临床治疗和预防性研究常用的研究方法
作者：万朝敏 王家良
单位：610041 成都市，华西医科大学第一临床医学院临床流行病学教研室
关键词：
实用医学杂志000803 临床研究与其他研究不同，研究对象是病人或暴露于致病因素的人群。人是一个复杂的有机体，又是复杂的人类社会的成员，极大地受到社会、环境等各种因素的影响，这样往往会影响研究结果的真实性及可靠性，甚至造成研究结果所得出的结论与真实情况相反，如果这些结果及结论用于病人及人群，将会影响防病治病的结果，有的甚至会给病人带来极大的害处。如何发现具有效力的防治措施呢?采用现代科学方法可排除多种因素的干扰和影响，获得研究的真实结果。在临床治疗性和预防性研究中常采用以下几种研究方法。
1 观察性研究
即一组患某种病的病人或人群，给予了某种特定的治疗或预防，使患者获得痊愈，好转，无效，死亡，后遗症等不同的结局或观察预防的效果，从这些结局中，分析总结，得出成功经验或失败的教训。例如：用青霉素治疗小儿肺炎链球菌性脑膜炎，从患儿不同的结局中分析青霉素对肺炎链球菌性脑膜炎的疗效。
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临床研究中若无对照组，临床试验则可出现一些问题，例如临床常开展的某些新药的治疗研究，由于患者易受到心理暗示的作用，有些药即使对某些疾病无治疗作用，在受到暗示的患者身上也能发挥一定的治疗效果。因此，必需在试验中设立安慰剂对照组，以排除暗示治疗的作用。
有很多疾病我们不能肯定其发展的必然结局，此现象我们称为不能预知的结局(unpredicable outcome)。例如，当我们用一种新药治疗脑出血后瘫痪，患者的康复过程差异很大，如果没有对照，则很难评价我们所用的药物的效果。如有人研究某种中药治疗乙肝，随访数年，发现这组病人中有部分HBsAg转阴，乙肝HBsAg的转阴受到很多因素的影响，而且可以自然转阴，由于无对照组很难评价其效果。当然对于能预知的病程，则可不用对照组，如狂犬病和艾滋病病死率几乎达100%，若某疗法可治愈就不用设对照。
向均数回归(regrssion to the mean)是种自然现象。即一组变量分布在极端的那些值有向均数回归的现象，例如血脂，血糖水平处于特别高的5%的人，即便不治疗，过一段时间再测量也可能会降低一些。如无对照组则可把这一自然现象误认为是药物的疗效。
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霍桑效应(Hawthorne)，是指当人们受到特别的关照和注意而改变他们行为的一种倾向。当自愿参加临床研究的志愿者、受到特别关注的病人，都希望使试验获得好的结果时，只有设立对照组才能抵消这种效应而判断是否真正有效。
上述因素的影响，使无对照组的临床研究易夸大结论。故其结果只能作出进一步探讨的线索，而不能作出最后结论。
2 非同期的对照研究
临床医生经常用现有的方法与以往的方法进行比较，这实际上是很危险的。因为不同期的对比有很多因素都发生了变化，如疾病的严重程度，人们的社会经济水平，疾病的诊断水平，以及与健康相关的一些措施变化。Pocock曾提到在同一研究中心的两项研究，他们选用了类似的病人，使用了同样的治疗方案。但两组的病死率显然不同，彼此相差从-46%到+24%。这是因为两个历史阶段，病人的内外环境及有关医疗条件不相同，而导致了两组死亡率显著差异的缘故。
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3 非随机对照的临床研究
即研究对象的分配不是按照随机分配的原则，而是由主管病人的医生决定或根据病人的意见是否愿意接受某种疗法而分组。这种方法容易使研究结果受到偏倚的影响。其中最为重要的是试验组和对照组的对象，他们的病程、病情、并发症及某些危险因素等临床特点不一定相平衡。两组的可比性存在严重缺陷。
临床研究还受到很多因素的影响。大多数的药物或治疗措施对不同的病人(即使病情一样)疗效各有差异，测得的疗效是群体的一个均值(疗效是随机性现象)，确定有效的药物疗效，就必须是可重复测得的非偶然性疗效。其次，人是有社会心理活动的，心理一方面对生理病理有着巨大的疗效，另一方面影响到疗效指标的标量，确定有效的药物疗效，就必须是除外心理作用的药物疗效，必须排除因心理影响所致的测量偏倚。最后，多数药物的疗效是中度或轻度的效应，受许多因果网络中混淆因素的影响，确定有效的疗效，应该是排除了各式各样的混淆性偏倚之后的疗效。要排除各种心理作用引起的疗效，疾病自愈或自行缓解的现象，以及病人的依从性造成的混杂偏倚。
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要使临床防治性研究更具有真实性及可靠性，只有随机对照研究可以最大限度地减少临床上可知的和不可知的各种混杂偏倚因素，使研究结果更接近客观。
4 随机对照研究
采用随机对照的原则把研究对象分到试验组和对照组，然后分别接受相应的试验措施，在一致的条件及环境里同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准，对试验结果进行科学的衡量和评价试验设计。
随机对照研究用于医学研究已有50多年的历史，在实践中不断地丰富和发展，至今已被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法。随机对照研究的最大特点在于研究人员可以通过随机的方法，主动地控制与消除某些已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究的结果有着良好的真实性。因为影响疾病好转或治愈的因素很多，如：病程的不同阶段，患者的自身情况(营养、年龄、免疫等)，心理因素，霍桑效应等。例如，要研究一种药物对某种病的治疗效果，因为这种药物价格较高，研究者在分配治疗组和对照组时，采用经济条件较好的病人使用试验药物，而条件相对差的病人则分配到对照组中，这样分配的结果，往往造成在治疗开始前，两组病例的病情状况，营养状况等因素不太一致，以致获得试验组优于对照组的虚假阳性结果。除了已知的一些偏倚因素外，在一个研究中，很可能存在某些能影响研究结果的外部未知因素。采用随机分配原则，可以使这些已知的和未知的因素在组间的分布上大致相等，可将其对研究的影响，减小到最小的限度，增加研究结果的真实可信度。随机对照研究的另一大特点是试验的同步性和一致性。试验组和对照组是在同一时期内比较，不是历史性对照，而且试验研究的条件和环境都保持一致，这样增加了试验的可比性，排除了干扰因素，使研究结果更接近真实。如：曾经在美国风行一时的胃内冷冻疗法治疗胃溃疡，以后经过随机对照研究检验证实，这种疗法与对照疗法相比无差异，从而使胃冷冻疗法最终被否定。
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随机对照研究在中国的临床科研中的应用起步较晚。王倩等[1]总结了我国1985～1995中华系列的5种杂志，它们是《中华内科学》，《中华外科学》，《中华妇产科学》，《中华儿科学》，《中华心血管病》。这些杂志在临床治疗性研究中的随机对照临床试验的比例，1985年只占5.6%，1995年有所提高，但也只有11.3%。1991年McDermott等[2]统计报道，在《JAMA》,《The Lancet》,《The New England Journal of Medicine》等世界知名临床杂志中，防治性研究中的随机对照临床试验占35%。与国际知名杂志相比我国还有一定的差距，随机对照试验的应用仍不够广泛，但与以往相比已经有了明显提高，特别是在近几年。李静等[3]分析1996～1998年《中华心血管病》杂志上所有治疗性研究文献中，有85篇治疗性研究，其中随机对照研究试验占42.4%(36/85)，已接近上述国外杂志中的比例。当然，在强调临床随机对照研究的同时，并不等于其它研究方法不能应用于防治性研究，在临床防治性研究中不可能所有的研究都采用随机对照研究，不同的研究课题根据具体情况采用适当的研究设计，同样可以保证研究结果的真实性及可靠性。然而李静等[3]分析《中华心血管病》杂志没有对照组的36篇研究中，58.3%(21/36)的研究应该采用对照组；有对照组而未采用随机方法分配受试对象的13篇研究中，46.2%(6/13)应该将研究对象随机分配入组。因此我们应该在临床医学中进一步普及临床试验科研设计的方法学，以便提高临床科研的质量，保证研究的真实性和可靠性，指导临床实践。
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5 参考文献
1，Wang Q,Zhang BH. Research design and statistical methods in Chinese Medical Jounals. JAMA,1998，280(3)：283～285.
2，McDermott MM,Lefevre F,Feinglass J. Changes in study design,gender issues,and other characteristics of clinical research published in three major medical Jounals from 1971 to 1991. J Gen Intern Med. 1995，10(1)：13～18.
3，李 静，王家良，俞红吉. 治疗性研究文献的分析和评价：近三年中华心血管病杂志的治疗性文献的回顾. 第六次全国临床流行病学学术会议论文集，1999.11.
(收稿日期：2000-04-10), http://www.100md.com
单位：610041 成都市，华西医科大学第一临床医学院临床流行病学教研室
关键词：
实用医学杂志000803 临床研究与其他研究不同，研究对象是病人或暴露于致病因素的人群。人是一个复杂的有机体，又是复杂的人类社会的成员，极大地受到社会、环境等各种因素的影响，这样往往会影响研究结果的真实性及可靠性，甚至造成研究结果所得出的结论与真实情况相反，如果这些结果及结论用于病人及人群，将会影响防病治病的结果，有的甚至会给病人带来极大的害处。如何发现具有效力的防治措施呢?采用现代科学方法可排除多种因素的干扰和影响，获得研究的真实结果。在临床治疗性和预防性研究中常采用以下几种研究方法。
1 观察性研究
即一组患某种病的病人或人群，给予了某种特定的治疗或预防，使患者获得痊愈，好转，无效，死亡，后遗症等不同的结局或观察预防的效果，从这些结局中，分析总结，得出成功经验或失败的教训。例如：用青霉素治疗小儿肺炎链球菌性脑膜炎，从患儿不同的结局中分析青霉素对肺炎链球菌性脑膜炎的疗效。
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临床研究中若无对照组，临床试验则可出现一些问题，例如临床常开展的某些新药的治疗研究，由于患者易受到心理暗示的作用，有些药即使对某些疾病无治疗作用，在受到暗示的患者身上也能发挥一定的治疗效果。因此，必需在试验中设立安慰剂对照组，以排除暗示治疗的作用。
有很多疾病我们不能肯定其发展的必然结局，此现象我们称为不能预知的结局(unpredicable outcome)。例如，当我们用一种新药治疗脑出血后瘫痪，患者的康复过程差异很大，如果没有对照，则很难评价我们所用的药物的效果。如有人研究某种中药治疗乙肝，随访数年，发现这组病人中有部分HBsAg转阴，乙肝HBsAg的转阴受到很多因素的影响，而且可以自然转阴，由于无对照组很难评价其效果。当然对于能预知的病程，则可不用对照组，如狂犬病和艾滋病病死率几乎达100%，若某疗法可治愈就不用设对照。
向均数回归(regrssion to the mean)是种自然现象。即一组变量分布在极端的那些值有向均数回归的现象，例如血脂，血糖水平处于特别高的5%的人，即便不治疗，过一段时间再测量也可能会降低一些。如无对照组则可把这一自然现象误认为是药物的疗效。
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霍桑效应(Hawthorne)，是指当人们受到特别的关照和注意而改变他们行为的一种倾向。当自愿参加临床研究的志愿者、受到特别关注的病人，都希望使试验获得好的结果时，只有设立对照组才能抵消这种效应而判断是否真正有效。
上述因素的影响，使无对照组的临床研究易夸大结论。故其结果只能作出进一步探讨的线索，而不能作出最后结论。
2 非同期的对照研究
临床医生经常用现有的方法与以往的方法进行比较，这实际上是很危险的。因为不同期的对比有很多因素都发生了变化，如疾病的严重程度，人们的社会经济水平，疾病的诊断水平，以及与健康相关的一些措施变化。Pocock曾提到在同一研究中心的两项研究，他们选用了类似的病人，使用了同样的治疗方案。但两组的病死率显然不同，彼此相差从-46%到+24%。这是因为两个历史阶段，病人的内外环境及有关医疗条件不相同，而导致了两组死亡率显著差异的缘故。
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3 非随机对照的临床研究
即研究对象的分配不是按照随机分配的原则，而是由主管病人的医生决定或根据病人的意见是否愿意接受某种疗法而分组。这种方法容易使研究结果受到偏倚的影响。其中最为重要的是试验组和对照组的对象，他们的病程、病情、并发症及某些危险因素等临床特点不一定相平衡。两组的可比性存在严重缺陷。
临床研究还受到很多因素的影响。大多数的药物或治疗措施对不同的病人(即使病情一样)疗效各有差异，测得的疗效是群体的一个均值(疗效是随机性现象)，确定有效的药物疗效，就必须是可重复测得的非偶然性疗效。其次，人是有社会心理活动的，心理一方面对生理病理有着巨大的疗效，另一方面影响到疗效指标的标量，确定有效的药物疗效，就必须是除外心理作用的药物疗效，必须排除因心理影响所致的测量偏倚。最后，多数药物的疗效是中度或轻度的效应，受许多因果网络中混淆因素的影响，确定有效的疗效，应该是排除了各式各样的混淆性偏倚之后的疗效。要排除各种心理作用引起的疗效，疾病自愈或自行缓解的现象，以及病人的依从性造成的混杂偏倚。
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要使临床防治性研究更具有真实性及可靠性，只有随机对照研究可以最大限度地减少临床上可知的和不可知的各种混杂偏倚因素，使研究结果更接近客观。
4 随机对照研究
采用随机对照的原则把研究对象分到试验组和对照组，然后分别接受相应的试验措施，在一致的条件及环境里同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准，对试验结果进行科学的衡量和评价试验设计。
随机对照研究用于医学研究已有50多年的历史，在实践中不断地丰富和发展，至今已被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法。随机对照研究的最大特点在于研究人员可以通过随机的方法，主动地控制与消除某些已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究的结果有着良好的真实性。因为影响疾病好转或治愈的因素很多，如：病程的不同阶段，患者的自身情况(营养、年龄、免疫等)，心理因素，霍桑效应等。例如，要研究一种药物对某种病的治疗效果，因为这种药物价格较高，研究者在分配治疗组和对照组时，采用经济条件较好的病人使用试验药物，而条件相对差的病人则分配到对照组中，这样分配的结果，往往造成在治疗开始前，两组病例的病情状况，营养状况等因素不太一致，以致获得试验组优于对照组的虚假阳性结果。除了已知的一些偏倚因素外，在一个研究中，很可能存在某些能影响研究结果的外部未知因素。采用随机分配原则，可以使这些已知的和未知的因素在组间的分布上大致相等，可将其对研究的影响，减小到最小的限度，增加研究结果的真实可信度。随机对照研究的另一大特点是试验的同步性和一致性。试验组和对照组是在同一时期内比较，不是历史性对照，而且试验研究的条件和环境都保持一致，这样增加了试验的可比性，排除了干扰因素，使研究结果更接近真实。如：曾经在美国风行一时的胃内冷冻疗法治疗胃溃疡，以后经过随机对照研究检验证实，这种疗法与对照疗法相比无差异，从而使胃冷冻疗法最终被否定。
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随机对照研究在中国的临床科研中的应用起步较晚。王倩等[1]总结了我国1985～1995中华系列的5种杂志，它们是《中华内科学》，《中华外科学》，《中华妇产科学》，《中华儿科学》，《中华心血管病》。这些杂志在临床治疗性研究中的随机对照临床试验的比例，1985年只占5.6%，1995年有所提高，但也只有11.3%。1991年McDermott等[2]统计报道，在《JAMA》,《The Lancet》,《The New England Journal of Medicine》等世界知名临床杂志中，防治性研究中的随机对照临床试验占35%。与国际知名杂志相比我国还有一定的差距，随机对照试验的应用仍不够广泛，但与以往相比已经有了明显提高，特别是在近几年。李静等[3]分析1996～1998年《中华心血管病》杂志上所有治疗性研究文献中，有85篇治疗性研究，其中随机对照研究试验占42.4%(36/85)，已接近上述国外杂志中的比例。当然，在强调临床随机对照研究的同时，并不等于其它研究方法不能应用于防治性研究，在临床防治性研究中不可能所有的研究都采用随机对照研究，不同的研究课题根据具体情况采用适当的研究设计，同样可以保证研究结果的真实性及可靠性。然而李静等[3]分析《中华心血管病》杂志没有对照组的36篇研究中，58.3%(21/36)的研究应该采用对照组；有对照组而未采用随机方法分配受试对象的13篇研究中，46.2%(6/13)应该将研究对象随机分配入组。因此我们应该在临床医学中进一步普及临床试验科研设计的方法学，以便提高临床科研的质量，保证研究的真实性和可靠性，指导临床实践。
, 百拇医药
5 参考文献
1，Wang Q,Zhang BH. Research design and statistical methods in Chinese Medical Jounals. JAMA,1998，280(3)：283～285.
2，McDermott MM,Lefevre F,Feinglass J. Changes in study design,gender issues,and other characteristics of clinical research published in three major medical Jounals from 1971 to 1991. J Gen Intern Med. 1995，10(1)：13～18.
3，李 静，王家良，俞红吉. 治疗性研究文献的分析和评价：近三年中华心血管病杂志的治疗性文献的回顾. 第六次全国临床流行病学学术会议论文集，1999.11.
(收稿日期：2000-04-10), http://www.100md.com