胶质瘤患者长期生存的相关因素
作者：陈明振 牟永告 陈硕朗 黄正松 王海军 耿军 黄权 刘金龙 吴新建 林佳平 何东升
单位：陈明振(中山医科大学附属第一医院神经外科 510080)；牟永告(中山医科大学肿瘤防治中心神经外科 510060)；陈硕朗 黄正松 王海军 耿军 黄权 刘金龙 吴新建 林佳平 何东升(中山医科大学附属第一医院神经外科 510080)
关键词：
广东医学001002
胶质瘤亦称神经胶质瘤，是发生于神经外胚叶组织的肿瘤。原发性脑肿瘤以胶质瘤为最多，在我国，占颅内肿瘤的33.3%～58.9%,平均43.5%,国外也类似这个比例[1]。97%的胶质瘤发生在颅内，性别发病率男∶女>1，发病高峰在10岁之前和25岁之后。胶质瘤的基本治疗方法，目前仍首选手术切除，配合放疗、化疗等。胶质瘤预后差，其5 a生存率因组织学类型而异，Berger等[2]报道星形细胞瘤为44%，少枝胶质细胞瘤为61%，室管膜瘤为65%，胶质母细胞瘤预后最差，其5 a生存率只有5%。恶性胶质瘤是神经外科最常见也是最棘手的肿瘤，经所谓的“标准治疗”(即手术+放疗+全身化疗)后，仍难以根治，其中位生存期不足1年[3]。
, http://www.100md.com
1 关于胶质瘤长期生存
“长期生存”这个概念因胶质瘤组织学类型的不同有不同的含义，临床医生对这个概念也有不同的见解。例如恶性胶质瘤，关于“长期生存”的时间就有2～10 a。临床医生在与胶质母细胞瘤的患者交谈时，可能将5 a作为长期生存，但对一个只有30岁的患者来说，这与他的期望寿命比较实在是太短了，患者希望了解的是其治愈的机会有多大。我们对1980年5月至1995年5月在我院神经外科行手术治疗的胶质瘤患者进行随访，获得随访，资料完整，可供分析者232例，我们按照大多数人的观点，将生存5 a以上作为长期生存，以回访及死亡日期为终点，存活>5 a者102例，5 a存活率43.9%。可见，胶质瘤患者如能得到合理的系统治疗，至少部分患者是有希望长期生存的，当然，影响胶质瘤预后与长期生存有关的因素很多。
2 胶质瘤长期生存的相关因素
国内缺乏对胶质瘤长期生存的研究。仅有的几项报道分析了影响胶质瘤长期生存的因素，观点基本相同，即病理级别、手术切除程度和术后综合治疗[4]；国外对胶质瘤长期存活因素的分析基本上也都是回顾性的。尽管在胶质瘤的治疗包括切除程度及预后因素等方面还有许多争议，大多数人认为胶质瘤组织学类型不同，影响预后的因素也不尽相同。对间变性星形细胞瘤预后有利的因素为： 年轻、KPS(Karnofsky Performance Status Score)较高，可能有利的因素有术后放疗、化疗及肿瘤位于额叶；少枝胶质细胞瘤预后有利的因素：年轻、KPS高、非间变、广泛手术切除,未全切除后的放疗则为可能有利的因素；对室管膜瘤，有利因素则是：年龄大于2岁，单发病变、位于幕下、广泛的切除、未全切除后的放疗也是其可能有利的因素。
, 百拇医药
我们将可能影响长期生存的19个因素列为观察指标，采用Logistic回归模型分析，经筛选，有8个影响长期生存的预后因子：病理级别、年龄、KPS、肿瘤部位(颞叶、顶叶)、肿瘤复发、复发后再手术、切除程度和术后放疗。另经K-M法检验，与肉眼手术相比，显微手术者长期生存率较高(P<0.05)。我们将上述与胶质瘤长期生存有关的因素分为非治疗性因素和治疗性因素。
2.1 非治疗性因素
2.1.1 病理级别 近年来的回顾性研究显示，平均生存期与肿瘤分级呈逆相关：Ⅱ级肿瘤生存4 a，Ⅲ级1.6 a，Ⅳ级0.7 a。1980年美国全国诊断为胶质母细胞瘤的患者中，只有5.5%生存超过5 a[5]。我们的研究发现病理级别越低，长期生存率越高。低级别者5 a生存率为61.4%，而高级别者5 a生存率15.6%，二者有统计学差异(P<0.01)。我们认为这个结论符合胶质瘤本身固有的生物学特性，即病理级别越低，愈倾向良性，生长速度愈慢，周围浸润轻，手术容易达到较高的切除程度，因而术后复发慢，生存期长。
, http://www.100md.com
2.1.2 年龄 大多数人认为，年龄大小与生存期长短呈负相关。Medbery等[6]回顾性分析年龄与5 a生存率的关系发现，在生存5 a以上的患者中有62%的年龄<40岁，而年龄≥40岁的患者中只有28%。我们的研究显示，年龄≤29岁组和30～39岁组5 a生存率分别为57.9%和53.8%，与年龄>40岁组(19.7%)比较差异有显著性(P<0.05)。可见，年龄<40岁者长期生存率高，这与上述大多数人的观点相符。我们分析年轻有利于长期生存的主要原因为：①所患胶质瘤病理级别偏低。美国脑肿瘤研究协作组(BTSG)的研究发现，星形细胞瘤的平均年龄较胶质母细胞瘤年龄小10岁。②对治疗的耐受性较强。③治疗的积极性较高。
2.1.3 KPS 许多研究均表明，KPS高是一项对星形细胞瘤预后有利的因素，不管是术前，还是术后。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的一项研究颇具代表性：胶质母细胞瘤的患者，1 a生存率在KPS 80～100分的患者中为47%，而在KPS小于80分的患者中为30%[7]。我们的研究发现，术前KPS≥70分者5 a生存率为56.8%，而<70分 5 a生存率21.4% (P<0.05)。KPS高有利于长期生存主要有以下几个原因：①KPS高往往说明肿瘤还是早期阶段。②由于低度恶性的肿瘤进展缓慢，易于早期发现，其KPS大多较高。③KPS高者对手术及其他治疗的耐受性较好，无论对医生还是对患者及家属，治疗的积极性较高，长期生存的机会较大。
, 百拇医药
2.1.4 肿瘤部位 肿瘤部位作为影响预后的因素有较多争议。我们考虑某些部位长期生存率高的原因可能有两个：①有些部位的肿瘤容易作全切除，如肿瘤位于大脑半球“静区”，或位于小脑半球外侧；生长于丘脑、脑干的胶质母细胞瘤患者较生长于大脑半球者预后差。我们的病例中，位于额叶及小脑半球者基本上作到了肿瘤全切或次全切除，5 a生存率分别为57.8%和71.4%，二者与顶叶者(13.8%)相比，有统计学差异(P<0.01)。②某些部位好发某种肿瘤。如位于小脑的星形细胞瘤多数为纤维性，在一组105例小脑纤维性星形细胞瘤的患者中，83例平均生存16 a，有些生存29 a[8]。
2.2 治疗性因素
2.2.1 肿瘤切除程度 有学者分析了手术切除程度和预后的关系，认为50%的肿瘤切除乃至全切除与患者生存时间呈正相关，同时可以提高生存质量并使其他辅助治疗更有效。Ilgren等[9]认为尽量手术全切除肿瘤是预防复发的最有效手段，他统计手术全切除组95%术后5 a内无复发，而部分切除术后行放疗者5 a内复发率可达35%。我们的资料显示，手术全切除及次全切除组5 a生存率分别为63.3%和40.2%，而部分切除组5 a生存率只有20%(P<0.01)。
, http://www.100md.com
2.2.2 术后辅助放疗和化疗者长期生存率高 大量研究表明，放疗主要是通过诱发瘤细胞的程序性死亡及射线的直接杀伤两种途径来破坏瘤组织，化疗是通过触发肿瘤细胞的凋亡而达到杀死肿瘤细胞的目的，两者联合可抑制肿瘤细胞的放射性亚致死损伤及潜在的致死损伤的修复，且具有内在的放射增敏作用。对胶质瘤尤其是星形细胞瘤争取得以全切除，术后辅以放疗和化疗，可延长患者的生存时间[10]。一般认为，胶质瘤术后综合治疗比术后单纯放疗者1～3 a生存率高。我们比较了单纯手术及手术+放疗+化疗两组患者的5 a生存率分别为28.9%和60.7%，经K-M法检验，二者有统计学差异(P<0.05)，手术+放疗+化疗明显提高患者5 a生存率。
2.2.3 复发后再手术者长期生存率高 虽然通过手术辅以放疗、化疗及免疫疗法，生存率较前明显延长，但即使是低级别的星形细胞瘤，也总是呈浸润性生长。病变通常呈进展性，低级别胶质瘤复发时，预计有高达半数的肿瘤在作出诊断后3～4 a 后发展为高级别病变(Ⅲ或Ⅳ级)。脑胶质瘤的复发说明手术、放疗和化疗没有能够将肿瘤减少到患者的免疫系统能清除的程度。对神经功能状态较好的年轻复发患者，再手术能够延长生存时间[11]。美国UCSF一组22例生存超过5 a的胶质母细胞瘤患者中有16例在复发时接受了再手术治疗，这16例中有8例再手术后平均生存期4.5 a，比首次手术至复发的时间还长[12]。我们的再手术组5 a生存率(70%)与未再手术组(25.2%)比较有统计学差异(P<0.05)。其中1例行3次手术，已生存15 a，现仍正常工作和生活。我们认为，对复发时KPS>70分，特别是第1次病理级别较低者，应再手术治疗。
, http://www.100md.com
2.2.4 显微手术有利于长期生存 我们的资料中，显微手术组5 a生存率为53.7%(65/121)，肉眼手术组5 a生存率33.3%(37/111)，二者有统计学差异(P<0.05)。其中1例右侧中央回区多形性胶质母细胞瘤患者，显微手术切除后已高质量生存18 a，至今未见复发，实属罕见。另有5例星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级患者，显微手术切除后拒绝放疗和化疗，已生存10 a以上。其中1例丘脑星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级的患者，至今生存16 a，仍正常工作和生活。尽管临床上很难做到象实验条件下那样严格的对照研究，我们也不排除各因素间的相互影响，但显微手术的作用显而易见。我们体会，显微手术有利于胶质瘤患者长期生存的主要原因为：①扩大了肿瘤的切除程度，使胶质瘤的全切除率大大增加；②减少了手术的损伤，降低了病死率、病残率，且术后恢复快，增强了患者及家人进一步治疗的信心。
参考文献
1，王忠诚，主编.神经外科学.武汉:湖北科学技术出版社,1998.397～450
, 百拇医药
2，Berger MS,Wilson CB.The Gliomas.W B Sauders Company,1999，6～7，652～719
3，Walte KA,Tamargo RJ,Olivi A.et al.International chemotherapy.Neurosurgery,1995,37:1129
4，耿保国.98例脑胶质瘤预后的相关因素分析.徐州医学院学报,1998,18(2):166
5，North CA,North RB,Epstein JA,et al.Low-grade astrocytomas:Survival and quality of life after radiation therapy.Cancer,1990,66:6
6，Medbery CA III,Straus KL,Steinberg SM,et al.Low-grade astrocytomas:treatment results and prognostic variables.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1988,15:837
, 百拇医药
7，Simpson JR,Horton J,Scott C,et al.Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme:results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1993,26:239
8，Hayostek CJ,Shaw EG,Scheithauer B,et al.Astrocytomas of the cerebellum:a comparative clinicopathologic study of pilocytic and diffuse astrocytomas.Cancer,1993,72(3):856
, 百拇医药
9，Ilgren EB,stiller CA.Cerebellar astrocytoma:the rapeutic management.Acta Neurochi,1986,81:11
10，薛庆澄，浦佩玉，申长虹.星形细胞瘤790例临床分析.中华神经外科杂志,1998,4(4):196
11，Salcman M.Malignant gliomas:management.Neurosurg Clin N Am,1990,1(1) :49
12，Chandler KL,Prados MD,Malec M,et al.Long-term survival in patients with glioblastoma multiforme.Neurosurgery,1993,32:716
(收稿日期：2000-07-28), 百拇医药
单位：陈明振(中山医科大学附属第一医院神经外科 510080)；牟永告(中山医科大学肿瘤防治中心神经外科 510060)；陈硕朗 黄正松 王海军 耿军 黄权 刘金龙 吴新建 林佳平 何东升(中山医科大学附属第一医院神经外科 510080)
关键词：
广东医学001002
胶质瘤亦称神经胶质瘤，是发生于神经外胚叶组织的肿瘤。原发性脑肿瘤以胶质瘤为最多，在我国，占颅内肿瘤的33.3%～58.9%,平均43.5%,国外也类似这个比例[1]。97%的胶质瘤发生在颅内，性别发病率男∶女>1，发病高峰在10岁之前和25岁之后。胶质瘤的基本治疗方法，目前仍首选手术切除，配合放疗、化疗等。胶质瘤预后差，其5 a生存率因组织学类型而异，Berger等[2]报道星形细胞瘤为44%，少枝胶质细胞瘤为61%，室管膜瘤为65%，胶质母细胞瘤预后最差，其5 a生存率只有5%。恶性胶质瘤是神经外科最常见也是最棘手的肿瘤，经所谓的“标准治疗”(即手术+放疗+全身化疗)后，仍难以根治，其中位生存期不足1年[3]。
, http://www.100md.com
1 关于胶质瘤长期生存
“长期生存”这个概念因胶质瘤组织学类型的不同有不同的含义，临床医生对这个概念也有不同的见解。例如恶性胶质瘤，关于“长期生存”的时间就有2～10 a。临床医生在与胶质母细胞瘤的患者交谈时，可能将5 a作为长期生存，但对一个只有30岁的患者来说，这与他的期望寿命比较实在是太短了，患者希望了解的是其治愈的机会有多大。我们对1980年5月至1995年5月在我院神经外科行手术治疗的胶质瘤患者进行随访，获得随访，资料完整，可供分析者232例，我们按照大多数人的观点，将生存5 a以上作为长期生存，以回访及死亡日期为终点，存活>5 a者102例，5 a存活率43.9%。可见，胶质瘤患者如能得到合理的系统治疗，至少部分患者是有希望长期生存的，当然，影响胶质瘤预后与长期生存有关的因素很多。
2 胶质瘤长期生存的相关因素
国内缺乏对胶质瘤长期生存的研究。仅有的几项报道分析了影响胶质瘤长期生存的因素，观点基本相同，即病理级别、手术切除程度和术后综合治疗[4]；国外对胶质瘤长期存活因素的分析基本上也都是回顾性的。尽管在胶质瘤的治疗包括切除程度及预后因素等方面还有许多争议，大多数人认为胶质瘤组织学类型不同，影响预后的因素也不尽相同。对间变性星形细胞瘤预后有利的因素为： 年轻、KPS(Karnofsky Performance Status Score)较高，可能有利的因素有术后放疗、化疗及肿瘤位于额叶；少枝胶质细胞瘤预后有利的因素：年轻、KPS高、非间变、广泛手术切除,未全切除后的放疗则为可能有利的因素；对室管膜瘤，有利因素则是：年龄大于2岁，单发病变、位于幕下、广泛的切除、未全切除后的放疗也是其可能有利的因素。
, 百拇医药
我们将可能影响长期生存的19个因素列为观察指标，采用Logistic回归模型分析，经筛选，有8个影响长期生存的预后因子：病理级别、年龄、KPS、肿瘤部位(颞叶、顶叶)、肿瘤复发、复发后再手术、切除程度和术后放疗。另经K-M法检验，与肉眼手术相比，显微手术者长期生存率较高(P<0.05)。我们将上述与胶质瘤长期生存有关的因素分为非治疗性因素和治疗性因素。
2.1 非治疗性因素
2.1.1 病理级别 近年来的回顾性研究显示，平均生存期与肿瘤分级呈逆相关：Ⅱ级肿瘤生存4 a，Ⅲ级1.6 a，Ⅳ级0.7 a。1980年美国全国诊断为胶质母细胞瘤的患者中，只有5.5%生存超过5 a[5]。我们的研究发现病理级别越低，长期生存率越高。低级别者5 a生存率为61.4%，而高级别者5 a生存率15.6%，二者有统计学差异(P<0.01)。我们认为这个结论符合胶质瘤本身固有的生物学特性，即病理级别越低，愈倾向良性，生长速度愈慢，周围浸润轻，手术容易达到较高的切除程度，因而术后复发慢，生存期长。
, http://www.100md.com
2.1.2 年龄 大多数人认为，年龄大小与生存期长短呈负相关。Medbery等[6]回顾性分析年龄与5 a生存率的关系发现，在生存5 a以上的患者中有62%的年龄<40岁，而年龄≥40岁的患者中只有28%。我们的研究显示，年龄≤29岁组和30～39岁组5 a生存率分别为57.9%和53.8%，与年龄>40岁组(19.7%)比较差异有显著性(P<0.05)。可见，年龄<40岁者长期生存率高，这与上述大多数人的观点相符。我们分析年轻有利于长期生存的主要原因为：①所患胶质瘤病理级别偏低。美国脑肿瘤研究协作组(BTSG)的研究发现，星形细胞瘤的平均年龄较胶质母细胞瘤年龄小10岁。②对治疗的耐受性较强。③治疗的积极性较高。
2.1.3 KPS 许多研究均表明，KPS高是一项对星形细胞瘤预后有利的因素，不管是术前，还是术后。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的一项研究颇具代表性：胶质母细胞瘤的患者，1 a生存率在KPS 80～100分的患者中为47%，而在KPS小于80分的患者中为30%[7]。我们的研究发现，术前KPS≥70分者5 a生存率为56.8%，而<70分 5 a生存率21.4% (P<0.05)。KPS高有利于长期生存主要有以下几个原因：①KPS高往往说明肿瘤还是早期阶段。②由于低度恶性的肿瘤进展缓慢，易于早期发现，其KPS大多较高。③KPS高者对手术及其他治疗的耐受性较好，无论对医生还是对患者及家属，治疗的积极性较高，长期生存的机会较大。
, 百拇医药
2.1.4 肿瘤部位 肿瘤部位作为影响预后的因素有较多争议。我们考虑某些部位长期生存率高的原因可能有两个：①有些部位的肿瘤容易作全切除，如肿瘤位于大脑半球“静区”，或位于小脑半球外侧；生长于丘脑、脑干的胶质母细胞瘤患者较生长于大脑半球者预后差。我们的病例中，位于额叶及小脑半球者基本上作到了肿瘤全切或次全切除，5 a生存率分别为57.8%和71.4%，二者与顶叶者(13.8%)相比，有统计学差异(P<0.01)。②某些部位好发某种肿瘤。如位于小脑的星形细胞瘤多数为纤维性，在一组105例小脑纤维性星形细胞瘤的患者中，83例平均生存16 a，有些生存29 a[8]。
2.2 治疗性因素
2.2.1 肿瘤切除程度 有学者分析了手术切除程度和预后的关系，认为50%的肿瘤切除乃至全切除与患者生存时间呈正相关，同时可以提高生存质量并使其他辅助治疗更有效。Ilgren等[9]认为尽量手术全切除肿瘤是预防复发的最有效手段，他统计手术全切除组95%术后5 a内无复发，而部分切除术后行放疗者5 a内复发率可达35%。我们的资料显示，手术全切除及次全切除组5 a生存率分别为63.3%和40.2%，而部分切除组5 a生存率只有20%(P<0.01)。
, http://www.100md.com
2.2.2 术后辅助放疗和化疗者长期生存率高 大量研究表明，放疗主要是通过诱发瘤细胞的程序性死亡及射线的直接杀伤两种途径来破坏瘤组织，化疗是通过触发肿瘤细胞的凋亡而达到杀死肿瘤细胞的目的，两者联合可抑制肿瘤细胞的放射性亚致死损伤及潜在的致死损伤的修复，且具有内在的放射增敏作用。对胶质瘤尤其是星形细胞瘤争取得以全切除，术后辅以放疗和化疗，可延长患者的生存时间[10]。一般认为，胶质瘤术后综合治疗比术后单纯放疗者1～3 a生存率高。我们比较了单纯手术及手术+放疗+化疗两组患者的5 a生存率分别为28.9%和60.7%，经K-M法检验，二者有统计学差异(P<0.05)，手术+放疗+化疗明显提高患者5 a生存率。
2.2.3 复发后再手术者长期生存率高 虽然通过手术辅以放疗、化疗及免疫疗法，生存率较前明显延长，但即使是低级别的星形细胞瘤，也总是呈浸润性生长。病变通常呈进展性，低级别胶质瘤复发时，预计有高达半数的肿瘤在作出诊断后3～4 a 后发展为高级别病变(Ⅲ或Ⅳ级)。脑胶质瘤的复发说明手术、放疗和化疗没有能够将肿瘤减少到患者的免疫系统能清除的程度。对神经功能状态较好的年轻复发患者，再手术能够延长生存时间[11]。美国UCSF一组22例生存超过5 a的胶质母细胞瘤患者中有16例在复发时接受了再手术治疗，这16例中有8例再手术后平均生存期4.5 a，比首次手术至复发的时间还长[12]。我们的再手术组5 a生存率(70%)与未再手术组(25.2%)比较有统计学差异(P<0.05)。其中1例行3次手术，已生存15 a，现仍正常工作和生活。我们认为，对复发时KPS>70分，特别是第1次病理级别较低者，应再手术治疗。
, http://www.100md.com
2.2.4 显微手术有利于长期生存 我们的资料中，显微手术组5 a生存率为53.7%(65/121)，肉眼手术组5 a生存率33.3%(37/111)，二者有统计学差异(P<0.05)。其中1例右侧中央回区多形性胶质母细胞瘤患者，显微手术切除后已高质量生存18 a，至今未见复发，实属罕见。另有5例星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级患者，显微手术切除后拒绝放疗和化疗，已生存10 a以上。其中1例丘脑星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级的患者，至今生存16 a，仍正常工作和生活。尽管临床上很难做到象实验条件下那样严格的对照研究，我们也不排除各因素间的相互影响，但显微手术的作用显而易见。我们体会，显微手术有利于胶质瘤患者长期生存的主要原因为：①扩大了肿瘤的切除程度，使胶质瘤的全切除率大大增加；②减少了手术的损伤，降低了病死率、病残率，且术后恢复快，增强了患者及家人进一步治疗的信心。
参考文献
1，王忠诚，主编.神经外科学.武汉:湖北科学技术出版社,1998.397～450
, 百拇医药
2，Berger MS,Wilson CB.The Gliomas.W B Sauders Company,1999，6～7，652～719
3，Walte KA,Tamargo RJ,Olivi A.et al.International chemotherapy.Neurosurgery,1995,37:1129
4，耿保国.98例脑胶质瘤预后的相关因素分析.徐州医学院学报,1998,18(2):166
5，North CA,North RB,Epstein JA,et al.Low-grade astrocytomas:Survival and quality of life after radiation therapy.Cancer,1990,66:6
6，Medbery CA III,Straus KL,Steinberg SM,et al.Low-grade astrocytomas:treatment results and prognostic variables.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1988,15:837
, 百拇医药
7，Simpson JR,Horton J,Scott C,et al.Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme:results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1993,26:239
8，Hayostek CJ,Shaw EG,Scheithauer B,et al.Astrocytomas of the cerebellum:a comparative clinicopathologic study of pilocytic and diffuse astrocytomas.Cancer,1993,72(3):856
, 百拇医药
9，Ilgren EB,stiller CA.Cerebellar astrocytoma:the rapeutic management.Acta Neurochi,1986,81:11
10，薛庆澄，浦佩玉，申长虹.星形细胞瘤790例临床分析.中华神经外科杂志,1998,4(4):196
11，Salcman M.Malignant gliomas:management.Neurosurg Clin N Am,1990,1(1) :49
12，Chandler KL,Prados MD,Malec M,et al.Long-term survival in patients with glioblastoma multiforme.Neurosurgery,1993,32:716
(收稿日期：2000-07-28), 百拇医药