2型糖尿病患者血小板α-颗粒膜蛋白与肾脏病变的关系
作者：陈南衡 周鹏 何戎华 杜同信 王自正 李晓亚
单位：陈南衡 周鹏(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院)；何戎华(南京医科大学第一附属医院)；杜同信 王自正(南京市医学放射免疫检测中心)；李晓亚(江苏省医学会)
关键词：糖尿病肾病；α-颗粒膜蛋白
江苏医药000909 【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者血小板α-颗粒膜蛋白(GMP-140)含量变化与肾脏病变的关系。方法 测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140、纤维蛋白原(Fg)、尿白蛋白(Alb)、血和尿α1微球蛋白(α1-MG)，并与50例健康者作对照；对51例糖尿病肾病(DN)患者在治疗糖尿病的同时，应用抗血小板活性药物。结果 无糖尿病肾病(NDN)组血小板GMP-140含量高于正常对照组，但低于DN组，51例DN患者经过治疗后肾功能明显好转。结论 血小板GMP-140含量变化与2型糖尿病肾病关系密切。
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Relationship between change in content of platelet α-granule membrane protein and nephropathy in type 2 diabetic patients
CHEN Nanheng，ZHOU Peng，HE Ronghua，et al
(Gulou Hospital of Nanjing University Medical College，Nanjing，210008)
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the change in platelet α-granule membrane protein(GMP-140) content and diabetic nephropathy(DN) in type 2 diabetic patients.Methods To determine the platelet GMP-140，fibrinogen(Fg)，urinary albumin(Alb)，α1-microglobulin(α1-MG) in blood and urine in 349 type 2 diabetic patients and compared with those of 50 normal controls.For the 51 DN，anti-platelet activity medicine was given while active measures were taken to control the blood glucose.Results The content of platelet GMP-140 in non-diabetic nephropathy group was higher than that of normal control group but lower than that of DN group.After treatment，the 51 DN patients showed improvement apparently in renal function.Conclusion The change in the platelet GMP-140 content of type 2 diabetic patients is closely related to the development of DN.
, 百拇医药
【Key words】 Diabetic nephropathy α-granule membrane protein
近年来研究[1]表明，血小板α-颗粒膜蛋白(GMP-140)是反映血小板活性的敏感指标。自1997年以来我们应用放射免疫分析方法测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140、尿白蛋白(Alb)、血和尿α1微球蛋白(α1-MG)，同时测定纤维蛋白原(Fg)，并进行血小板计数(PC)，对51例糖尿病肾病(DN)患者在积极治疗糖尿病的同时，应用抗血小板活性药物，并与30例单纯治疗糖尿病的DN患者作对照，探讨2型糖尿病患者血小板GMP-140含量变化与肾脏病变的关系。
资料和方法
一、临床资料
将349例2型糖尿病患者按照有无肾脏病变分为：无糖尿病肾病(NDN)组144例，男80例，女64例，平均年龄61.62±10.49岁，平均病程25.58±28.69个月；糖尿病肾病(DN)组205例，男100例，女105例，平均年龄62.18±10.47岁，平均病程52.34±35.76个月；50例正常对照者，男女各25例，平均年龄62.76±11.69岁。糖尿病参照WHO关于糖尿病诊断标准。尿Alb>30mg/24h及(或)血尿α1-MG异常者作为DN入选标准。
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剔除标准：血尿素氮和肌酐水平高于正常范围者；有出血、血栓或血栓形成倾向者；有血液系统疾病者；有泌尿系统自身病变或引起泌尿系统病变的其它疾病者；检查前半月内使用过影响血小板活性药物者。
二、方法
受检者晨时空腹静脉抽血，测定血小板GMP-140和血α1-MG(放免法)、Fg(免疫比浊法)，并进行血小板计数。留取受检者24小时混合尿，测定尿Alb和α1-MG(放免法)。GMP-140试剂盒由苏州医学院止血和血栓研究室提供，Alb及α1-MG试剂盒购买于中国原子能科学研究院，检测人员按试剂盒说明书严格操作。
对51例DN患者(简称T组)在积极治疗糖尿病的同时，给予乙酰水杨酸肠溶片75mg，每日一次顿服。对30例DN患者(简称C组)单纯进行糖尿病治疗。两组治疗时间均为6个月，6个月后复查上述指标。
, 百拇医药
所测数据均经计算机软件处理，以
±s表示，进行t检验，有的结果作相关分析。
结果
一、各组血小板GMP-140、PC、Fg、血及尿中所测各类蛋白含量
在349例2型糖尿病患者中，血小板GMP-140增高者183例，尿Alb增高者126例，血α1-MG增高者122例，尿α1-MG增高者120例，分别占52.44%、36.11%、34.96%和34.38%。三组PC无显著差异(P>0.05)，血小板GMP-140、Fg、血及尿中所测各类蛋白含量见表1。
二、相关分析结果
在血小板GMP-140和所测各类血尿蛋白之间分别进行直线相关与回归分析，结果为：r1(血α1-MG)＝0.5843，P>0.01；r2(尿Alb)＝0.7651，P<0.01；r3(尿α1-MG)＝0.3508，P<0.05。
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三、乙酰水杨酸治疗结果(见表2)
表1 三组血小板GMP-140、Fg、血及尿中各类蛋白含量(±s)
例数
GMP-140
(分子/血小板)
Fg
(g/L)
尿Alb
(mg/24h)
血α1-MG
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(mg/L)
尿α1-MG
(mg/L)
正常组
50
554.69±243.81
2.61±0.46
10.84±7.11
3.95±2.95
4.52±2.97
NDN组
144
, 百拇医药
830.83±316.32☆
3.06±0.60☆
10.68±7.04
4.09±2.10
4.59±2.73
DN组
205
1209.73±784.12☆ ◇
3.60±0.65☆ ◇
81.53±31.20☆ ◇
, 百拇医药
7.27±3.19☆ ◇
13.39±8.68☆ ◇
注：和正常组比较☆P<0.001； DN组和NDN组比较◇P<0.001表2 乙酰水杨酸治疗结果(±s)
治疗前
治疗后
C组(n＝30)
T组(n＝51)
C组(n＝30)
T组(n＝51)
, 百拇医药
空腹血糖(mmol/L)
8.58±2.92
8.55±1.78
7.40±2.89***
7.05±1.18***
餐后二小时血糖(mmol/L)
13.13±5.62
13.46±3.82
9.65±4.44***
9.20±2.33***
, 百拇医药
糖化血红蛋白(%)
7.76±2.97
7.82±1.74
6.30±2.14***
6.12±1.50***
GMP-140(分子/血小板)
1171.20±649.61
1133.76±559.51
1059.52±677.25
805.45±363.51***△
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尿Alb(mg/24h)
75.18±63.62
79.10±43.33
51.16±36.35***
37.06±22.63***△ △
血α1-MG(mg/L)
8.45±3.17
8.53±6.68
6.99±4.61**
5.76±3.49***△
, 百拇医药
尿α1-MG(mg/L)
12.71±6.03
12.99±9.85
10.28±6.83**
6.64±3.07***△
注：治疗前后比较P<0.05，**P<0.01，***P<0.001； 两组间比较△P<0.05，△ △P<0.01。
讨论
目前人们通常将尿Alb等作为对DN早期诊断和病情分析的依据，但上述指标异常不仅表明糖尿病患者肾脏功能已经受到损害，而且发现其心血管病变的死亡率大大增加[2]。我们测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140和尿Alb等反映肾脏功能的其它指标，发现血小板GMP-140含量增高者明显多于其它指标增高的病例数，提示2型糖尿病患者血小板GMP-140含量变化早于反映肾脏功能其 它指标的变化。DN属糖尿病微血管病变范畴，与微血栓形成有关，血小板在血栓形成过程中起重要作用，这是因为糖尿病患者存在血管内皮损伤[3]，内皮下胶原纤维等组织暴露于血液中，激活血小板，促进血凝过程，形成微血栓，引起组织缺血缺氧，损伤肾脏功能。在血小板活化过程中，反映血小板活化的特异性指标血小板GMP-140不断被释放并在其活化的质膜上表达。本研究发现2型糖尿病患者血小板GMP-140及Fg含量增高，DN组又高于NDN组，血小板GMP-140与尿Alb等指标呈正相关，证实了糖尿病患者体内存在高凝状态[4]，且随着肾脏损害的出现和损害程度的加深，血小板GMP-140含量不断增加。我们认为，血小板GMP-140与2型糖尿病肾脏病变关系密切，其含量增高说明血小板活性增强在形成DN倾向时就已经存在，是参与了肾脏微血管病变而不是微血管病变的结果，当DN形成并逐渐加重时，这种增高应被视为微血管病变的一种反应。因此，观察血小板GMP-140含量变化对于监测DN的早期发生和糖尿病患者的病情分析具有重要的临床意义。
, 百拇医药
DN起病隐匿，早期缺乏特有的临床症状，一般认为，在微量白蛋白尿期之前给予及时治疗，有可能使肾脏病变逆转，倘若进入临床白蛋白尿期，其治疗非常困难，因此，对DN的早期治疗特别重要。我们对51例DN患者在积极治疗糖尿病的同时给予乙酰水杨酸肠溶片，并与单纯进行糖尿病治疗的另外30例DN患者作比较。经过6个月治疗后，发现两组血糖控制程度无显著性差异，所测反映肾脏功能的指标较治疗前均有所改善，但T组改善程度较C组更为明显。我们认为，控制血糖无疑是治疗DN的关键，但在积极治疗糖尿病的同时，及早应用抗血小板活性药物，可能会有助于肾功能的改善。
参考文献
1，Wu Gx，Xi Xd，Li Px，et al.Preparation of a monoclonal antibody，SZ-51，that recognizes an α-granule membrane protein(GMP-140) on the surface of activated human platelets.Nouv Rev Fr Hematol，1990，32：231-235.
, 百拇医药
2，Torffvit O，Agardh CD.The predictive value of albuminuria for cardiovascular and renal disease.A 5 year follow up study of 476 patients with type I diabetes mellitus.J Diadetes Complications，1993，7：49-56.
3，Takahashi K，Ghatei MA，Lam HC，et al.Elevated plasma endothelin in patients with diabetes mellitus.Diabetologia，1990，33：306-310.
4，Collier A，Rumley A，Rumiley AG，et al.Free radical activity and hemostatic factors in NIDDM patients with and without microalbuminuria.Diabetes，1992，41：909-912.
收稿：2000-01-31 修回：2000-06-13, http://www.100md.com
单位：陈南衡 周鹏(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院)；何戎华(南京医科大学第一附属医院)；杜同信 王自正(南京市医学放射免疫检测中心)；李晓亚(江苏省医学会)
关键词：糖尿病肾病；α-颗粒膜蛋白
江苏医药000909 【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者血小板α-颗粒膜蛋白(GMP-140)含量变化与肾脏病变的关系。方法 测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140、纤维蛋白原(Fg)、尿白蛋白(Alb)、血和尿α1微球蛋白(α1-MG)，并与50例健康者作对照；对51例糖尿病肾病(DN)患者在治疗糖尿病的同时，应用抗血小板活性药物。结果 无糖尿病肾病(NDN)组血小板GMP-140含量高于正常对照组，但低于DN组，51例DN患者经过治疗后肾功能明显好转。结论 血小板GMP-140含量变化与2型糖尿病肾病关系密切。
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Relationship between change in content of platelet α-granule membrane protein and nephropathy in type 2 diabetic patients
CHEN Nanheng，ZHOU Peng，HE Ronghua，et al
(Gulou Hospital of Nanjing University Medical College，Nanjing，210008)
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the change in platelet α-granule membrane protein(GMP-140) content and diabetic nephropathy(DN) in type 2 diabetic patients.Methods To determine the platelet GMP-140，fibrinogen(Fg)，urinary albumin(Alb)，α1-microglobulin(α1-MG) in blood and urine in 349 type 2 diabetic patients and compared with those of 50 normal controls.For the 51 DN，anti-platelet activity medicine was given while active measures were taken to control the blood glucose.Results The content of platelet GMP-140 in non-diabetic nephropathy group was higher than that of normal control group but lower than that of DN group.After treatment，the 51 DN patients showed improvement apparently in renal function.Conclusion The change in the platelet GMP-140 content of type 2 diabetic patients is closely related to the development of DN.
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【Key words】 Diabetic nephropathy α-granule membrane protein
近年来研究[1]表明，血小板α-颗粒膜蛋白(GMP-140)是反映血小板活性的敏感指标。自1997年以来我们应用放射免疫分析方法测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140、尿白蛋白(Alb)、血和尿α1微球蛋白(α1-MG)，同时测定纤维蛋白原(Fg)，并进行血小板计数(PC)，对51例糖尿病肾病(DN)患者在积极治疗糖尿病的同时，应用抗血小板活性药物，并与30例单纯治疗糖尿病的DN患者作对照，探讨2型糖尿病患者血小板GMP-140含量变化与肾脏病变的关系。
资料和方法
一、临床资料
将349例2型糖尿病患者按照有无肾脏病变分为：无糖尿病肾病(NDN)组144例，男80例，女64例，平均年龄61.62±10.49岁，平均病程25.58±28.69个月；糖尿病肾病(DN)组205例，男100例，女105例，平均年龄62.18±10.47岁，平均病程52.34±35.76个月；50例正常对照者，男女各25例，平均年龄62.76±11.69岁。糖尿病参照WHO关于糖尿病诊断标准。尿Alb>30mg/24h及(或)血尿α1-MG异常者作为DN入选标准。
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剔除标准：血尿素氮和肌酐水平高于正常范围者；有出血、血栓或血栓形成倾向者；有血液系统疾病者；有泌尿系统自身病变或引起泌尿系统病变的其它疾病者；检查前半月内使用过影响血小板活性药物者。
二、方法
受检者晨时空腹静脉抽血，测定血小板GMP-140和血α1-MG(放免法)、Fg(免疫比浊法)，并进行血小板计数。留取受检者24小时混合尿，测定尿Alb和α1-MG(放免法)。GMP-140试剂盒由苏州医学院止血和血栓研究室提供，Alb及α1-MG试剂盒购买于中国原子能科学研究院，检测人员按试剂盒说明书严格操作。
对51例DN患者(简称T组)在积极治疗糖尿病的同时，给予乙酰水杨酸肠溶片75mg，每日一次顿服。对30例DN患者(简称C组)单纯进行糖尿病治疗。两组治疗时间均为6个月，6个月后复查上述指标。
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所测数据均经计算机软件处理，以
±s表示，进行t检验，有的结果作相关分析。结果
一、各组血小板GMP-140、PC、Fg、血及尿中所测各类蛋白含量
在349例2型糖尿病患者中，血小板GMP-140增高者183例，尿Alb增高者126例，血α1-MG增高者122例，尿α1-MG增高者120例，分别占52.44%、36.11%、34.96%和34.38%。三组PC无显著差异(P>0.05)，血小板GMP-140、Fg、血及尿中所测各类蛋白含量见表1。
二、相关分析结果
在血小板GMP-140和所测各类血尿蛋白之间分别进行直线相关与回归分析，结果为：r1(血α1-MG)＝0.5843，P>0.01；r2(尿Alb)＝0.7651，P<0.01；r3(尿α1-MG)＝0.3508，P<0.05。
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三、乙酰水杨酸治疗结果(见表2)
表1 三组血小板GMP-140、Fg、血及尿中各类蛋白含量(
±s)例数
GMP-140
(分子/血小板)
Fg
(g/L)
尿Alb
(mg/24h)
血α1-MG
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(mg/L)
尿α1-MG
(mg/L)
正常组
50
554.69±243.81
2.61±0.46
10.84±7.11
3.95±2.95
4.52±2.97
NDN组
144
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830.83±316.32☆
3.06±0.60☆
10.68±7.04
4.09±2.10
4.59±2.73
DN组
205
1209.73±784.12☆ ◇
3.60±0.65☆ ◇
81.53±31.20☆ ◇
, 百拇医药
7.27±3.19☆ ◇
13.39±8.68☆ ◇
注：和正常组比较☆P<0.001； DN组和NDN组比较◇P<0.001表2 乙酰水杨酸治疗结果(
±s)治疗前
治疗后
C组(n＝30)
T组(n＝51)
C组(n＝30)
T组(n＝51)
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空腹血糖(mmol/L)
8.58±2.92
8.55±1.78
7.40±2.89***
7.05±1.18***
餐后二小时血糖(mmol/L)
13.13±5.62
13.46±3.82
9.65±4.44***
9.20±2.33***
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糖化血红蛋白(%)
7.76±2.97
7.82±1.74
6.30±2.14***
6.12±1.50***
GMP-140(分子/血小板)
1171.20±649.61
1133.76±559.51
1059.52±677.25
805.45±363.51***△
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尿Alb(mg/24h)
75.18±63.62
79.10±43.33
51.16±36.35***
37.06±22.63***△ △
血α1-MG(mg/L)
8.45±3.17
8.53±6.68
6.99±4.61**
5.76±3.49***△
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尿α1-MG(mg/L)
12.71±6.03
12.99±9.85
10.28±6.83**
6.64±3.07***△
注：治疗前后比较P<0.05，**P<0.01，***P<0.001； 两组间比较△P<0.05，△ △P<0.01。
讨论
目前人们通常将尿Alb等作为对DN早期诊断和病情分析的依据，但上述指标异常不仅表明糖尿病患者肾脏功能已经受到损害，而且发现其心血管病变的死亡率大大增加[2]。我们测定349例2型糖尿病患者血小板GMP-140和尿Alb等反映肾脏功能的其它指标，发现血小板GMP-140含量增高者明显多于其它指标增高的病例数，提示2型糖尿病患者血小板GMP-140含量变化早于反映肾脏功能其 它指标的变化。DN属糖尿病微血管病变范畴，与微血栓形成有关，血小板在血栓形成过程中起重要作用，这是因为糖尿病患者存在血管内皮损伤[3]，内皮下胶原纤维等组织暴露于血液中，激活血小板，促进血凝过程，形成微血栓，引起组织缺血缺氧，损伤肾脏功能。在血小板活化过程中，反映血小板活化的特异性指标血小板GMP-140不断被释放并在其活化的质膜上表达。本研究发现2型糖尿病患者血小板GMP-140及Fg含量增高，DN组又高于NDN组，血小板GMP-140与尿Alb等指标呈正相关，证实了糖尿病患者体内存在高凝状态[4]，且随着肾脏损害的出现和损害程度的加深，血小板GMP-140含量不断增加。我们认为，血小板GMP-140与2型糖尿病肾脏病变关系密切，其含量增高说明血小板活性增强在形成DN倾向时就已经存在，是参与了肾脏微血管病变而不是微血管病变的结果，当DN形成并逐渐加重时，这种增高应被视为微血管病变的一种反应。因此，观察血小板GMP-140含量变化对于监测DN的早期发生和糖尿病患者的病情分析具有重要的临床意义。
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DN起病隐匿，早期缺乏特有的临床症状，一般认为，在微量白蛋白尿期之前给予及时治疗，有可能使肾脏病变逆转，倘若进入临床白蛋白尿期，其治疗非常困难，因此，对DN的早期治疗特别重要。我们对51例DN患者在积极治疗糖尿病的同时给予乙酰水杨酸肠溶片，并与单纯进行糖尿病治疗的另外30例DN患者作比较。经过6个月治疗后，发现两组血糖控制程度无显著性差异，所测反映肾脏功能的指标较治疗前均有所改善，但T组改善程度较C组更为明显。我们认为，控制血糖无疑是治疗DN的关键，但在积极治疗糖尿病的同时，及早应用抗血小板活性药物，可能会有助于肾功能的改善。
参考文献
1，Wu Gx，Xi Xd，Li Px，et al.Preparation of a monoclonal antibody，SZ-51，that recognizes an α-granule membrane protein(GMP-140) on the surface of activated human platelets.Nouv Rev Fr Hematol，1990，32：231-235.
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2，Torffvit O，Agardh CD.The predictive value of albuminuria for cardiovascular and renal disease.A 5 year follow up study of 476 patients with type I diabetes mellitus.J Diadetes Complications，1993，7：49-56.
3，Takahashi K，Ghatei MA，Lam HC，et al.Elevated plasma endothelin in patients with diabetes mellitus.Diabetologia，1990，33：306-310.
4，Collier A，Rumley A，Rumiley AG，et al.Free radical activity and hemostatic factors in NIDDM patients with and without microalbuminuria.Diabetes，1992，41：909-912.
收稿：2000-01-31 修回：2000-06-13, http://www.100md.com