糖尿病患者血清脂蛋白(a)与尿白蛋白排泄率相关关系的研究
作者：王进红 王大海 王殿彬 蔡鑫元
单位：(215006 苏州医学院附属第一医院内分泌科)
关键词：糖尿病；脂蛋白(a)；尿白蛋白排泄率
江苏医药000911 【摘要】 目的 探讨糖尿病患者血清脂蛋白(a)[Lp(a)]在糖尿病肾病发展过程中的变化规律。方法 检测60例尿白蛋白排泄率(AER)不同的糖尿病患者血清Lp(a)等指标，并以正常人为对照。结果 糖尿病患者随着尿AER的增加，血清Lp(a)浓度逐渐增高，血清Lp(a)与尿AER呈明显正相关，与甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)无相关性。结论 糖尿病肾病患者随着病情发展，肾损害加重，其血清Lp(a)代谢更加紊乱，血清Lp(a)升高可能是导致糖尿病肾病患者动脉硬化、高心脑血管并发症的独立危险因素之一。
糖尿病合并白蛋白尿者其心脑血管并发症的发病率及病死率显著增高[1，2]，其原因尚不清楚。近年来关于脂蛋白(a)[Lp(a)]作为心脑血管疾患的独立危险因素已被确认[3]。至于糖尿病患者在肾病发展过程中是否合并Lp(a)代谢紊乱以及其变化规律，目前研究较少。我们通过检测60例糖尿病患者血清Lp(a)和尿白蛋白排泄率(AER)等指标，来探讨它们之间的关系。
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对象与方法
一、对象
1.糖尿病组(DM组)：按WHO糖尿病诊断标准确诊的糖尿病患者60例，男34例，女26例。年龄20～78岁(平均50.2±24.7岁)；病程1～20年(平均8.95年)。所有受试者病情控制稳定，空腹血糖(FBG)6.4±1.6mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlc)6.1%±2.1%。均无其它原因引起的泌尿系统疾患，无近期内使用肾毒性及影响血脂水平的药物；无甲状腺、肝脏疾患；无过敏、肿瘤及风湿性疾患；近期无糖尿病酮症、高渗昏迷、心功能衰竭史。根据尿AER将糖尿病患者分为三组：正常白蛋白尿组(DMⅠ组)20例，AER<20μg/min；微量白蛋白尿组(DMⅡ组)20例，AER20～200μg/min；临床白蛋白尿组(DMⅢ组)20例，AER>200μg/min。尿AER为连续3天平均值。各组间性别、年龄、体重指数、FBG、HbA1C无显著差异。
2.对照组(c组)：20例，为健康体检者。男10例，女10例，年龄25～70岁(平均52.3岁±15.9岁)。无心、肝、肾疾患、无糖尿病家族史。
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二、方法
1.Lp(a)测定：采用ELISA测定(试剂盒来源于南京军区南京总医院检验科，批间差异5.2%；批内差异3.8%)。将人Lp(a)用pH9.6碳酸盐缓冲液稀释包被聚苯乙烯酶标反应板，置4℃24小时；洗涤后加10%小牛血清，37℃封闭1小时，加1∶2000稀释的被检血清及倍比稀释的标准参考液，37℃2小时，洗涤后加辣根过氧化酶(HRP)-抗Lp(a)，37℃2小时；洗涤加底物溶液37℃15分钟取出终止反应。用酶标仪比色，根据测得光密度在标准曲线上查出相应样品Lp(a)含量。
2.收集24小时尿液，二甲苯防腐，测定24小时尿白蛋白总量，计算出尿白蛋白排泄率，尿白蛋白采用放射免疫法；甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)均采用酶法。载脂蛋白A1(ApoA1)载脂蛋白B(ApoB)采用单项免疫扩散法。
3.统计方法：结果以均数±标准差表示。组内、组间差异比较采用方差分析、q检验，并对指标间关系进行相关分析。
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结果
一、各组Lp(a)及其它各值测定结果(见表1)
Lp(a)、TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB各组比较，DMⅠ组与C组，上述指标均无差异；DMⅡ组Lp(a)、TC高于DMⅠ组及C组，差异显著；DMⅢ组Lp(a)、TG、TC明显高于DMⅡ组、DMⅠ组及C组，差异显著。尿AER各组比较，DMⅠ组及C组无差异；DMⅡ组高于DMⅠ组及C组；DMⅢ组高于DMⅡ组、DMⅠ组及C组，差异显著。
表1 各组Lp(a)、尿AER及其它血清成份测定结果 指 标
对照组
糖尿病组
DMⅠ组
DMⅡ组
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DMⅢ组
Lp(a)(mg/L)
149.2±87.0
164.3±104.1
257.3±126.6△ △****
318.5±172.7△ △**** ☆ ☆
TG(mmol/L)
0.9±0.4
1.3±0.6
2.3±1.1△ △**
, 百拇医药
2.8±0.9△ △**** ☆ ☆
TC(mmol/L)
4.4±2.1
5.0±3.5
4.8±4.1
6.3±2.8△** ☆
HDL-C(mmol/L)
1.2±0.2
1.2±0.6
1.1±0.5
0.8±0.2
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ApoA1(g/L)
1.2±0.4
1.2±0.5
1.1±0.2
1.2±0.6
ApoB(g/L)
0.8±0.3
1.0±0.5
0.9±0.1
1.0±0.4
AER(μg/min)
8.0±2.7
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12.1±5.6
116±493△ △****
1383.5±497.1△ △**** ☆ ☆
注：与对照组比较△P<0.05，△ △P<0.01； 与Ⅰ组比较P<0.05，**P<0.01； 与Ⅱ组比较☆P<0.05，☆ ☆P<0.01。
二、相关分析
Lp(a)与TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB无相关性，与AER呈正相关(r＝0.72，P<0.01)。
讨论
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Lp(a)是由两种载脂蛋白交叉联接而成的一种脂质颗粒，既凭二巯基将载脂蛋白(a)和载脂蛋白B-100联接，中心部分为脂质及ApoB-100(类同LDL)，Apo(a)在外周。Apo(a)的分子结构与纤溶酶原(PLG)极为相似，含有Kringler结构。在人类Lp(a)主要为肝脏合成，有独自的代谢途径，不是其它脂蛋白的代谢产物，亦非由它们转化而来[4，5]。近年来人们发现Lp(a)与动脉硬化性心脑血管疾患有密切关系，其原因可能为[5～7]：阻止含ApoB-100的脂蛋白与LDL受体相互作用，使Lp(a)被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞诱发动脉硬化。Lp(a)与PLG共同竞争内皮细胞表面的PLG受体，同时抑制PLG的激活剂，从而降低血栓溶解。Lp(a)具有促进细胞分裂功能，刺激血管平滑肌的生长，导致动脉硬化。
本实验通过检测三组尿AER不同的糖尿病患者血清Lp(a)并与正常人相对照，结果发现糖尿病患者在尿AER正常期Lp(a)的水平与对照组比较已有增高趋势，但差别不显著，随着尿AER增加，Lp(a)亦随之增高；DMⅡ组明显高于C组及DMⅠ组，且差异显著，Ⅲ组高于C组、DMⅠ组及DMⅡ组，差异显著。Lp(a)与尿AER呈明显正相关。表明糖尿病患者已存在Lp(a)增高趋势，随着尿AER增加，肾病加重，其Lp(a)增高更明显，Lp(a)代谢紊乱与肾损害相平行。
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本实验同时对其它血脂也进行了测定，结果发现DMⅠ组TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB与C组无差别，DMⅡ组TG明显高于C组及DMⅠ组，DMⅢ组TG、TC均高于C组、DMⅠ组及DMⅡ组。HDL-C值则DMⅢ组低于C组、DMⅠ组、DMⅡ组，而ApoA1、ApoB在各组中无明显差异。表明糖尿病疾病本身也参与脂质代谢紊乱。
另外，本实验糖尿病各组性别、年龄、体重指数、FBG、HbA1c均无明显差异，且经相关分析，Lp(a)与TC、TG、HDL-C、ApoA1、ApoB无相关性，与Tadayoshi报告相似[8]。表明Lp(a)是动脉硬化的相对独立危险因素。
以上结果表明糖尿病患者随着尿白蛋白排泄率增加，肾病加重，Lp(a)及其它血脂代谢紊乱更加严重，这些变化将逐步加速患者的心脑血管损害导致病死率增高，尤其Lp(a)作为动脉硬化相对独立的危险因素对糖尿病患者并发症发生发展更具有重要意义。因此在治疗糖尿病的同时，应积极应用降血脂药物，以减缓糖尿病并发症的发生和发展。
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参考文献
1，Jargens G，Koltringer P.Lipoprotein (a) in ischemic cerebrovascalar disease：a new approach to the assessment of risk for stroke.Neurology，1987，37：513-515.
2，Scandcamp M.lipoprotein(a) is an independent risk factor for myocardial infarction at a young age.Clin Chem，1990，36：20-23.
3，Utermam G.Defects in the LDL-receptor gene affect Lp(a) levels：multiplicative interaction of two gene loci associated with premature arteriosclerosis.Proc Natl Acad Sei USA，1989，86：4171.
, 百拇医药
4，沈稚舟，陶绪玲.糖尿病与脂蛋白(a).国外医学内分泌学分册，1994，2：90-92.
5，王克勤.脂蛋白与动脉粥样硬化.第一版.北京：人民卫生出版社，1995，167-169.
6，Grinjer DJ.Proliferation of human Smooth muscle cell promoted by Lipoprotein(a).Science，1993，260：1655-1658.
7，Scaun AM.Lipoprotein(a) A potential bridye between the fields of arteriosclerosis and thrombosis.Arch Pathol Lab Med，1988，12：1045-1047.
8，Tadayoshi T，Toshihiro H，Junichi Hirai，et al.Alterations of lipoprotein(a) in patients with diabetic nephropathy.Atherosclerosis，1990，83：90-100.
收稿：1999-04-04 修回：1999-09-06, 百拇医药
单位：(215006 苏州医学院附属第一医院内分泌科)
关键词：糖尿病；脂蛋白(a)；尿白蛋白排泄率
江苏医药000911 【摘要】 目的 探讨糖尿病患者血清脂蛋白(a)[Lp(a)]在糖尿病肾病发展过程中的变化规律。方法 检测60例尿白蛋白排泄率(AER)不同的糖尿病患者血清Lp(a)等指标，并以正常人为对照。结果 糖尿病患者随着尿AER的增加，血清Lp(a)浓度逐渐增高，血清Lp(a)与尿AER呈明显正相关，与甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)无相关性。结论 糖尿病肾病患者随着病情发展，肾损害加重，其血清Lp(a)代谢更加紊乱，血清Lp(a)升高可能是导致糖尿病肾病患者动脉硬化、高心脑血管并发症的独立危险因素之一。
糖尿病合并白蛋白尿者其心脑血管并发症的发病率及病死率显著增高[1，2]，其原因尚不清楚。近年来关于脂蛋白(a)[Lp(a)]作为心脑血管疾患的独立危险因素已被确认[3]。至于糖尿病患者在肾病发展过程中是否合并Lp(a)代谢紊乱以及其变化规律，目前研究较少。我们通过检测60例糖尿病患者血清Lp(a)和尿白蛋白排泄率(AER)等指标，来探讨它们之间的关系。
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对象与方法
一、对象
1.糖尿病组(DM组)：按WHO糖尿病诊断标准确诊的糖尿病患者60例，男34例，女26例。年龄20～78岁(平均50.2±24.7岁)；病程1～20年(平均8.95年)。所有受试者病情控制稳定，空腹血糖(FBG)6.4±1.6mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlc)6.1%±2.1%。均无其它原因引起的泌尿系统疾患，无近期内使用肾毒性及影响血脂水平的药物；无甲状腺、肝脏疾患；无过敏、肿瘤及风湿性疾患；近期无糖尿病酮症、高渗昏迷、心功能衰竭史。根据尿AER将糖尿病患者分为三组：正常白蛋白尿组(DMⅠ组)20例，AER<20μg/min；微量白蛋白尿组(DMⅡ组)20例，AER20～200μg/min；临床白蛋白尿组(DMⅢ组)20例，AER>200μg/min。尿AER为连续3天平均值。各组间性别、年龄、体重指数、FBG、HbA1C无显著差异。
2.对照组(c组)：20例，为健康体检者。男10例，女10例，年龄25～70岁(平均52.3岁±15.9岁)。无心、肝、肾疾患、无糖尿病家族史。
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二、方法
1.Lp(a)测定：采用ELISA测定(试剂盒来源于南京军区南京总医院检验科，批间差异5.2%；批内差异3.8%)。将人Lp(a)用pH9.6碳酸盐缓冲液稀释包被聚苯乙烯酶标反应板，置4℃24小时；洗涤后加10%小牛血清，37℃封闭1小时，加1∶2000稀释的被检血清及倍比稀释的标准参考液，37℃2小时，洗涤后加辣根过氧化酶(HRP)-抗Lp(a)，37℃2小时；洗涤加底物溶液37℃15分钟取出终止反应。用酶标仪比色，根据测得光密度在标准曲线上查出相应样品Lp(a)含量。
2.收集24小时尿液，二甲苯防腐，测定24小时尿白蛋白总量，计算出尿白蛋白排泄率，尿白蛋白采用放射免疫法；甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)均采用酶法。载脂蛋白A1(ApoA1)载脂蛋白B(ApoB)采用单项免疫扩散法。
3.统计方法：结果以均数±标准差表示。组内、组间差异比较采用方差分析、q检验，并对指标间关系进行相关分析。
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结果
一、各组Lp(a)及其它各值测定结果(见表1)
Lp(a)、TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB各组比较，DMⅠ组与C组，上述指标均无差异；DMⅡ组Lp(a)、TC高于DMⅠ组及C组，差异显著；DMⅢ组Lp(a)、TG、TC明显高于DMⅡ组、DMⅠ组及C组，差异显著。尿AER各组比较，DMⅠ组及C组无差异；DMⅡ组高于DMⅠ组及C组；DMⅢ组高于DMⅡ组、DMⅠ组及C组，差异显著。
表1 各组Lp(a)、尿AER及其它血清成份测定结果 指 标
对照组
糖尿病组
DMⅠ组
DMⅡ组
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DMⅢ组
Lp(a)(mg/L)
149.2±87.0
164.3±104.1
257.3±126.6△ △****
318.5±172.7△ △**** ☆ ☆
TG(mmol/L)
0.9±0.4
1.3±0.6
2.3±1.1△ △**
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2.8±0.9△ △**** ☆ ☆
TC(mmol/L)
4.4±2.1
5.0±3.5
4.8±4.1
6.3±2.8△** ☆
HDL-C(mmol/L)
1.2±0.2
1.2±0.6
1.1±0.5
0.8±0.2
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ApoA1(g/L)
1.2±0.4
1.2±0.5
1.1±0.2
1.2±0.6
ApoB(g/L)
0.8±0.3
1.0±0.5
0.9±0.1
1.0±0.4
AER(μg/min)
8.0±2.7
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12.1±5.6
116±493△ △****
1383.5±497.1△ △**** ☆ ☆
注：与对照组比较△P<0.05，△ △P<0.01； 与Ⅰ组比较P<0.05，**P<0.01； 与Ⅱ组比较☆P<0.05，☆ ☆P<0.01。
二、相关分析
Lp(a)与TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB无相关性，与AER呈正相关(r＝0.72，P<0.01)。
讨论
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Lp(a)是由两种载脂蛋白交叉联接而成的一种脂质颗粒，既凭二巯基将载脂蛋白(a)和载脂蛋白B-100联接，中心部分为脂质及ApoB-100(类同LDL)，Apo(a)在外周。Apo(a)的分子结构与纤溶酶原(PLG)极为相似，含有Kringler结构。在人类Lp(a)主要为肝脏合成，有独自的代谢途径，不是其它脂蛋白的代谢产物，亦非由它们转化而来[4，5]。近年来人们发现Lp(a)与动脉硬化性心脑血管疾患有密切关系，其原因可能为[5～7]：阻止含ApoB-100的脂蛋白与LDL受体相互作用，使Lp(a)被巨噬细胞摄取，形成泡沫细胞诱发动脉硬化。Lp(a)与PLG共同竞争内皮细胞表面的PLG受体，同时抑制PLG的激活剂，从而降低血栓溶解。Lp(a)具有促进细胞分裂功能，刺激血管平滑肌的生长，导致动脉硬化。
本实验通过检测三组尿AER不同的糖尿病患者血清Lp(a)并与正常人相对照，结果发现糖尿病患者在尿AER正常期Lp(a)的水平与对照组比较已有增高趋势，但差别不显著，随着尿AER增加，Lp(a)亦随之增高；DMⅡ组明显高于C组及DMⅠ组，且差异显著，Ⅲ组高于C组、DMⅠ组及DMⅡ组，差异显著。Lp(a)与尿AER呈明显正相关。表明糖尿病患者已存在Lp(a)增高趋势，随着尿AER增加，肾病加重，其Lp(a)增高更明显，Lp(a)代谢紊乱与肾损害相平行。
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本实验同时对其它血脂也进行了测定，结果发现DMⅠ组TG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB与C组无差别，DMⅡ组TG明显高于C组及DMⅠ组，DMⅢ组TG、TC均高于C组、DMⅠ组及DMⅡ组。HDL-C值则DMⅢ组低于C组、DMⅠ组、DMⅡ组，而ApoA1、ApoB在各组中无明显差异。表明糖尿病疾病本身也参与脂质代谢紊乱。
另外，本实验糖尿病各组性别、年龄、体重指数、FBG、HbA1c均无明显差异，且经相关分析，Lp(a)与TC、TG、HDL-C、ApoA1、ApoB无相关性，与Tadayoshi报告相似[8]。表明Lp(a)是动脉硬化的相对独立危险因素。
以上结果表明糖尿病患者随着尿白蛋白排泄率增加，肾病加重，Lp(a)及其它血脂代谢紊乱更加严重，这些变化将逐步加速患者的心脑血管损害导致病死率增高，尤其Lp(a)作为动脉硬化相对独立的危险因素对糖尿病患者并发症发生发展更具有重要意义。因此在治疗糖尿病的同时，应积极应用降血脂药物，以减缓糖尿病并发症的发生和发展。
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参考文献
1，Jargens G，Koltringer P.Lipoprotein (a) in ischemic cerebrovascalar disease：a new approach to the assessment of risk for stroke.Neurology，1987，37：513-515.
2，Scandcamp M.lipoprotein(a) is an independent risk factor for myocardial infarction at a young age.Clin Chem，1990，36：20-23.
3，Utermam G.Defects in the LDL-receptor gene affect Lp(a) levels：multiplicative interaction of two gene loci associated with premature arteriosclerosis.Proc Natl Acad Sei USA，1989，86：4171.
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4，沈稚舟，陶绪玲.糖尿病与脂蛋白(a).国外医学内分泌学分册，1994，2：90-92.
5，王克勤.脂蛋白与动脉粥样硬化.第一版.北京：人民卫生出版社，1995，167-169.
6，Grinjer DJ.Proliferation of human Smooth muscle cell promoted by Lipoprotein(a).Science，1993，260：1655-1658.
7，Scaun AM.Lipoprotein(a) A potential bridye between the fields of arteriosclerosis and thrombosis.Arch Pathol Lab Med，1988，12：1045-1047.
8，Tadayoshi T，Toshihiro H，Junichi Hirai，et al.Alterations of lipoprotein(a) in patients with diabetic nephropathy.Atherosclerosis，1990，83：90-100.
收稿：1999-04-04 修回：1999-09-06, 百拇医药