.5
1.23±0.36
, http://www.100md.com 0.33±0.12
治疗后
25
56.6±24.1
86.4±31.5
314.4±101.2
0.66±0.27
0.18±0.07
t值
2.5624
1.8356
2.6492
, 百拇医药
6.4571
5.4706
P值
<0.01
<0.05
<0.01
<0.01
<0.01
28例心衰患儿中有25例经抗心衰治疗后症状缓解，抢救成功。复测上述指标并与治疗前比较，结果显示：心衰纠正后患儿血浆ET-1水平有明显下降(72.3±20.5 vs 56.6±24.1 pg/ml， P<0.01)；而CGRP和ANF水平则有明显升高(71.5±27.6 vs 86.4±31.5 pg/ml，P<0.05、246.8±84.5 vs 314.4±101.2 pg/ml，P<0.01)。ET-1/CGRP和ET-1/ANF亦有明显下降(P<0.01、P<0.01)。
, 百拇医药
心衰组中3例经抢救无效死亡(其中大血管错位、重度窒息和败血症各1例)。临终前ET-1水平明显增加(103.6±36.8 pg/ml)；CGRP和ANF水平较低(63.4±37.5和233.8±105.7 pg/ml)；ET-1/CGRPET-1/ANF比值亦明显增高。
三、各血管活性多肽间的关系
分别对ET-1、CGRP和ANF进行两两直线相关分析表明：心衰时ET-1与CGRP间无显著直线相关关系(r＝0.2319，P>0.05)；而ET-1与ANF间则有显著性正相关关系(r＝0.6428，P<0.05)。讨 论
新生儿时期心血管机能处于相对不稳定和不断自我完善的状态，主要表现为心肌收缩力不足，代偿储备能力较差。尤其是从胎儿循环转变为正常人体循环的过程中，血管舒缩调节功能不稳定，肺动脉压力较高等等，极易遭受各种病理因素的影响而导致心力衰竭，其中神经体液调节机制的平衡失调可能起到了至关重要的作用。本研究结果初步证实了这一点。
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ET-1是体内最强烈的缩血管物质，在调节体内血管张力尤其是肺循环血管张力方面具有重要作用，且对心肌细胞的收缩功能具有明显的抑制作用。因此，成人心衰患者的血浆ET-1水平多有升高的表现[2，3]，本研究中新生儿心衰时亦有类似的表现。目前人们普遍认为，心衰时血浆ET-1增多的主要原因可能与组织缺氧时血管内皮细胞受损有关[4]。新生儿期肺小血管壁肌层较发达，而内皮细胞层相对薄弱，容易遭受缺氧等刺激而产生损伤和坏死。故心衰时肺血管内皮细胞的缺氧损伤可能是导致内源性ET-1大量合成分泌的主要原因之一[5]。心衰程度越重，血管内皮细胞的缺氧性损伤越明显，ET-1水平越高；而ET-1的大量分泌又可进一步加重肺血管的收缩，使心脏负荷进一步增加，促使心衰症状加重，从而造成恶性循环。因此，ET-1水平的持续升高往往提示病程的严重和预后不佳。
CGRP和ANF是两种与ET-1拮抗的血管活性物质，都具有强烈的舒张血管的作用。前者广泛分布于神经和心血管系统，除具有扩张周围血管的作用外，还对心脏有正性变力和变时效应[6]；后者则主要由心房肌细胞合成分泌，具有强大的利钠排尿、舒张血管、改善心律失常和调节心功能的作用。有研究表明，成人充血性心力衰竭时CGRP和ANF均有明显升高，其意义在于拮抗ET-1、舒张血管、改善心肌功能并缓解心衰症状。本研究中新生儿心衰时亦有类似表现，表明就CGRP和ANF在心力衰竭中的作用而言，新生儿与成人之间并无明显不同。
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本研究结果还表明，心衰时ET-1与ANF水平之间呈线性正相关关系，而与CGRP之间并无线性关系，提示在心衰过程中ET-1的增多可能是促使ANF分泌的刺激信号，以缓解血管过度收缩及心肌细胞的抑制作用；而CGRP的合成分泌则不受ET-1水平的影响，这可能反映了一种机体水平的自我调节及保护机制。因此，新生儿心衰发生时血浆ET-1、CGRP和ANF水平的相继升高可能是机体不同代偿机制反应的结果，其协同作用有助于迅速缓解心衰症状。此外，本研究中心衰患儿在ET-1/CGRP和ET-1/ANF比值均有明显升高，这不仅表明正常生理条件下的ET-1、CGRP和ANF之间的动态平衡被打破，还表明ET-1的增多更为突出、明显，可能是一种主动的过程，而CGRP和ANF的增多则可能是受ET-1作用的影响而产生的代偿反应，以减轻ET-1增多所造成的不良后果，缓解心衰症状。
本研究结果还表明，随着心衰症状的好转和纠正，血浆ET-1水平迅速明显下降，而CGRP和ANF水平则维持在较高水平，ET-1/CGRP和ET-1/ANF比值均有明显下降，提示在治疗新生儿心力衰竭时，一方面可考虑抑制ET-1合成与释放或阻断其与受体结合的措施，另一方面则可应用CGRP和ANF制剂以提高其体内浓度。而ET-1/CGRP和ET-1/ANF的变化可作为临床判断新生儿心力衰竭转归的重要参考指标。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，金汉珍，官希吉主编.实用新生儿学.第二版.北京：人民卫生出版社.1997，491-495.
2，Haynes WG，Webb DJ.The endothelin family of peptide：Local hormones with diverse roles in health and disease？Clin Sci，1993，84：485-487.
3，陈良海，罗兴林，李刚.降钙素基因相关肽和内皮素在充血性心力衰竭中的作用.临床心血管病杂志，1998，14：146-147.
4，Kourembanas AG，Marsden PA，McQuillan LP，et al.Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium.J Clin Invest, 1991，88：1054-1057.
, 百拇医药
5，Drexler H.Endothelial dysfunction in heart failure and potential for reversal by AGE inhibition.Brit Heart J，1994，72(Suppl)：11-16.
6，Shekhar YC，Anand IS，Sarma R，et al.Effects of prolonged infusion of human Alpha calcitonin gene-related peptide on hemodynamics，renal blood flow and hormone levels in congestive heart failure.Am J Cardiol，1991，67：732-736.
收稿：1999-08-10 修回：2000-03-01, 百拇医药
单位：(215003 苏州医学院附属儿童医院新生儿科)
关键词：心力衰竭；内皮素；降钙素基因相关肽；心钠素；婴儿，新生
江苏医药000813 【摘要】 目的 了解血浆内皮素(ET-1)、降钙素基因相关肽(CGRP)和心钠素(ANF)在新生儿心力衰竭时的作用和地位。方法 放射性同位素免疫分析法直接测定28例心力衰竭新生儿不同病程时血浆中ET-1、CGRP和ANF含量，并与20例正常新生儿对比。结果 心衰发生时ET-1、CGRP、ET-1/CGRP、ET-1/ANF均明显高于对照组(P<0.01、P<0.05、P<0.01、P<0.01)，ANF水平两组间无明显差异(P>0.05)；心衰纠正后，ET-1水平迅速下降，而CGRP和ANF水平则持续增长，ET-1/CGRP、ET-1/ANF明显降低(P<0.01、P<0.01)，至3～4天方逐渐恢复正常；死亡患儿临终前ET-1、ET-1/CGRP、ET-1/ANF维持在高水平。而CGRP、ANF则均处于较低水平。结论 ET-1、CGRP和ANF等均可能与新生儿心力衰竭的病理机制有关，其水平的动态变化可作为判断临床转归的重要参考指标。
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Endothelin-1，calcitonin gene-related peptide and atrial natriuretic factor in neonatal heart failure
XIAO Zhihui，ZHU Xueping，YU Shenglin，et al
(Children Hospital Affaliated to Suzhou Medical College，Suzhou 215003)
【Abstract】 Objective To determine the effects of endothelin-1(ET-1)，calcitonin gene-related peptide (CGRP) and atrial natriuretic factor (ANF) in physiopathology of neonatal heart failure.Methods ET-1， CGRP and ANF in the serums of 28 neonates with heart failure (HF) were continuously measured by radioimmunology and compared with 20 normal neonates.Results HF neonates had higher levels of ET-1，CGRP，ET-1/CGRP and ET-1/ANF than those of normal infants.When heart failure were controlled，serum levels of ET-1 decreased quicklly with increase of levels of CGRP and ANF.Conclusion Our work indicated that all of ET-1， CGRP and ANF play important roles in the pathologic development of neonatal heart failure.Otherwise，we thought that the effects of ET-1 might be primary and the changes of CGRP and ANF were related to ET-1.All of ET-1，CGRP and ANF are useful indicators in outcome of neonatal heart failure.
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【Key words】Heart failure Endothelin(ET-1) Calcitonin gene related peptide(CGRP) Atrial natriuretic factor(ANF) Infant，newborn
已有研究表明，ET-1、CGRP和ANF与成人充血性心力衰竭的发病机理关系密切，但有关这些因子在新生儿心力衰竭病理机制中的作用及其相互关系目前尚所知甚少。本文就此问题加以研究探讨，报告如下。
资料与方法
一、研究对象
1.心衰组：选择1997年10月至1999年9月入住本院新生儿病房的心衰患儿共28例，男17例，女11例；平均日龄3.6±1.8天，平均出生体重3247.8±213.6克。原发疾病：先天性心脏病12例(其中VSD 7例，ASD 3例，法乐氏四联征1例，完全性大血管错位1例)；肺部疾病伴持续肺动脉高压(PPHN)12例；重度窒息2例；溶血病1例；败血症1例。
, 百拇医药
心衰诊断标准采用1993年全国新生儿学术会议所制定的标准[1]。其中心动过速(>160次/分)24例；心脏扩大(体检或X线胸片)22例；肝脏肿大(肋下>3厘米)21例；肺部湿罗音18例；呼吸急促伴呻吟、紫绀20例；奔马律10例；心动过缓(<100次/分)伴血压下降4例。
2.对照组为20例同期住院无心衰体征的恢复期新生儿，性别比例及日龄、出生体重等与心衰组均符合统计学等对齐同原则。
二、测定方法
1.标本采集：心衰组患儿分别于心衰发生时和心衰控制后、或临终前采集血样，对照组采集一次血样。所有受试新生儿均由专人操作，经股静脉穿刺采血2 ml，置含10%EDTA 25 μl和抑肽酶400 IU的试管中，充分混匀后于4℃以3 000转/分离心10分钟，分离血浆后置于-20℃以下冰冻保存待测。
2.ET-1、CGRP和ANF的测定：ET-1、CGRP和ANF均采用放射免疫分析法直接测定。其中ET-1、CGRP放免药盒由解放军总医院免疫技术研究所提供，可测范围分别为5～5 120 pg/ml、3～2 360 pg/ml，灵敏度均<2 pg/ml；ANF放免药盒由北方免疫试剂研究所提供，可测范围为60～2 000 pg/ml，灵敏度<20 pg/ml。γ计数仪为中国科学院上海原子能研究所产品。
, 百拇医药
所有样品均严格按测定条件由专人操作。
三、统计学处理
所有测定数据以均数±标准差(
±s)来表示，组间样本比较采用方差分析和t检验。结 果
一、两组新生儿血浆ET-1、CGRP和ANF水平的比较见表1
由表1可见，28例心衰新生儿心衰发生时血浆ET-1和CGRP水平均明显高于对照组(P<0.01、P<0.05)，而ANF水平两组间并无显著性差异(P>0.05)；进一步比较两组间ET-1/CGRP、ET-1/ANF比值，表明心衰组患儿的ET-1/CGRP.ET-1/ANF均明显高于对照组，差异有高度显著性意义(P<0.01、P<0.01)。
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二、心衰患儿治疗前后ET-1、CGRP和ANF的变化见表2
表1 两组新生儿ET-1、CGRP、ANF、ET-1/CGRP及ET-1/ANF的比较(pg/ml) 组别
例数
ET-1
CGRP
ANF
ET-1/CGRP
ET-1/ANF
心衰组
28
72.3±20.5
, 百拇医药
71.5±27.6
246.8±84.5
1.23±0.36
0.33±0.12
对照组
20
46.9±17.6
53.7±15.9
219.8±63.5
0.78±0.21
0.21±0.09
t值
, 百拇医药
4.4824
2.5888
1.2050
5.0057
3.7735
P值
<0.01
<0.05
>0.05
<0.01
<0.01
表2 心衰组治疗前后各指标变化的比较(pg/ml) 组别
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例数
ET-1
CGRP
ANF
ET-1/CGRP
ET-1/ANF
治疗前
28
72.3±20.5
71.5±27.6
246.8±84.5
1.23±0.36
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治疗后
25
56.6±24.1
86.4±31.5
314.4±101.2
0.66±0.27
0.18±0.07
t值
2.5624
1.8356
2.6492
, 百拇医药
6.4571
5.4706
P值
<0.01
<0.05
<0.01
<0.01
<0.01
28例心衰患儿中有25例经抗心衰治疗后症状缓解，抢救成功。复测上述指标并与治疗前比较，结果显示：心衰纠正后患儿血浆ET-1水平有明显下降(72.3±20.5 vs 56.6±24.1 pg/ml， P<0.01)；而CGRP和ANF水平则有明显升高(71.5±27.6 vs 86.4±31.5 pg/ml，P<0.05、246.8±84.5 vs 314.4±101.2 pg/ml，P<0.01)。ET-1/CGRP和ET-1/ANF亦有明显下降(P<0.01、P<0.01)。
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心衰组中3例经抢救无效死亡(其中大血管错位、重度窒息和败血症各1例)。临终前ET-1水平明显增加(103.6±36.8 pg/ml)；CGRP和ANF水平较低(63.4±37.5和233.8±105.7 pg/ml)；ET-1/CGRPET-1/ANF比值亦明显增高。
三、各血管活性多肽间的关系
分别对ET-1、CGRP和ANF进行两两直线相关分析表明：心衰时ET-1与CGRP间无显著直线相关关系(r＝0.2319，P>0.05)；而ET-1与ANF间则有显著性正相关关系(r＝0.6428，P<0.05)。讨 论
新生儿时期心血管机能处于相对不稳定和不断自我完善的状态，主要表现为心肌收缩力不足，代偿储备能力较差。尤其是从胎儿循环转变为正常人体循环的过程中，血管舒缩调节功能不稳定，肺动脉压力较高等等，极易遭受各种病理因素的影响而导致心力衰竭，其中神经体液调节机制的平衡失调可能起到了至关重要的作用。本研究结果初步证实了这一点。
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ET-1是体内最强烈的缩血管物质，在调节体内血管张力尤其是肺循环血管张力方面具有重要作用，且对心肌细胞的收缩功能具有明显的抑制作用。因此，成人心衰患者的血浆ET-1水平多有升高的表现[2，3]，本研究中新生儿心衰时亦有类似的表现。目前人们普遍认为，心衰时血浆ET-1增多的主要原因可能与组织缺氧时血管内皮细胞受损有关[4]。新生儿期肺小血管壁肌层较发达，而内皮细胞层相对薄弱，容易遭受缺氧等刺激而产生损伤和坏死。故心衰时肺血管内皮细胞的缺氧损伤可能是导致内源性ET-1大量合成分泌的主要原因之一[5]。心衰程度越重，血管内皮细胞的缺氧性损伤越明显，ET-1水平越高；而ET-1的大量分泌又可进一步加重肺血管的收缩，使心脏负荷进一步增加，促使心衰症状加重，从而造成恶性循环。因此，ET-1水平的持续升高往往提示病程的严重和预后不佳。
CGRP和ANF是两种与ET-1拮抗的血管活性物质，都具有强烈的舒张血管的作用。前者广泛分布于神经和心血管系统，除具有扩张周围血管的作用外，还对心脏有正性变力和变时效应[6]；后者则主要由心房肌细胞合成分泌，具有强大的利钠排尿、舒张血管、改善心律失常和调节心功能的作用。有研究表明，成人充血性心力衰竭时CGRP和ANF均有明显升高，其意义在于拮抗ET-1、舒张血管、改善心肌功能并缓解心衰症状。本研究中新生儿心衰时亦有类似表现，表明就CGRP和ANF在心力衰竭中的作用而言，新生儿与成人之间并无明显不同。
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本研究结果还表明，心衰时ET-1与ANF水平之间呈线性正相关关系，而与CGRP之间并无线性关系，提示在心衰过程中ET-1的增多可能是促使ANF分泌的刺激信号，以缓解血管过度收缩及心肌细胞的抑制作用；而CGRP的合成分泌则不受ET-1水平的影响，这可能反映了一种机体水平的自我调节及保护机制。因此，新生儿心衰发生时血浆ET-1、CGRP和ANF水平的相继升高可能是机体不同代偿机制反应的结果，其协同作用有助于迅速缓解心衰症状。此外，本研究中心衰患儿在ET-1/CGRP和ET-1/ANF比值均有明显升高，这不仅表明正常生理条件下的ET-1、CGRP和ANF之间的动态平衡被打破，还表明ET-1的增多更为突出、明显，可能是一种主动的过程，而CGRP和ANF的增多则可能是受ET-1作用的影响而产生的代偿反应，以减轻ET-1增多所造成的不良后果，缓解心衰症状。
本研究结果还表明，随着心衰症状的好转和纠正，血浆ET-1水平迅速明显下降，而CGRP和ANF水平则维持在较高水平，ET-1/CGRP和ET-1/ANF比值均有明显下降，提示在治疗新生儿心力衰竭时，一方面可考虑抑制ET-1合成与释放或阻断其与受体结合的措施，另一方面则可应用CGRP和ANF制剂以提高其体内浓度。而ET-1/CGRP和ET-1/ANF的变化可作为临床判断新生儿心力衰竭转归的重要参考指标。
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参 考 文 献
1，金汉珍，官希吉主编.实用新生儿学.第二版.北京：人民卫生出版社.1997，491-495.
2，Haynes WG，Webb DJ.The endothelin family of peptide：Local hormones with diverse roles in health and disease？Clin Sci，1993，84：485-487.
3，陈良海，罗兴林，李刚.降钙素基因相关肽和内皮素在充血性心力衰竭中的作用.临床心血管病杂志，1998，14：146-147.
4，Kourembanas AG，Marsden PA，McQuillan LP，et al.Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium.J Clin Invest, 1991，88：1054-1057.
, 百拇医药
5，Drexler H.Endothelial dysfunction in heart failure and potential for reversal by AGE inhibition.Brit Heart J，1994，72(Suppl)：11-16.
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收稿：1999-08-10 修回：2000-03-01, 百拇医药