把握契机加快我国组织工程学的应用研究
作者：胡蕴玉
单位：710032 西安，第四军医大学西京医院全军骨科研究所
关键词：
中华骨科杂志000901
20世纪，人类在生命科学领域的研究取得了丰硕的成果，对生命本质的认识达到了一个前所未有的高度，许多革命性技术的诞生挽救了大量的生命，提高了人们的生活质量和健康水平。如器官移植、人工器官等技术为治疗严重威胁人类健康和生命的器官衰竭与组织缺失带来了希望，已成为20世纪现代医学的一大标志。然而，组织器官移植这种“拆东墙补西墙”的治疗手段，存在着许多难以逾越的障碍，诸如供体严重不足，许多患者在等待中丧失治疗机会；自体组织移植在努力修复病损的同时又造成新的创伤；异体移植的免疫排斥反应仍是没有完全解决的问题。因而，人们在尽可能完善现有治疗方法的同时，积极努力探索，试图从根本上解决组织器官的修复与重建。组织工程学正是在这样的背景下开创和发展起来的。近20年来，随着细胞、分子生物学的深入研究和生物工程、材料科学以及生物技术的飞速发展，为此打下了坚实的物质与技术基础。
, 百拇医药
组织工程学是应用生命科学和工程学的原理及技术，构建、培育活组织，研制生物替代物，以修复或重建组织器官的结构，维持或改善功能的一门新兴边缘学科。它的确立和发展有赖于组织培养、材料科学及器官移植学的进步。组织工程学起源于生物材料学，是在材料同生物活性物质相结合，通过与机体相互作用而促进组织修复的基础上产生的。早在60年代即有材料学方面的相关研究。1980年，Yannas以胶原和粘多糖为原料设计和制造出人造皮肤类似物。而“组织工程(tissue engineering)”一词最早出现于1984年，Walter在眼科聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)假体上培养出上皮样结构物质，他将该项研究称为“组织工程”。以后，组织工程的含义逐渐发展为联合使用细胞、支架材料和生物活性因子以促进组织的修复和再生方面的研究。1987年，Langer和Vacanti等根据已做的工作，正式提出了“组织工程”这一新的学科概念。在矫形外科领域，1991年Cima将培养的软骨细胞同PGA相结合进行软骨组织的培养工作，从此拉开了软骨组织工程学研究的序幕，并很快扩展到其他组织，如骨(Nakahara，1992)、韧带(Huang,1993)和肌腱(Cao,1995)等。Cao等于1997年在裸鼠背部培养出带有皮肤的组织工程化人耳，引起广大学者对组织工程学研究的关注。
, 百拇医药
组织工程学的研究内容主要包含种子细胞、支架材料和生物活性因子三个要素。
一、种子细胞
组织工程中的种子细胞必须具有形成新组织结构的能力，这些细胞可以是外源性的(细胞型组织工程)，也可由移植受体局部环境中募集而来(非细胞型组织工程)。目前，尽管种子细胞的获取和体外培养技术均已较成熟，但仍存在一些困难，如细胞的老化问题，细胞在体外培养过程中的去分化问题，以及异体细胞植入后所产生的移植免疫问题等。向种子细胞内转染端粒酶基因和模拟体内细胞生存环境，是在这方面进行的探索。具有分化成不同组织器官的胚胎干细胞和多向分化潜能的干细胞是新近提出获取种子细胞的重要途径。分离出的细胞需要在体外妥善保存，因此，如何改进和探索对各种组织器官不同类型细胞的保存方法，建立完善的细胞库，并建立相当规模的细胞培养系统，为工业化生产奠定物质基础，这是组织工程的重要研究内容之一。在大段骨与关节缺损的修复中，细胞如何从生物材料中获得正常的营养和代谢，目前还是未解的难题。
, http://www.100md.com
二、支架材料
材料科学在组织工程学研究中举足轻重，能否研制出理想的生物材料，对制造器官成功与否具有重要影响。完美的组织工程支架材料应当具备以下几个条件:(1)具有良好的生物相容性和细胞相容性；(2)具有可降解性和适宜的降解速度，呈良好的三维结构和孔隙率；(3)具有符合细胞、组织器官生物力学要求的强度。生物材料表面存在大量的生物信息(如特殊氨基酸序列)，有利于细胞的贴附、生长、分化，但其形状难以控制，产品不易标准化。人工材料具有较强的可控性，其形状、分子量、降解率和亲水性可以调节。未来组织工程欲实现产业化，必须寻找更加适合于不同组织需要的理想材料。近几年复合材料成为研究热点，在人工合成材料表面复合生物高分子(如胶原蛋白)，使其兼具生物和人工合成材料的优点，是有希望的发展方向。
三、生物活性因子
生物活性因子在组织工程中具有重要作用，可促进种子细胞在体外增殖、分化，或在体内起到募集种子细胞、促进细胞增殖、诱导细胞分化的作用。骨科组织工程研究中所涉及的生物活性因子较多，而目前研究最深入的是骨形态发生蛋白(BMP)。Urist发现BMP并创建了骨诱导理论，开创了骨缺损生物学治疗的先河，为20世纪骨科基础研究作出了最重要的贡献。BMP是目前惟一已经确定具有诱导间充质细胞向成骨细胞方向转化，能异位成骨的生长因子。BMP与适宜载体复合后植入体内，能达到修复和促进骨组织再生的目的(即非细胞型组织工程)。经天然提取的牛BMP与脱抗原牛松质骨复合而制成重组合异种骨，植入体内诱导骨形成即基于此原理，临床应用治疗骨缺损和骨不连等已取得良好效果。由于外源性生长因子的应用，在时间、剂量等方面受一定限制，近年探索将基因治疗与组织工程技术相结合，向种子细胞内转染BMP基因，通过种子细胞表达内源性BMP，以自分泌和旁分泌方式作用于自身和周围种子细胞诱导其向成骨细胞方向转化，促进组织工程化骨组织的形成。但基因表达在体内的不可控性及基因突变等问题不容忽视。其他生长因子如成纤维生长因子(FGF)、β转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等均对不同的细胞分化和表型表达具有重要作用。总之，生物活性因子对种子细胞的生物学作用，其间的量效时效关系，以及各生物因子间的相互协同作用等问题，需要全面系统的研究。
, 百拇医药
从移植器官到制造器官，组织工程理论与传统的治疗观念相比，是一个质的飞跃，具有划时代的科学意义，是当代各学科向生命科学渗透而产生的新的增长点，也是未来医学由“替换”到“重建”发展的转折点。骨骼系统的组织，如骨、软骨、韧带和肌腱等，因为组织结构相对简单，被认为是有希望早期获得成功并在临床应用的组织。目前，国内外组织工程学研究基本均处于实验研究阶段，特别是细胞型组织工程离临床应用距离尚远。挑战与机遇并存，成功与执著的探索相伴，骨科基础研究及临床工作者必须认识到我们面临的任务是紧迫而艰巨的。目前国内正在筹建组织工程学科的专业学术团体，国家对此项研究非常重视，在“863”和“973”研究计划中均投入了大量资金。我们应以此为契机，密切联合相关学科的研究人员，加强团结协作精神，避免一哄而上和低层次的重复性研究，为使我国组织工程学研究尽快赶超世界先进水平，为早日应用于临床造福广大患者而努力。
(收稿日期:2000-08-18), 百拇医药
单位：710032 西安，第四军医大学西京医院全军骨科研究所
关键词：
中华骨科杂志000901
20世纪，人类在生命科学领域的研究取得了丰硕的成果，对生命本质的认识达到了一个前所未有的高度，许多革命性技术的诞生挽救了大量的生命，提高了人们的生活质量和健康水平。如器官移植、人工器官等技术为治疗严重威胁人类健康和生命的器官衰竭与组织缺失带来了希望，已成为20世纪现代医学的一大标志。然而，组织器官移植这种“拆东墙补西墙”的治疗手段，存在着许多难以逾越的障碍，诸如供体严重不足，许多患者在等待中丧失治疗机会；自体组织移植在努力修复病损的同时又造成新的创伤；异体移植的免疫排斥反应仍是没有完全解决的问题。因而，人们在尽可能完善现有治疗方法的同时，积极努力探索，试图从根本上解决组织器官的修复与重建。组织工程学正是在这样的背景下开创和发展起来的。近20年来，随着细胞、分子生物学的深入研究和生物工程、材料科学以及生物技术的飞速发展，为此打下了坚实的物质与技术基础。
, 百拇医药
组织工程学是应用生命科学和工程学的原理及技术，构建、培育活组织，研制生物替代物，以修复或重建组织器官的结构，维持或改善功能的一门新兴边缘学科。它的确立和发展有赖于组织培养、材料科学及器官移植学的进步。组织工程学起源于生物材料学，是在材料同生物活性物质相结合，通过与机体相互作用而促进组织修复的基础上产生的。早在60年代即有材料学方面的相关研究。1980年，Yannas以胶原和粘多糖为原料设计和制造出人造皮肤类似物。而“组织工程(tissue engineering)”一词最早出现于1984年，Walter在眼科聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)假体上培养出上皮样结构物质，他将该项研究称为“组织工程”。以后，组织工程的含义逐渐发展为联合使用细胞、支架材料和生物活性因子以促进组织的修复和再生方面的研究。1987年，Langer和Vacanti等根据已做的工作，正式提出了“组织工程”这一新的学科概念。在矫形外科领域，1991年Cima将培养的软骨细胞同PGA相结合进行软骨组织的培养工作，从此拉开了软骨组织工程学研究的序幕，并很快扩展到其他组织，如骨(Nakahara，1992)、韧带(Huang,1993)和肌腱(Cao,1995)等。Cao等于1997年在裸鼠背部培养出带有皮肤的组织工程化人耳，引起广大学者对组织工程学研究的关注。
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组织工程学的研究内容主要包含种子细胞、支架材料和生物活性因子三个要素。
一、种子细胞
组织工程中的种子细胞必须具有形成新组织结构的能力，这些细胞可以是外源性的(细胞型组织工程)，也可由移植受体局部环境中募集而来(非细胞型组织工程)。目前，尽管种子细胞的获取和体外培养技术均已较成熟，但仍存在一些困难，如细胞的老化问题，细胞在体外培养过程中的去分化问题，以及异体细胞植入后所产生的移植免疫问题等。向种子细胞内转染端粒酶基因和模拟体内细胞生存环境，是在这方面进行的探索。具有分化成不同组织器官的胚胎干细胞和多向分化潜能的干细胞是新近提出获取种子细胞的重要途径。分离出的细胞需要在体外妥善保存，因此，如何改进和探索对各种组织器官不同类型细胞的保存方法，建立完善的细胞库，并建立相当规模的细胞培养系统，为工业化生产奠定物质基础，这是组织工程的重要研究内容之一。在大段骨与关节缺损的修复中，细胞如何从生物材料中获得正常的营养和代谢，目前还是未解的难题。
, http://www.100md.com
二、支架材料
材料科学在组织工程学研究中举足轻重，能否研制出理想的生物材料，对制造器官成功与否具有重要影响。完美的组织工程支架材料应当具备以下几个条件:(1)具有良好的生物相容性和细胞相容性；(2)具有可降解性和适宜的降解速度，呈良好的三维结构和孔隙率；(3)具有符合细胞、组织器官生物力学要求的强度。生物材料表面存在大量的生物信息(如特殊氨基酸序列)，有利于细胞的贴附、生长、分化，但其形状难以控制，产品不易标准化。人工材料具有较强的可控性，其形状、分子量、降解率和亲水性可以调节。未来组织工程欲实现产业化，必须寻找更加适合于不同组织需要的理想材料。近几年复合材料成为研究热点，在人工合成材料表面复合生物高分子(如胶原蛋白)，使其兼具生物和人工合成材料的优点，是有希望的发展方向。
三、生物活性因子
生物活性因子在组织工程中具有重要作用，可促进种子细胞在体外增殖、分化，或在体内起到募集种子细胞、促进细胞增殖、诱导细胞分化的作用。骨科组织工程研究中所涉及的生物活性因子较多，而目前研究最深入的是骨形态发生蛋白(BMP)。Urist发现BMP并创建了骨诱导理论，开创了骨缺损生物学治疗的先河，为20世纪骨科基础研究作出了最重要的贡献。BMP是目前惟一已经确定具有诱导间充质细胞向成骨细胞方向转化，能异位成骨的生长因子。BMP与适宜载体复合后植入体内，能达到修复和促进骨组织再生的目的(即非细胞型组织工程)。经天然提取的牛BMP与脱抗原牛松质骨复合而制成重组合异种骨，植入体内诱导骨形成即基于此原理，临床应用治疗骨缺损和骨不连等已取得良好效果。由于外源性生长因子的应用，在时间、剂量等方面受一定限制，近年探索将基因治疗与组织工程技术相结合，向种子细胞内转染BMP基因，通过种子细胞表达内源性BMP，以自分泌和旁分泌方式作用于自身和周围种子细胞诱导其向成骨细胞方向转化，促进组织工程化骨组织的形成。但基因表达在体内的不可控性及基因突变等问题不容忽视。其他生长因子如成纤维生长因子(FGF)、β转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF)等均对不同的细胞分化和表型表达具有重要作用。总之，生物活性因子对种子细胞的生物学作用，其间的量效时效关系，以及各生物因子间的相互协同作用等问题，需要全面系统的研究。
, 百拇医药
从移植器官到制造器官，组织工程理论与传统的治疗观念相比，是一个质的飞跃，具有划时代的科学意义，是当代各学科向生命科学渗透而产生的新的增长点，也是未来医学由“替换”到“重建”发展的转折点。骨骼系统的组织，如骨、软骨、韧带和肌腱等，因为组织结构相对简单，被认为是有希望早期获得成功并在临床应用的组织。目前，国内外组织工程学研究基本均处于实验研究阶段，特别是细胞型组织工程离临床应用距离尚远。挑战与机遇并存，成功与执著的探索相伴，骨科基础研究及临床工作者必须认识到我们面临的任务是紧迫而艰巨的。目前国内正在筹建组织工程学科的专业学术团体，国家对此项研究非常重视，在“863”和“973”研究计划中均投入了大量资金。我们应以此为契机，密切联合相关学科的研究人员，加强团结协作精神，避免一哄而上和低层次的重复性研究，为使我国组织工程学研究尽快赶超世界先进水平，为早日应用于临床造福广大患者而努力。
(收稿日期:2000-08-18), 百拇医药