慢性肺原性心脏病急性加重期β-内啡肽水平变化及意义
作者：黄茂 黄峻 杨玉 殷凯生 姚欣 戴山林
单位：(210029 南京医科大学第一附属医院)
关键词：慢性肺原性心脏病；β-内啡肽；细胞免疫；纳络酮
江苏医药000901
【摘要】 目的 观察慢性肺原性心脏病(CPHD)β内啡肽(β-EP)水平及动态变化，并探讨其临床意义。方法 采用放射免疫分析法检测31例CPHD稳定期、急性加重期、缓解期病人血浆中β-EP的水平，同时检测CPHD各期病人的细胞免疫功能(自然杀伤细胞活性、T淋巴细胞亚群、白介素2)。结果 CPHD急性加重期β-EP显著升高；CD+4细胞减少、CD+8细胞增加，白介素2(IL-2)水平下降，自然杀伤细胞(NK)活性下降；β-EP拮抗剂纳络酮可逆转细胞免疫抑制现象。结论 β-EP在CPHD急性加重期中起重要作用。
, 百拇医药
The dynamic changes and its significance of the β-EP in patients with the exacerbation of chronic pulmonary heart diseases
HUANG Mao，HUANG Jun，YANG Yu，et al
(First Affiliated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To investigate the clinical significance of β-endorphin(β-EP) in patients with the exacerbation of chronic pulmonary heart diseases (CPHD).Methods The plasma levels of β-EP were measured with RIA method in thirty-one cases of CPHD (compensation，exacerbation and recovery stages).Results The plasma levels of β-EP elevated significantly in CPHD patients with exacerbation much more than the others (P<0.01)；the ratios of CD+4 cell descend，CD+8 cell augmented；IL-2 level and NK cell activity reduced in CPHD patients with exacerbation (P<0.05)；These immune suppressed conditions could be reversed by β-EP antagonist naloxone.Conclusion These findings suggest that β-EP may play an important role in CPHD patients with exacerbation.
, 百拇医药
【Key words】 Chronic pulmonaheartdisease β-endorphin Cell-immune Naloxone
β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)是具有重要活性的脑神经肽，参与呼吸、循环、免疫功能的调节。现有的国外动物实验结果因种属不同而结论颇不一致。Morgan等(1996年)发现β-EP可抑制免疫细胞的细胞因子产生[1]。但Lieb报道β-EP能促进淋巴细胞活化及产生细胞因子[2]。本研究旨在通过观察慢性肺原性心脏病(CPHD)β-EP水平及动态变化，探讨其变化在CPHD急性加重期的作用，并观察应用β-EP拮抗剂的临床价值。
对象与方法
一、对象
CPHD稳定期病人10例，男性8例，女性2例，年龄62～79岁。CPHD急性加重期21例，男性18例，女性3例，年龄60～79岁。慢性阻塞性肺疾病(COPD)无肺心病病人10例。男性9例，女性1例，年龄47～78岁。所有病人经临床、X线、心电图及超声心动图诊断。确诊依据全国肺心病专业会议修订的慢性肺心病诊断标准及慢性阻塞性肺疾病诊治规范。常规治疗11例，加纳络酮治疗(纳络酮0.4mg/日，静脉滴注，1周)10例。
, 百拇医药
二、方法
β-EP测定：采用放射免疫测定法(β-EP放射免疫测定试剂盒由上海第二军医大学提供，灵敏度5Pg/ml)，操作步骤按试剂盒说明书进行。采集病人静脉血3ml，注入加有抗凝剂0.3MEDTA-2Na 60μl和抑肽酶1500u的塑料指形管中，混匀后迅速低温离心，取血浆低温(-20℃以下)保存待测。标注管号，在6～13管内加入100μl分别含有β-EP不同浓度的标准液，14号管后加入待测血浆样品300μl，4～5号管分别加入400μl及300μl的无肽血浆，2～3号管分别加入400μl及300μl缓冲液，6～13号管加入200μl缓冲液，4℃孵育24小时，每管加入分离剂500μl，混匀后放置45分钟，4000rpm离心10分钟，测沉淀cpm数，计算标准管与样品结合(B)的cpm数及与零标准管结合(Bo)的比(B/Bo)×100%，从标准曲线中找出所测标本β-EP的含量，再换算成每ml血浆β-EP的含量。
自然杀伤细胞活性测定：采用MTT法。T细胞亚群测定：采用OKT系列单克隆抗体检测法(单克隆抗体试剂盒由武汉生物制品研究所提供)。白介素2(IL-2)测定：采用双抗体ELISA夹心法(IL-2ELISA试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供)。
, 百拇医药
统计学处理：所检测的各项指标用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析方法。
结果
一、各组病人β-EP水平测定及加纳络酮治疗的影响(见表1)
COPD组与CPHD稳定期组β-EP水平无显著差异；CPHD急性加重期β-EP显著增加，显著高于COPD组及CPHD稳定期组(P均<0.01)；缓解期(常规治疗)及加纳络酮治疗后β-EP均下降，两者无显著性差异，而与急性加重期比较均有显著性差异(P均<0.01)。
二、各组病人细胞免疫功能及纳络酮治疗的影响(见表2)
表1 各组病人β-EP及加纳络酮治疗的影响 分组
例数
, 百拇医药 β-EP(ng/L)
COPD组
10
99.99±14.51
CPHD稳定期组
10
89.91±17.91
CPHD急性加重期组
21
173.07±26.42△
CPHD缓解期组(常规治疗组)
11
, 百拇医药
128.32±29.42△
CPHD加纳络酮治疗组
10
112.55±10.30
注：CPHD急性加重期及常规治疗组与COPD组及CPHD稳定期组比较△P<0.01。
常规治疗组及加纳络酮治疗组与CPHD急性加重期比较P<0.01。表2 各组病人细胞免疫功能及加纳络酮治疗的影响 分组
例数
CD+4(%)
, 百拇医药 CD+8(%)
NK(%)
IL-2(ng/L)
COPD组
10
41.40±4.20
24.60±5.82
41.34±13.37
69.58±18.58
CPHD稳定期组
10
40.10±5.69
, 百拇医药
24.30±4.11
42.1±12.27
62.30±34.99
CPHD急性加重期组
21
36.95±5.39△
30.05±6.30△
32.03±12.62△
37.64±14.79△△
CPHD缓解期组(常规治疗组)
, 百拇医药
11
36.18±5.15△
27.91±2.39
36.77±7.93
49.93±23.74
CPHD加纳络酮治疗组
10
42.70±4.30★
23.70±5.03★
44.01±14.40★
, 百拇医药
64.15±13.32★
注：CPHD急性加重期及常规治疗组与COPD组及CPHD稳定期组比较：△P<0.05，△△P<0.01。
常规治疗组及加纳络酮治疗组与CPHD急性加重期比较P<0.05，P<0.01。加纳络酮治疗组与常规治疗组比较：★P<0.05。
COPD组与CPHD稳定期细胞免疫功能无显著差异，CPHD急性加重期CD+4细胞下降、CD+8细胞增多、NK细胞活性降低(P均<0.05)，IL-2减少(P<0.01)。常规治疗组CD+8细胞下降、NK细胞活性增加，但与急性加重期无显著差异(P均>0.05)，IL-2增加(P<0.05)。加纳络酮治疗组CD+4细胞增加、CD+8细胞下降、NK细胞活性增加与急性加重有显著性差异(P<0.05)，IL-2增加(P<0.01)。加纳络酮治疗组比常规治疗组细胞免疫功能改善更显著(P<0.05)。
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讨论
β-EP由31个氨基酸残基组成，与促肾上腺皮质激素(ACTH)同源于前阿皮素原(POMC)。β-EP神经元的胞体位于下丘脑的弓状核。在应激状态下，下丘脑释放因子促使垂体前叶释放β-EP。血浆β-EP含量增加，通过作用中枢及外周心血管系统，引起心动过缓、心功能不全、血压下降等[3]。Magnusson动物实验提示严重缺氧3.5分钟，血浆β-EP即开始升高[4]，进一步加重缺氧和二氧化碳潴留，促使肺性脑病发生，并可能造成恶性循环，纳络酮可逆转β-EP所致的呼吸抑制。本实验发现CPHD急性加重期血浆β-EP水平明显增高。治疗前后动态观察发现，经吸氧、抗感染、通畅气道等综合处理后，随病情好转血浆β-EP水平较治疗前明显降低。β-EP选择性地作用于中枢μ和δ受体抑制呼吸中枢；作用于颈动脉窦和主动脉体上相应受体，抑制因缺氧引起的反射性呼吸兴奋。
近年采用放射自显影及放射配基结合分析法的研究已证明免疫组织及免疫细胞可表达β-EP受体[5]。本实验显示CPHD急性加重期细胞免疫功能下降：CD+4细胞下降、CD+8细胞增加、NK细胞活性降低，IL-2水平下降。经常规治疗并不能明显改善。而在使用β-EP拮抗剂纳络酮后，CD+4细胞比例显著增高，CD+8细胞比例明显下降，NK细胞活性明显增高，IL-2水平显著增高，均与CPHD急性加重期和常规治疗组相比有显著性差异(P<0.05)。提示β-EP可能是应激状态时机体免疫功能的抑制剂。Donald等的动物实验提示β-EP能抑制T淋巴细胞的功能，包括对丝裂原(PHA)的增殖反应、IL-2及干扰素(IFN-γ)等细胞因子的产生、自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性等。其机制是通过兴奋CD+8细胞(Gs蛋白活化，AC活性增高)，并抑制CD+4细胞IL-2的表达及IL-2与白介素2受体(IL-2R)的结合，CD+4细胞增殖受阻，CD+4细胞下降[6]。IL-2来源于CD+4细胞，在免疫调节中起关键作用，诱导NK细胞增殖、分化，并刺激NK细胞产生IFN-γ，促进细胞毒性T淋巴细胞活性增强。NK细胞是人体免疫系统中重要成分，具有免疫监视和抵御病原微生物感染的作用。CPHD急性加重期CD+4细胞减少，功能受抑制，IL-2合成减少，使NK细胞活性下降。Morgan报道β-EP通过下调细胞因子合成，抑制B淋巴细胞产生抗体[1]。
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β-EP对T淋巴细胞的作用是通过使其CD3γ链磷酸化发生下调，细胞表面的膜受体(TCR)与CD3复合物内移，对抗原的应答能力降低[7]。β-EP对细胞免疫功能的调节是通过与外周血淋巴细胞上的β-EP受体结合，与受体偶联的G蛋白(Gi和Go)活化，抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，cAMP浓度下降，细胞活性受抑。β-EP的免疫抑制作用具有剂量依赖性的特点，且可被其拮抗剂纳络酮阻断[6]。
然而也有学者报道β-EP对细胞免疫有促进作用。Vanden的研究表明β-EP可使ConA刺激CD+4细胞产生IL-2、IL-4、IFN-γ的量增加3倍[8]。对β-EP的免疫调节作用的研究结果报道相左表明其调节作用颇为复杂。β-EP对细胞免疫具有双向调节功能：低浓度可促进细胞免疫功能，高浓度则转为抑制。正常生理剂量(10-12～10-10M)的β-EP增强PHA诱导的淋巴细胞增殖反应，具浓度依赖性，且不被纳络酮阻断。当β-EP浓度升高到10-9M时，可使PHA刺激人T淋巴细胞DNA的合成减少30%，浓度为10-7M时，DNA合成减少75%。β-EP片段6～31、片段18～31对CD+4细胞的作用与β-EP相同，β-EP片段24～31、片段28～31对CD+4细胞产生细胞因子无刺激作用，β-EP片段1～16亦能增强CD+4细胞产生细胞因子，但不被纳络酮阻断[18]。提示β-EP在CD+4细胞上至少有两个作用位点。
, 百拇医药
CPHD急性加重期下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴激活，血浆ACTH及糖皮质激素(GC)水平明显增加，通过多种机制抑制免疫功能。GC亦可促进β-EP的合成和分泌[9]。CPHD急性加重期感染及炎症反应等可使淋巴细胞增殖活化，释放的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6及肿瘤坏死因子等)通过刺激中枢神经系统以及激活HPA轴使β-EP合成及释放增加，自身亦可产生免疫反应性(ir-)POMC、ir-β-EP等[10]。此亦为β-EP增加的原因之一。此外，细胞免疫功能低下与CPHD急性加重期缺氧、二氧化碳潴留及酸中毒等影响细胞正常代谢有关。
β-EP对呼吸系统、心血管系统及免疫功能等具有复杂的影响，在CPHD急性加重期病程中起相当重要的作用。细胞免疫功能低下是CPHD急性加重期感染难以控制及病情恶化的重要原因。对CPHD急性加重期使用β-EP拮抗剂纳络酮，逆转β-EP对心肺及免疫功能的抑制作用，恢复和提高机体的抗感染能力，将有助于CPHD急性加重期病情缓解及降低病死率。
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参考文献
1，Morgan EL.Regulation of human B lymphocyte activation by opioid peptide hormones：Inhibition of IgG production by opioid receptor class (mu-，Kappa-，and delta-)selective agonists.J Neuroimmunol，1996，65：21-30.
2，Lieb K，Fiebich BL，Busse GM，et al.Effects of substance P and selected other neuropeptides on the synthesis of interleukin-1 beta and interleukin-6 in human monocytes：a re-examination.J Neuroimmunol，1996，67：77-81.
, 百拇医药
3，任成山.危重病患者血浆内啡肽测定及临床意义.中国危重病急救医学，1996，8：26-27.
4，Magnusson U，Wattrang E，Tsuma V，et al.Effects of stress resulting from short-term restraint on in vitro functional capacity of leukocytes obtained from pigs.Am J Vet Res，1998，59：421-425.
5，Wyrta H，Margaret A，Robert W，et al.Opioid receptor agonists and Ca2+ modulation in human B cell lines.Immunol，1992，149：4074.
6，Donald T，Lysle ME，Coussons VJ，et al.Morphine-induced alterations of immune status：dependency，compartment specificity and antagonism by naltrexone.J Pharmacol Exp Ther，1993，265：1071-1078.
, 百拇医药
7，Kavelaes A.The phosphorylation of the CD3γ chain of T lymphocytes is modulated by β-endorphin.Eur J Immunol，1990，20：943-945.
8，Vanden BP，Dobber R，Ramlal S，et al.Role of opioid peptides in the regulation of cytokine production by murine CD+4 T cells.Cells Immunol，1994，154：109-122.
9，Yang Z，Lee D，Huang W， et al.Glucocorticoids potentiate the adenylyl cyclade-cAMP system mediated immunoreactive beta-endorphin production and secretion from hypothalamic neurons in culture.Brain Res，1994，648：99-108.
10，Cabot PJ，Carter L，Gaiddon C，et al.Immune cell-derived beta-endorphin，release，and control of inflammatory pain in rats.J Clin Invest，1997，100：142-148.
收稿：1999-09-01 修回：2000-01-05, http://www.100md.com
单位：(210029 南京医科大学第一附属医院)
关键词：慢性肺原性心脏病；β-内啡肽；细胞免疫；纳络酮
江苏医药000901
【摘要】 目的 观察慢性肺原性心脏病(CPHD)β内啡肽(β-EP)水平及动态变化，并探讨其临床意义。方法 采用放射免疫分析法检测31例CPHD稳定期、急性加重期、缓解期病人血浆中β-EP的水平，同时检测CPHD各期病人的细胞免疫功能(自然杀伤细胞活性、T淋巴细胞亚群、白介素2)。结果 CPHD急性加重期β-EP显著升高；CD+4细胞减少、CD+8细胞增加，白介素2(IL-2)水平下降，自然杀伤细胞(NK)活性下降；β-EP拮抗剂纳络酮可逆转细胞免疫抑制现象。结论 β-EP在CPHD急性加重期中起重要作用。
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The dynamic changes and its significance of the β-EP in patients with the exacerbation of chronic pulmonary heart diseases
HUANG Mao，HUANG Jun，YANG Yu，et al
(First Affiliated Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To investigate the clinical significance of β-endorphin(β-EP) in patients with the exacerbation of chronic pulmonary heart diseases (CPHD).Methods The plasma levels of β-EP were measured with RIA method in thirty-one cases of CPHD (compensation，exacerbation and recovery stages).Results The plasma levels of β-EP elevated significantly in CPHD patients with exacerbation much more than the others (P<0.01)；the ratios of CD+4 cell descend，CD+8 cell augmented；IL-2 level and NK cell activity reduced in CPHD patients with exacerbation (P<0.05)；These immune suppressed conditions could be reversed by β-EP antagonist naloxone.Conclusion These findings suggest that β-EP may play an important role in CPHD patients with exacerbation.
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【Key words】 Chronic pulmonaheartdisease β-endorphin Cell-immune Naloxone
β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)是具有重要活性的脑神经肽，参与呼吸、循环、免疫功能的调节。现有的国外动物实验结果因种属不同而结论颇不一致。Morgan等(1996年)发现β-EP可抑制免疫细胞的细胞因子产生[1]。但Lieb报道β-EP能促进淋巴细胞活化及产生细胞因子[2]。本研究旨在通过观察慢性肺原性心脏病(CPHD)β-EP水平及动态变化，探讨其变化在CPHD急性加重期的作用，并观察应用β-EP拮抗剂的临床价值。
对象与方法
一、对象
CPHD稳定期病人10例，男性8例，女性2例，年龄62～79岁。CPHD急性加重期21例，男性18例，女性3例，年龄60～79岁。慢性阻塞性肺疾病(COPD)无肺心病病人10例。男性9例，女性1例，年龄47～78岁。所有病人经临床、X线、心电图及超声心动图诊断。确诊依据全国肺心病专业会议修订的慢性肺心病诊断标准及慢性阻塞性肺疾病诊治规范。常规治疗11例，加纳络酮治疗(纳络酮0.4mg/日，静脉滴注，1周)10例。
, 百拇医药
二、方法
β-EP测定：采用放射免疫测定法(β-EP放射免疫测定试剂盒由上海第二军医大学提供，灵敏度5Pg/ml)，操作步骤按试剂盒说明书进行。采集病人静脉血3ml，注入加有抗凝剂0.3MEDTA-2Na 60μl和抑肽酶1500u的塑料指形管中，混匀后迅速低温离心，取血浆低温(-20℃以下)保存待测。标注管号，在6～13管内加入100μl分别含有β-EP不同浓度的标准液，14号管后加入待测血浆样品300μl，4～5号管分别加入400μl及300μl的无肽血浆，2～3号管分别加入400μl及300μl缓冲液，6～13号管加入200μl缓冲液，4℃孵育24小时，每管加入分离剂500μl，混匀后放置45分钟，4000rpm离心10分钟，测沉淀cpm数，计算标准管与样品结合(B)的cpm数及与零标准管结合(Bo)的比(B/Bo)×100%，从标准曲线中找出所测标本β-EP的含量，再换算成每ml血浆β-EP的含量。
自然杀伤细胞活性测定：采用MTT法。T细胞亚群测定：采用OKT系列单克隆抗体检测法(单克隆抗体试剂盒由武汉生物制品研究所提供)。白介素2(IL-2)测定：采用双抗体ELISA夹心法(IL-2ELISA试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供)。
, 百拇医药
统计学处理：所检测的各项指标用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析方法。
结果
一、各组病人β-EP水平测定及加纳络酮治疗的影响(见表1)
COPD组与CPHD稳定期组β-EP水平无显著差异；CPHD急性加重期β-EP显著增加，显著高于COPD组及CPHD稳定期组(P均<0.01)；缓解期(常规治疗)及加纳络酮治疗后β-EP均下降，两者无显著性差异，而与急性加重期比较均有显著性差异(P均<0.01)。
二、各组病人细胞免疫功能及纳络酮治疗的影响(见表2)
表1 各组病人β-EP及加纳络酮治疗的影响 分组
例数
, 百拇医药 β-EP(ng/L)
COPD组
10
99.99±14.51
CPHD稳定期组
10
89.91±17.91
CPHD急性加重期组
21
173.07±26.42△
CPHD缓解期组(常规治疗组)
11
, 百拇医药
128.32±29.42△
CPHD加纳络酮治疗组
10
112.55±10.30
注：CPHD急性加重期及常规治疗组与COPD组及CPHD稳定期组比较△P<0.01。
常规治疗组及加纳络酮治疗组与CPHD急性加重期比较P<0.01。表2 各组病人细胞免疫功能及加纳络酮治疗的影响 分组
例数
CD+4(%)
, 百拇医药 CD+8(%)
NK(%)
IL-2(ng/L)
COPD组
10
41.40±4.20
24.60±5.82
41.34±13.37
69.58±18.58
CPHD稳定期组
10
40.10±5.69
, 百拇医药
24.30±4.11
42.1±12.27
62.30±34.99
CPHD急性加重期组
21
36.95±5.39△
30.05±6.30△
32.03±12.62△
37.64±14.79△△
CPHD缓解期组(常规治疗组)
, 百拇医药
11
36.18±5.15△
27.91±2.39
36.77±7.93
49.93±23.74
CPHD加纳络酮治疗组
10
42.70±4.30★
23.70±5.03★
44.01±14.40★
, 百拇医药
64.15±13.32★
注：CPHD急性加重期及常规治疗组与COPD组及CPHD稳定期组比较：△P<0.05，△△P<0.01。
常规治疗组及加纳络酮治疗组与CPHD急性加重期比较P<0.05，P<0.01。加纳络酮治疗组与常规治疗组比较：★P<0.05。
COPD组与CPHD稳定期细胞免疫功能无显著差异，CPHD急性加重期CD+4细胞下降、CD+8细胞增多、NK细胞活性降低(P均<0.05)，IL-2减少(P<0.01)。常规治疗组CD+8细胞下降、NK细胞活性增加，但与急性加重期无显著差异(P均>0.05)，IL-2增加(P<0.05)。加纳络酮治疗组CD+4细胞增加、CD+8细胞下降、NK细胞活性增加与急性加重有显著性差异(P<0.05)，IL-2增加(P<0.01)。加纳络酮治疗组比常规治疗组细胞免疫功能改善更显著(P<0.05)。
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讨论
β-EP由31个氨基酸残基组成，与促肾上腺皮质激素(ACTH)同源于前阿皮素原(POMC)。β-EP神经元的胞体位于下丘脑的弓状核。在应激状态下，下丘脑释放因子促使垂体前叶释放β-EP。血浆β-EP含量增加，通过作用中枢及外周心血管系统，引起心动过缓、心功能不全、血压下降等[3]。Magnusson动物实验提示严重缺氧3.5分钟，血浆β-EP即开始升高[4]，进一步加重缺氧和二氧化碳潴留，促使肺性脑病发生，并可能造成恶性循环，纳络酮可逆转β-EP所致的呼吸抑制。本实验发现CPHD急性加重期血浆β-EP水平明显增高。治疗前后动态观察发现，经吸氧、抗感染、通畅气道等综合处理后，随病情好转血浆β-EP水平较治疗前明显降低。β-EP选择性地作用于中枢μ和δ受体抑制呼吸中枢；作用于颈动脉窦和主动脉体上相应受体，抑制因缺氧引起的反射性呼吸兴奋。
近年采用放射自显影及放射配基结合分析法的研究已证明免疫组织及免疫细胞可表达β-EP受体[5]。本实验显示CPHD急性加重期细胞免疫功能下降：CD+4细胞下降、CD+8细胞增加、NK细胞活性降低，IL-2水平下降。经常规治疗并不能明显改善。而在使用β-EP拮抗剂纳络酮后，CD+4细胞比例显著增高，CD+8细胞比例明显下降，NK细胞活性明显增高，IL-2水平显著增高，均与CPHD急性加重期和常规治疗组相比有显著性差异(P<0.05)。提示β-EP可能是应激状态时机体免疫功能的抑制剂。Donald等的动物实验提示β-EP能抑制T淋巴细胞的功能，包括对丝裂原(PHA)的增殖反应、IL-2及干扰素(IFN-γ)等细胞因子的产生、自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性等。其机制是通过兴奋CD+8细胞(Gs蛋白活化，AC活性增高)，并抑制CD+4细胞IL-2的表达及IL-2与白介素2受体(IL-2R)的结合，CD+4细胞增殖受阻，CD+4细胞下降[6]。IL-2来源于CD+4细胞，在免疫调节中起关键作用，诱导NK细胞增殖、分化，并刺激NK细胞产生IFN-γ，促进细胞毒性T淋巴细胞活性增强。NK细胞是人体免疫系统中重要成分，具有免疫监视和抵御病原微生物感染的作用。CPHD急性加重期CD+4细胞减少，功能受抑制，IL-2合成减少，使NK细胞活性下降。Morgan报道β-EP通过下调细胞因子合成，抑制B淋巴细胞产生抗体[1]。
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β-EP对T淋巴细胞的作用是通过使其CD3γ链磷酸化发生下调，细胞表面的膜受体(TCR)与CD3复合物内移，对抗原的应答能力降低[7]。β-EP对细胞免疫功能的调节是通过与外周血淋巴细胞上的β-EP受体结合，与受体偶联的G蛋白(Gi和Go)活化，抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，cAMP浓度下降，细胞活性受抑。β-EP的免疫抑制作用具有剂量依赖性的特点，且可被其拮抗剂纳络酮阻断[6]。
然而也有学者报道β-EP对细胞免疫有促进作用。Vanden的研究表明β-EP可使ConA刺激CD+4细胞产生IL-2、IL-4、IFN-γ的量增加3倍[8]。对β-EP的免疫调节作用的研究结果报道相左表明其调节作用颇为复杂。β-EP对细胞免疫具有双向调节功能：低浓度可促进细胞免疫功能，高浓度则转为抑制。正常生理剂量(10-12～10-10M)的β-EP增强PHA诱导的淋巴细胞增殖反应，具浓度依赖性，且不被纳络酮阻断。当β-EP浓度升高到10-9M时，可使PHA刺激人T淋巴细胞DNA的合成减少30%，浓度为10-7M时，DNA合成减少75%。β-EP片段6～31、片段18～31对CD+4细胞的作用与β-EP相同，β-EP片段24～31、片段28～31对CD+4细胞产生细胞因子无刺激作用，β-EP片段1～16亦能增强CD+4细胞产生细胞因子，但不被纳络酮阻断[18]。提示β-EP在CD+4细胞上至少有两个作用位点。
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CPHD急性加重期下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴激活，血浆ACTH及糖皮质激素(GC)水平明显增加，通过多种机制抑制免疫功能。GC亦可促进β-EP的合成和分泌[9]。CPHD急性加重期感染及炎症反应等可使淋巴细胞增殖活化，释放的细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6及肿瘤坏死因子等)通过刺激中枢神经系统以及激活HPA轴使β-EP合成及释放增加，自身亦可产生免疫反应性(ir-)POMC、ir-β-EP等[10]。此亦为β-EP增加的原因之一。此外，细胞免疫功能低下与CPHD急性加重期缺氧、二氧化碳潴留及酸中毒等影响细胞正常代谢有关。
β-EP对呼吸系统、心血管系统及免疫功能等具有复杂的影响，在CPHD急性加重期病程中起相当重要的作用。细胞免疫功能低下是CPHD急性加重期感染难以控制及病情恶化的重要原因。对CPHD急性加重期使用β-EP拮抗剂纳络酮，逆转β-EP对心肺及免疫功能的抑制作用，恢复和提高机体的抗感染能力，将有助于CPHD急性加重期病情缓解及降低病死率。
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收稿：1999-09-01 修回：2000-01-05, http://www.100md.com