原位肝移植治疗暴发性肝功能衰竭移植指征探讨
作者：朱晓峰 陆敏强 蔡常洁 王国栋 杨扬 钱叶本 陈规划 何晓顺 黄洁夫
单位：510080，广州市，中山医科大学附属第一医院器官移植科
关键词：肝移植；肝功能衰竭；疾病暴发流行
实用医学杂志001007 摘 要 目的：探讨原位肝移植治疗暴发性肝功能衰竭的效果及移植指征。方法：8例暴发性肝功能衰竭患者，均有严重黄疸、腹水、出血倾向，6例有不同程度的肝性脑病，1例并急性肾衰，1例并上消化道大出血。8例均在体外静脉转流下行原位肝移植。结果：6例已存活1～12个月，2例死亡。1例术前伴有肾衰，术后3 d死于多器官功能衰竭，另1例术后44 d死于暴发性乙肝。6例存活者术后均服用拉咪呋啶，存活1～12个月未见乙肝复发。结论：原位肝移植是治疗暴发性肝功能衰竭的有效方法；并对移植指征进行了探讨。
我国肝病发病率高，暴发性肝功能衰竭(fulminant liver failure,FLF)较为常见，易导致严重的肝性脑病，死亡率极高。死亡原因通常为脑水肿、血脑屏障损害及颅内压增高。为了挽救患者的生命，欧美肝移植中心采用原位肝移植(Orthotopic liver transplantation,OLT)治疗该病，取得了良好的治疗效果[1]。但OLT治疗FLF的适应证尚无统一标准，国内亦未见系统研究报道。我中心自1995年以来用OLT治疗FLF共8例，取得了较好的效果，根据我们的经验，现对FLF的肝移植适应证进行探讨。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组8名FLF患者全部为男性，平均年龄43.7岁(32～49岁)。移植前8例患者HBsAg均为阳性，确诊为重症乙型肝炎。病史10 d～3个月，5例在1个月以内。
1.2 临床表现及并发症 主要症状为严重疲乏无力、中毒性腹胀、进行性加重的黄疸、腹水、出血倾向及肝性脑病。其中1例出现肝肾综合征、急性肾功能衰竭，血肌苷458 μ mol/L。1例并上消化道大出血，1例并发脑外伤后癫痫。6例出现肝性脑病，肝昏迷Ⅰ～Ⅳ期，表现为反应迟钝，定向障碍、嗜睡、意识模糊、昏迷等。平均血清总胆红素594.9μ mol/L，凝血酶原时间(PT)>45 s。移植前8例中3例行人工肝支持疗法。
1.3 移植前准备 患者转入本移植中心后除行各种常规术前检查外，还进行了神经系统检查，特别注意肝昏迷患者神经系统有无不可逆损害。肝脏行彩色B超检查以了解肝脏体积和肝脏各血管通畅度。术前给予葡萄糖、能量合剂维持血糖及营养支持，给予维生素K及新鲜血浆以改善凝血功能；肝昏迷者给予谷氨酸钠等抗肝昏迷治疗，出现脑水肿者用甘露醇脱水。等待供肝的时间为1～10 d。
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1.4 肝脏移植术 8例患者均在气管内麻醉及体外静脉转流下行原位全肝移植术，手术经过顺利，但出血较多，平均6 000 ml(2 000～9 000 ml)。供体平均热缺血时间4 min，冷缺血时间7 h 20 min，无肝期平均91 min(61～120 min)。1例术前肾衰患者术中尿少。
1.5 术后用药 免疫抑制剂使用环孢霉素A(CsA)、甲基强的松龙(MP)或FK 506和甲基强的松龙。CsA从术中开始静脉滴注，以后逐步改为口服，使血药浓度维持在400～800 mg/ml，1个月后降至200～400 mg/ml。MP于术中开始使用20～30mg.kg-1.d-1，1周左右逐渐降至0.3～0.5 mg.kg-1.d-1口服，8例中6例在术后恢复正常饮食后口服FK 506 0.1～0.2 mg.kg-1.d-1，逐步停用CsA，1个月后根据患者经济情况继续使用FK 506或改为使用CsA。预防病毒感染使用阿昔洛韦，6例加用拉咪呋啶。
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2 结果
8例患者均在肝移植术后24 h内清醒，1例Ⅳ期肝昏迷，术后2 h清醒，6例存活良好，存活时间1～12个月。1例于1995年施行OLT，无有效抗乙肝病毒药物，术后44 d死于乙型肝炎复发所致FLF。1例术前并发肝肾综合征、肾功能衰竭者术后3 d死于多器官功能衰竭。2例出现轻中度排斥反应，经甲基强的松龙冲击治疗后逆转。存活的6例术后均用拉咪呋啶抗乙肝病毒，其乙型肝炎标志物HBsAg均转阴性，至今已存活1～12个月，未见乙型肝炎复发征象。2例HBeAb及HBcAb转为阳性。
3 讨论
FLF一般是指起病后数天至12周内出现的肝功能衰竭。在我国，最常见的病因为病毒性肝炎，其他病因有药物、暴发性威尔逊氏病、妊娠急性脂肪肝等。最近有人[2]提出把FLF分为3类，即将黄疸出现后1周内发生脑病者称“超暴发性”(hyperfulminant)，1～4周发生脑病者称为“暴发性”(fulminant)，4～12周称为“亚暴发性”(subfulminant)。由于3类患者对内科治疗的预后不同，因此这样分类对原位肝移植适应证的确定有现实意义。超暴发性患者通常有Ⅳ度脑病及脑水肿，但常规治疗生存率可达36%～54.1%；暴发性者虽然有相似的脑水肿发生率，但生存率仅为7%～13.4%；亚暴发性者脑水肿发生率低，但预后不佳，生存率仅为8.67%～14%。由于超暴发性相对预后较好，且移植筛选时间短，而暴发性与亚暴发性预后极差，移植筛选时间相对较长，因此后两类患者是肝移植的较好适应证。本组施行的8例OLT受体全部为暴发性及亚暴发性肝功能衰竭，6例治愈，取得了比常规内科治疗好得多的效果，大大提高了这类患者的生存率。
, 百拇医药
尽管暴发性与亚暴发性肝功能衰竭是原位肝移植的适应证，但对具体患者的移植指征尚无明确定论。日本肝移植适应证研究会[3]拟定的指征为对无严重基础疾患的适应证患者，设定2周左右获得供体，按下列标准进行移植登记：(1)初发症状至Ⅲ度以上脑病出现>11 d；(2)肝性脑病出现经5 d治疗后，PT改善未能超过50%或仍未能苏醒者。当出现危及生命的严重合并症或出现经主治医师认为应该放弃移植的其他情况时，随时可以注销登记。英国皇家医学院拟定的指征[3]分为非扑热息痛中毒组和扑热息痛中毒组。扑热息痛中毒组指征为：(1)不论脑病程度如何，动脉血pH<7.3；(2)脑病Ⅲ～Ⅴ度，PT>100 s，血清肌酸浓度>300 μ mol/L。非扑热息痛中毒组的具体指征为：(1)不论脑病情况如何，PT>100 s；(2)不论脑病情况如何，符合下列中3项者：①年龄<10岁或>40岁；②病因为非甲非乙型肝炎、氟烷或其他药物性肝炎；③黄疸发生至出现Ⅲ度脑病>7 d；④PT>50 s；⑤总胆红素>300 μ mol/L。我们所选择的8例患者均与上述指征基本吻合，由于选择合理，取得了较好的移植效果。
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综上所述，对于FLF是否适合施行肝移植，判定病变能否逆转是关键。英国皇家医学院认为病因与年龄是决定预后的重要因素，非甲非乙型肝炎，药物中毒所致FLF，10岁以下与40岁以上的患者预后极差，应行移植。在我国，FLF的病因主要为重型乙型肝炎，患者大多数为青壮年，病死率极高，因此年龄不应作为限制移植的主要因素，同时还要考虑患者及家属所能接受的程度。根据我们的经验及综合文献资料，提出目前情况下FLF肝移植的指征供参考：(1)Ⅲ级以上的进行性脑病；(2)血清胆红素高达300 μ mol/L；(3)PT比正常延长1倍以上，并有继续延长的趋势及出血倾向，具有上述3点者适合行肝移植。如果患者同时伴有严重酸中毒，影像学见肝影明显缩小，血液动力学不稳和感染，则恢复的可能性极小，更应紧急行肝移植。同时还应注意争取在下列危险因素出现之前完成移植，以免严重影响肝移植的效果。这些因素包括：Ⅳ期肝昏迷、临床大出血、肾功能衰竭、需要呼吸机支持、严重败血症等。本组1例术前合并肾功能衰竭者死于移植后多器官功能衰竭，也说明了避免上述危险因子的重要性。对于Ⅳ期肝昏迷者，一般认为50%的受者移植后意识不能恢复，但本组1例Ⅳ度肝昏迷者移植后很快清醒，故而我们认为Ⅳ期肝昏迷者如无其他禁忌证，仍可考虑肝移植。
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本课题获卫生部临床重点项目基金资助(基金编号：97040230)
参考文献
1，Goss JA,Shackleton CR,Maggard M,et al. Liver transplantation for fulminant hepatic failure in the pediatric patients. Arch Surg,1998,133(4):839～846.
2，GO'Grady J，Schalm SW,Roger W. Acute liver failure:redefining the syndromes. Lancet.1993，342(8866)：273～275.
3，茹素娟. 暴发性肝功能衰竭的原位肝移植. 国外医学消化系统分册. 1995，15(4)：212～214.
(修改日期：2000-7-3), http://www.100md.com
单位：510080，广州市，中山医科大学附属第一医院器官移植科
关键词：肝移植；肝功能衰竭；疾病暴发流行
实用医学杂志001007 摘 要 目的：探讨原位肝移植治疗暴发性肝功能衰竭的效果及移植指征。方法：8例暴发性肝功能衰竭患者，均有严重黄疸、腹水、出血倾向，6例有不同程度的肝性脑病，1例并急性肾衰，1例并上消化道大出血。8例均在体外静脉转流下行原位肝移植。结果：6例已存活1～12个月，2例死亡。1例术前伴有肾衰，术后3 d死于多器官功能衰竭，另1例术后44 d死于暴发性乙肝。6例存活者术后均服用拉咪呋啶，存活1～12个月未见乙肝复发。结论：原位肝移植是治疗暴发性肝功能衰竭的有效方法；并对移植指征进行了探讨。
我国肝病发病率高，暴发性肝功能衰竭(fulminant liver failure,FLF)较为常见，易导致严重的肝性脑病，死亡率极高。死亡原因通常为脑水肿、血脑屏障损害及颅内压增高。为了挽救患者的生命，欧美肝移植中心采用原位肝移植(Orthotopic liver transplantation,OLT)治疗该病，取得了良好的治疗效果[1]。但OLT治疗FLF的适应证尚无统一标准，国内亦未见系统研究报道。我中心自1995年以来用OLT治疗FLF共8例，取得了较好的效果，根据我们的经验，现对FLF的肝移植适应证进行探讨。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组8名FLF患者全部为男性，平均年龄43.7岁(32～49岁)。移植前8例患者HBsAg均为阳性，确诊为重症乙型肝炎。病史10 d～3个月，5例在1个月以内。
1.2 临床表现及并发症 主要症状为严重疲乏无力、中毒性腹胀、进行性加重的黄疸、腹水、出血倾向及肝性脑病。其中1例出现肝肾综合征、急性肾功能衰竭，血肌苷458 μ mol/L。1例并上消化道大出血，1例并发脑外伤后癫痫。6例出现肝性脑病，肝昏迷Ⅰ～Ⅳ期，表现为反应迟钝，定向障碍、嗜睡、意识模糊、昏迷等。平均血清总胆红素594.9μ mol/L，凝血酶原时间(PT)>45 s。移植前8例中3例行人工肝支持疗法。
1.3 移植前准备 患者转入本移植中心后除行各种常规术前检查外，还进行了神经系统检查，特别注意肝昏迷患者神经系统有无不可逆损害。肝脏行彩色B超检查以了解肝脏体积和肝脏各血管通畅度。术前给予葡萄糖、能量合剂维持血糖及营养支持，给予维生素K及新鲜血浆以改善凝血功能；肝昏迷者给予谷氨酸钠等抗肝昏迷治疗，出现脑水肿者用甘露醇脱水。等待供肝的时间为1～10 d。
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1.4 肝脏移植术 8例患者均在气管内麻醉及体外静脉转流下行原位全肝移植术，手术经过顺利，但出血较多，平均6 000 ml(2 000～9 000 ml)。供体平均热缺血时间4 min，冷缺血时间7 h 20 min，无肝期平均91 min(61～120 min)。1例术前肾衰患者术中尿少。
1.5 术后用药 免疫抑制剂使用环孢霉素A(CsA)、甲基强的松龙(MP)或FK 506和甲基强的松龙。CsA从术中开始静脉滴注，以后逐步改为口服，使血药浓度维持在400～800 mg/ml，1个月后降至200～400 mg/ml。MP于术中开始使用20～30mg.kg-1.d-1，1周左右逐渐降至0.3～0.5 mg.kg-1.d-1口服，8例中6例在术后恢复正常饮食后口服FK 506 0.1～0.2 mg.kg-1.d-1，逐步停用CsA，1个月后根据患者经济情况继续使用FK 506或改为使用CsA。预防病毒感染使用阿昔洛韦，6例加用拉咪呋啶。
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2 结果
8例患者均在肝移植术后24 h内清醒，1例Ⅳ期肝昏迷，术后2 h清醒，6例存活良好，存活时间1～12个月。1例于1995年施行OLT，无有效抗乙肝病毒药物，术后44 d死于乙型肝炎复发所致FLF。1例术前并发肝肾综合征、肾功能衰竭者术后3 d死于多器官功能衰竭。2例出现轻中度排斥反应，经甲基强的松龙冲击治疗后逆转。存活的6例术后均用拉咪呋啶抗乙肝病毒，其乙型肝炎标志物HBsAg均转阴性，至今已存活1～12个月，未见乙型肝炎复发征象。2例HBeAb及HBcAb转为阳性。
3 讨论
FLF一般是指起病后数天至12周内出现的肝功能衰竭。在我国，最常见的病因为病毒性肝炎，其他病因有药物、暴发性威尔逊氏病、妊娠急性脂肪肝等。最近有人[2]提出把FLF分为3类，即将黄疸出现后1周内发生脑病者称“超暴发性”(hyperfulminant)，1～4周发生脑病者称为“暴发性”(fulminant)，4～12周称为“亚暴发性”(subfulminant)。由于3类患者对内科治疗的预后不同，因此这样分类对原位肝移植适应证的确定有现实意义。超暴发性患者通常有Ⅳ度脑病及脑水肿，但常规治疗生存率可达36%～54.1%；暴发性者虽然有相似的脑水肿发生率，但生存率仅为7%～13.4%；亚暴发性者脑水肿发生率低，但预后不佳，生存率仅为8.67%～14%。由于超暴发性相对预后较好，且移植筛选时间短，而暴发性与亚暴发性预后极差，移植筛选时间相对较长，因此后两类患者是肝移植的较好适应证。本组施行的8例OLT受体全部为暴发性及亚暴发性肝功能衰竭，6例治愈，取得了比常规内科治疗好得多的效果，大大提高了这类患者的生存率。
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尽管暴发性与亚暴发性肝功能衰竭是原位肝移植的适应证，但对具体患者的移植指征尚无明确定论。日本肝移植适应证研究会[3]拟定的指征为对无严重基础疾患的适应证患者，设定2周左右获得供体，按下列标准进行移植登记：(1)初发症状至Ⅲ度以上脑病出现>11 d；(2)肝性脑病出现经5 d治疗后，PT改善未能超过50%或仍未能苏醒者。当出现危及生命的严重合并症或出现经主治医师认为应该放弃移植的其他情况时，随时可以注销登记。英国皇家医学院拟定的指征[3]分为非扑热息痛中毒组和扑热息痛中毒组。扑热息痛中毒组指征为：(1)不论脑病程度如何，动脉血pH<7.3；(2)脑病Ⅲ～Ⅴ度，PT>100 s，血清肌酸浓度>300 μ mol/L。非扑热息痛中毒组的具体指征为：(1)不论脑病情况如何，PT>100 s；(2)不论脑病情况如何，符合下列中3项者：①年龄<10岁或>40岁；②病因为非甲非乙型肝炎、氟烷或其他药物性肝炎；③黄疸发生至出现Ⅲ度脑病>7 d；④PT>50 s；⑤总胆红素>300 μ mol/L。我们所选择的8例患者均与上述指征基本吻合，由于选择合理，取得了较好的移植效果。
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综上所述，对于FLF是否适合施行肝移植，判定病变能否逆转是关键。英国皇家医学院认为病因与年龄是决定预后的重要因素，非甲非乙型肝炎，药物中毒所致FLF，10岁以下与40岁以上的患者预后极差，应行移植。在我国，FLF的病因主要为重型乙型肝炎，患者大多数为青壮年，病死率极高，因此年龄不应作为限制移植的主要因素，同时还要考虑患者及家属所能接受的程度。根据我们的经验及综合文献资料，提出目前情况下FLF肝移植的指征供参考：(1)Ⅲ级以上的进行性脑病；(2)血清胆红素高达300 μ mol/L；(3)PT比正常延长1倍以上，并有继续延长的趋势及出血倾向，具有上述3点者适合行肝移植。如果患者同时伴有严重酸中毒，影像学见肝影明显缩小，血液动力学不稳和感染，则恢复的可能性极小，更应紧急行肝移植。同时还应注意争取在下列危险因素出现之前完成移植，以免严重影响肝移植的效果。这些因素包括：Ⅳ期肝昏迷、临床大出血、肾功能衰竭、需要呼吸机支持、严重败血症等。本组1例术前合并肾功能衰竭者死于移植后多器官功能衰竭，也说明了避免上述危险因子的重要性。对于Ⅳ期肝昏迷者，一般认为50%的受者移植后意识不能恢复，但本组1例Ⅳ度肝昏迷者移植后很快清醒，故而我们认为Ⅳ期肝昏迷者如无其他禁忌证，仍可考虑肝移植。
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本课题获卫生部临床重点项目基金资助(基金编号：97040230)
参考文献
1，Goss JA,Shackleton CR,Maggard M,et al. Liver transplantation for fulminant hepatic failure in the pediatric patients. Arch Surg,1998,133(4):839～846.
2，GO'Grady J，Schalm SW,Roger W. Acute liver failure:redefining the syndromes. Lancet.1993，342(8866)：273～275.
3，茹素娟. 暴发性肝功能衰竭的原位肝移植. 国外医学消化系统分册. 1995，15(4)：212～214.
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