心肌对比超声心动图的现状和未来
张运 赵静
关键词：心肌对比超声心动图(myocardial contrast echocardiograhy,MCE) 声学造影剂 心肌对比超声心动图(myocardial contrast echocardiograhy,MCE)是指注射声学造影剂后，应用二维或多普勒超声技术观察心肌灌注的新型诊断技术。近年来，MCE在声学造影剂和显像技术两方面都得到了迅速的发展，使MCE从实验室研究逐渐走向临床应用。本文简述这一技术的研究现状并对其前景作一展望。
1、声学造影剂研究进展
理想的声学造影剂是实现心肌灌注显像的首要条件，它应具备下列特点：安全性高、易于使用、体内持续时间长、微泡大小均匀、自由通过毛细血管、跟踪血管内血流、反射性好、衰减伪差小、增强二维灰阶和多普勒信号、效价比高。早期的声学造影剂所产生的微泡较大，不能通过肺毛细血管，只能通过心导管选择性注入冠状动脉来实现心肌灌注显像。新型的穿肺声学造影剂可分为两代：第一代造影剂包括Albunex、Echo-vist(SHU-454)和Levovist(SHU-508A),第二代造影剂包括Aerosomes(DMP-115)、EchoGen、Imagent(AFO150)、NC100100、Quantison、Sonovue(BR-1)、AI-700、Bisphere、Sonovist(SHU-563A)、PESDA以及Optison(FS069)。其中Albunex和Optison已由美国FDA批准临床应用，Echovist和Levovist已由欧洲批准临床应用，而Levovist是唯一被我国卫生部批准临床应用的声学造影剂。目前这些造影剂只批准用于心腔对比显像，其他的造影剂仍处于实验室或临床试验阶段。
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声学造影剂的使用方法可为静脉注射或静脉滴注，如使用Levovist,静脉注射的剂量为5～10ml，浓度为300mg/ml，静脉滴注的剂量为5～6ml/min,浓度为400mg/ml；如使用Optison，通常采用0.3g静脉内弹丸注射，如显像不满意可重复注射。为了减少信号衰减和定量分析心肌灌注，近年来推荐采用静脉滴注的方法。
新型的声学造影剂由周围静脉注入后可产生大量微泡，这些微泡包括两个部分：由蛋白质、糖类、脂质和化合物构成的外壳以及由空气或特殊气体构成的核心。微泡的直径为1～12μm，多数为5μm，因而可自由通过肺毛细血管，达到左室心腔显像和心肌显像的目的。第二代造影剂与第一代造影剂相比最大的特点是含有高分子量气体(绝大多数为氟碳气体)，因而较稳定、不易弥散。
超声波入射到血液中的微泡时，微泡将向周围发生散射，其背向散射信号是对比超声心动图图像形成的基础。近年的研究发现，取决于入射声压的大小，微泡对超声波的反应可分为三种类型：(1)当入射声压<100kPa时，微泡对称性地压缩和膨胀，呈现线性背向散射，其强度取决于微泡与血液之间密度和可压缩性的差别，这一反应可用于心内膜回声和多普勒信号的增强；(2)当入射声压为100kPa～1MPa时，微泡非对称性地压缩和膨胀，呈现非线性背向散射，产生共振和二次谐波，微泡的共振频率取决于入射声压、微泡直径和外壳弹性，这一反应可用于心肌灌注的谐波显像；(3)当入射声压>1MPa时，微泡破裂，气体溢出，呈现瞬间高强度信号散射，称为“受激声波发射”(stimulated acoustic emission)，这一反应可用于心肌灌注的触发显像和失相关(LOC)显像。
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2、显像技术研究进展
由于心肌内毛细血管的血流速度缓慢，MCE具有许多其他超声心动图技术所不具备的特点。近年已出现多种应用MCE显示心肌灌注的技术，如基波显像、谐波显像、触发显像、多脉冲显像、能量多普勒显像、反向脉冲显像、反向脉冲多普勒显像等。采用高能量超声波破坏微泡，并以多普勒技术接收微泡受激发射的声波，可见这些声波呈高强度随机信号，与探头发射声波的频率失去相关关系，故称为失相关显像(loss of correlation imaging)或LOC显像。
与常规的二维和多普勒超声检查不同，正确的仪器设置对于心肌灌注显像至关重要。使用同一种造影剂但不同的仪器应采用不同的设置，而使用同一种仪器但不同的造影剂也要采用不同的设置，这就使仪器的设置变得十分复杂。对于我们使用的HP公司SONOS-5500超声仪和Levovist而言，采用的仪器设置如下：(1)将机械指数(MI)调至最大以完全破坏微泡；(2)采用低频(S4)探头；(3)综合采用二次谐波显像、触发显像(触发收缩末期)和能量多普勒显像；(4)采用心尖切面，取样范围包括整个左室；(5)聚焦区置于二尖瓣环水平，如欲显示心尖灌注则将聚焦区调至近场；(6)接受增益调至40%～50%；(7)余辉、壁滤波、平滑处理、阈值均调至最低；(8)PRF调至静息状态下无室壁运动频移信号的最低水平。
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3、临床应用研究进展
长期以来，MCE一直停留在动物实验研究的水平，虽然这些研究提供了许多关于心肌灌注的新概念和新方法，但尚未在临床上得到验证。近年来，Optison和Levovist已分别在美国和欧洲进入临床应用，但在我国尚无临床应用的报告。1999年初我们在国内首先进行了Levovist心肌显像的临床研究，结果显示：在30例患者中静脉注射Levovist后，以二维超声的基波显像、谐波显像或触发显像均无法清晰地显示心肌血流的对比回声，而采用高能量超声波发射、二次谐波显像、触发显像以及能量多普勒显像的综合技术，在所有患者中均获得了满意的心肌灌注显像效果。这些结果否认了国内以往研究的结论，证明应用综合显像技术和第一代声学造影剂Levovist显示心肌灌注完全是可行的。
应用MCE研究心肌灌注时，应注意区别心肌血流量(myocardial blood flow)与心肌血容量(myocardial blood volume)的概念，前者是指单位时间内供应单位心肌重量的血流的体积，后者是指某一瞬间心肌组织中血流所占的体积。一般认为，MCE反映的是后者而不是前者。由于心肌血流90%位于毛细血管内，10%位于小动脉和小静脉内，MCE可反映心肌微血管的完整性。然而近年的研究发现，采用递增触发显像的新技术，MCE亦可较好地反映心肌的血流量。
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我们的临床研究表明，MCE可较好地区别正常、狭窄和闭塞的冠状动脉，对于评价溶栓和介入性治疗的疗效具有重要的价值。正常心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号迅速出现，迅速消失；(2)心肌多普勒信号显色明亮，分布均匀；(3)延长触发心动周期的数目(>3∶1～4∶1)并不增加显色亮度。冠脉狭窄心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号缓慢出现，缓慢消失；(2)心肌多普勒信号显色暗淡，分布不均匀；(3)递增触发心动周期的数目(3∶1～10∶1)显色亮度逐渐增加。冠脉闭塞心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号完全缺如，形成暗区；(2)递增触发心动周期的数目(3∶1～10∶1)暗区亮度无增加或仅轻度增加；(3)常伴有室壁运动的消失和心电图ST段的上抬。溶栓后再通心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号迅速出现，缓慢消失；(2)心肌多普勒信号显色明亮，分布较均匀；(3)递增触发心动周期的数目(>3∶1～4∶1)显色亮度逐渐增加；(4)常伴有室壁运动的改善和心电图ST段的迅速回降。介入性治疗后心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后缺血区多普勒信号迅速出现，迅速消失；(2)术后即刻心肌多普勒信号显色较弱，分布不均匀，术后随访显色亮度逐渐增加；(3)常不伴有室壁运动和心电图ST段的迅速恢复。
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目前，MCE临床应用的适应证为：1.急性心肌梗塞(AMI)：(1)当AMI合并左束支传导阻滞、心室起搏、预激综合征时，心电图诊断困难，应用MCE可检出无灌注区；(2)监测AMI溶栓治疗的效果，如发现无再流现象，应考虑介入性治疗；(3)再灌注治疗后，评价梗塞区大小和存活心肌。2.慢性冠心病：(1)应用腺苷或双嘧达莫诱发冠脉窃血，以MCE可检出心肌血流分布不均匀这一心肌缺血的最早表现；(2)静脉注射上述药物前后，应用MCE和声学密度测量可测量心肌毛细血管水平的血流储备，有助于冠心病的诊断；(3)介入性治疗后，评价残余狭窄和再狭窄的程度；(4)判断室壁运动异常节段是否存在存活心肌；(5)评价缺血区的侧枝循环。
4、存在问题
虽然MCE的研究已取得了许多重大进展，但下列问题的存在使MCE尚不能成为冠心病诊断的常规技术；
(1)声场能量分布不均匀：在二维超声的扇形扫描区内，近场能量大于远场，中央能量大于两侧，超声束对微泡的破坏不均匀，故在同一切面内难以对比不同节段的心肌灌注。目前这一问题尚未得到解决。
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(2)强回声后的能量衰减：由于心腔内的造影剂回声强度明显大于室壁，超声束经过心腔时能量显著衰减，因此在胸骨旁长轴切面中左室后壁的回声明显减弱，在心尖切面中左室侧壁的回声明显减弱，出现假性低灌注区。
(3)定量分析方法的缺如：目前MCE的图像分析仅限于定性分析，尚缺乏可靠的定量分析方法。由于上述限制性，分析某一节段的回声强度难以定量心肌灌注。逐渐增加触发心动周期的数目以定量分析超声切面中微泡破坏后补充的速度可能是一个有前途的定量分析方法。
(4)超声造影剂的价格：目前造影剂的价格较高，而比较理想的给药方法系静脉滴注，从而增大了造影剂的剂量和造价，这是影响MCE技术普及的重要因素。
5、发展前景
在今后10年内，MCE仍将是超声心动图学的研究热点，这一技术的发展前景包括：(1)研制安全性、稳定性和可靠性更高的造影剂；(2)发展新型的影像学技术和定量分析方法；(3)研制与病变组织或因子(如激活的血小板)特异性结合的造影剂，以更准确地显示病变(如血栓)；(4)研制可携带药物或基因的造影剂，以达到药物局部释放或转基因治疗的目的；(5)应用微泡的弹性和共振特征估侧心腔和大血管内的压力；(6)应用微泡的粘附特性研究血管内皮细胞的功能。我们相信，随着基础和临床研究的不断深入，MCE技术将在很多方面取代放射性核素心肌显像，并在心血管病治疗中发挥重要作用。
作者单位：张运(250012 济南市山东医科大学附属医院心内科)
赵静(250012 济南市山东医科大学附属医院心内科), http://www.100md.com
关键词：心肌对比超声心动图(myocardial contrast echocardiograhy,MCE) 声学造影剂 心肌对比超声心动图(myocardial contrast echocardiograhy,MCE)是指注射声学造影剂后，应用二维或多普勒超声技术观察心肌灌注的新型诊断技术。近年来，MCE在声学造影剂和显像技术两方面都得到了迅速的发展，使MCE从实验室研究逐渐走向临床应用。本文简述这一技术的研究现状并对其前景作一展望。
1、声学造影剂研究进展
理想的声学造影剂是实现心肌灌注显像的首要条件，它应具备下列特点：安全性高、易于使用、体内持续时间长、微泡大小均匀、自由通过毛细血管、跟踪血管内血流、反射性好、衰减伪差小、增强二维灰阶和多普勒信号、效价比高。早期的声学造影剂所产生的微泡较大，不能通过肺毛细血管，只能通过心导管选择性注入冠状动脉来实现心肌灌注显像。新型的穿肺声学造影剂可分为两代：第一代造影剂包括Albunex、Echo-vist(SHU-454)和Levovist(SHU-508A),第二代造影剂包括Aerosomes(DMP-115)、EchoGen、Imagent(AFO150)、NC100100、Quantison、Sonovue(BR-1)、AI-700、Bisphere、Sonovist(SHU-563A)、PESDA以及Optison(FS069)。其中Albunex和Optison已由美国FDA批准临床应用，Echovist和Levovist已由欧洲批准临床应用，而Levovist是唯一被我国卫生部批准临床应用的声学造影剂。目前这些造影剂只批准用于心腔对比显像，其他的造影剂仍处于实验室或临床试验阶段。
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声学造影剂的使用方法可为静脉注射或静脉滴注，如使用Levovist,静脉注射的剂量为5～10ml，浓度为300mg/ml，静脉滴注的剂量为5～6ml/min,浓度为400mg/ml；如使用Optison，通常采用0.3g静脉内弹丸注射，如显像不满意可重复注射。为了减少信号衰减和定量分析心肌灌注，近年来推荐采用静脉滴注的方法。
新型的声学造影剂由周围静脉注入后可产生大量微泡，这些微泡包括两个部分：由蛋白质、糖类、脂质和化合物构成的外壳以及由空气或特殊气体构成的核心。微泡的直径为1～12μm，多数为5μm，因而可自由通过肺毛细血管，达到左室心腔显像和心肌显像的目的。第二代造影剂与第一代造影剂相比最大的特点是含有高分子量气体(绝大多数为氟碳气体)，因而较稳定、不易弥散。
超声波入射到血液中的微泡时，微泡将向周围发生散射，其背向散射信号是对比超声心动图图像形成的基础。近年的研究发现，取决于入射声压的大小，微泡对超声波的反应可分为三种类型：(1)当入射声压<100kPa时，微泡对称性地压缩和膨胀，呈现线性背向散射，其强度取决于微泡与血液之间密度和可压缩性的差别，这一反应可用于心内膜回声和多普勒信号的增强；(2)当入射声压为100kPa～1MPa时，微泡非对称性地压缩和膨胀，呈现非线性背向散射，产生共振和二次谐波，微泡的共振频率取决于入射声压、微泡直径和外壳弹性，这一反应可用于心肌灌注的谐波显像；(3)当入射声压>1MPa时，微泡破裂，气体溢出，呈现瞬间高强度信号散射，称为“受激声波发射”(stimulated acoustic emission)，这一反应可用于心肌灌注的触发显像和失相关(LOC)显像。
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2、显像技术研究进展
由于心肌内毛细血管的血流速度缓慢，MCE具有许多其他超声心动图技术所不具备的特点。近年已出现多种应用MCE显示心肌灌注的技术，如基波显像、谐波显像、触发显像、多脉冲显像、能量多普勒显像、反向脉冲显像、反向脉冲多普勒显像等。采用高能量超声波破坏微泡，并以多普勒技术接收微泡受激发射的声波，可见这些声波呈高强度随机信号，与探头发射声波的频率失去相关关系，故称为失相关显像(loss of correlation imaging)或LOC显像。
与常规的二维和多普勒超声检查不同，正确的仪器设置对于心肌灌注显像至关重要。使用同一种造影剂但不同的仪器应采用不同的设置，而使用同一种仪器但不同的造影剂也要采用不同的设置，这就使仪器的设置变得十分复杂。对于我们使用的HP公司SONOS-5500超声仪和Levovist而言，采用的仪器设置如下：(1)将机械指数(MI)调至最大以完全破坏微泡；(2)采用低频(S4)探头；(3)综合采用二次谐波显像、触发显像(触发收缩末期)和能量多普勒显像；(4)采用心尖切面，取样范围包括整个左室；(5)聚焦区置于二尖瓣环水平，如欲显示心尖灌注则将聚焦区调至近场；(6)接受增益调至40%～50%；(7)余辉、壁滤波、平滑处理、阈值均调至最低；(8)PRF调至静息状态下无室壁运动频移信号的最低水平。
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3、临床应用研究进展
长期以来，MCE一直停留在动物实验研究的水平，虽然这些研究提供了许多关于心肌灌注的新概念和新方法，但尚未在临床上得到验证。近年来，Optison和Levovist已分别在美国和欧洲进入临床应用，但在我国尚无临床应用的报告。1999年初我们在国内首先进行了Levovist心肌显像的临床研究，结果显示：在30例患者中静脉注射Levovist后，以二维超声的基波显像、谐波显像或触发显像均无法清晰地显示心肌血流的对比回声，而采用高能量超声波发射、二次谐波显像、触发显像以及能量多普勒显像的综合技术，在所有患者中均获得了满意的心肌灌注显像效果。这些结果否认了国内以往研究的结论，证明应用综合显像技术和第一代声学造影剂Levovist显示心肌灌注完全是可行的。
应用MCE研究心肌灌注时，应注意区别心肌血流量(myocardial blood flow)与心肌血容量(myocardial blood volume)的概念，前者是指单位时间内供应单位心肌重量的血流的体积，后者是指某一瞬间心肌组织中血流所占的体积。一般认为，MCE反映的是后者而不是前者。由于心肌血流90%位于毛细血管内，10%位于小动脉和小静脉内，MCE可反映心肌微血管的完整性。然而近年的研究发现，采用递增触发显像的新技术，MCE亦可较好地反映心肌的血流量。
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我们的临床研究表明，MCE可较好地区别正常、狭窄和闭塞的冠状动脉，对于评价溶栓和介入性治疗的疗效具有重要的价值。正常心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号迅速出现，迅速消失；(2)心肌多普勒信号显色明亮，分布均匀；(3)延长触发心动周期的数目(>3∶1～4∶1)并不增加显色亮度。冠脉狭窄心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号缓慢出现，缓慢消失；(2)心肌多普勒信号显色暗淡，分布不均匀；(3)递增触发心动周期的数目(3∶1～10∶1)显色亮度逐渐增加。冠脉闭塞心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号完全缺如，形成暗区；(2)递增触发心动周期的数目(3∶1～10∶1)暗区亮度无增加或仅轻度增加；(3)常伴有室壁运动的消失和心电图ST段的上抬。溶栓后再通心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后心肌多普勒信号迅速出现，缓慢消失；(2)心肌多普勒信号显色明亮，分布较均匀；(3)递增触发心动周期的数目(>3∶1～4∶1)显色亮度逐渐增加；(4)常伴有室壁运动的改善和心电图ST段的迅速回降。介入性治疗后心肌灌注显像的特点为：(1)注射造影剂后缺血区多普勒信号迅速出现，迅速消失；(2)术后即刻心肌多普勒信号显色较弱，分布不均匀，术后随访显色亮度逐渐增加；(3)常不伴有室壁运动和心电图ST段的迅速恢复。
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目前，MCE临床应用的适应证为：1.急性心肌梗塞(AMI)：(1)当AMI合并左束支传导阻滞、心室起搏、预激综合征时，心电图诊断困难，应用MCE可检出无灌注区；(2)监测AMI溶栓治疗的效果，如发现无再流现象，应考虑介入性治疗；(3)再灌注治疗后，评价梗塞区大小和存活心肌。2.慢性冠心病：(1)应用腺苷或双嘧达莫诱发冠脉窃血，以MCE可检出心肌血流分布不均匀这一心肌缺血的最早表现；(2)静脉注射上述药物前后，应用MCE和声学密度测量可测量心肌毛细血管水平的血流储备，有助于冠心病的诊断；(3)介入性治疗后，评价残余狭窄和再狭窄的程度；(4)判断室壁运动异常节段是否存在存活心肌；(5)评价缺血区的侧枝循环。
4、存在问题
虽然MCE的研究已取得了许多重大进展，但下列问题的存在使MCE尚不能成为冠心病诊断的常规技术；
(1)声场能量分布不均匀：在二维超声的扇形扫描区内，近场能量大于远场，中央能量大于两侧，超声束对微泡的破坏不均匀，故在同一切面内难以对比不同节段的心肌灌注。目前这一问题尚未得到解决。
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(2)强回声后的能量衰减：由于心腔内的造影剂回声强度明显大于室壁，超声束经过心腔时能量显著衰减，因此在胸骨旁长轴切面中左室后壁的回声明显减弱，在心尖切面中左室侧壁的回声明显减弱，出现假性低灌注区。
(3)定量分析方法的缺如：目前MCE的图像分析仅限于定性分析，尚缺乏可靠的定量分析方法。由于上述限制性，分析某一节段的回声强度难以定量心肌灌注。逐渐增加触发心动周期的数目以定量分析超声切面中微泡破坏后补充的速度可能是一个有前途的定量分析方法。
(4)超声造影剂的价格：目前造影剂的价格较高，而比较理想的给药方法系静脉滴注，从而增大了造影剂的剂量和造价，这是影响MCE技术普及的重要因素。
5、发展前景
在今后10年内，MCE仍将是超声心动图学的研究热点，这一技术的发展前景包括：(1)研制安全性、稳定性和可靠性更高的造影剂；(2)发展新型的影像学技术和定量分析方法；(3)研制与病变组织或因子(如激活的血小板)特异性结合的造影剂，以更准确地显示病变(如血栓)；(4)研制可携带药物或基因的造影剂，以达到药物局部释放或转基因治疗的目的；(5)应用微泡的弹性和共振特征估侧心腔和大血管内的压力；(6)应用微泡的粘附特性研究血管内皮细胞的功能。我们相信，随着基础和临床研究的不断深入，MCE技术将在很多方面取代放射性核素心肌显像，并在心血管病治疗中发挥重要作用。
作者单位：张运(250012 济南市山东医科大学附属医院心内科)
赵静(250012 济南市山东医科大学附属医院心内科), http://www.100md.com