α-2b干扰素联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效观察
作者：甄沛林 司徒国源
单位：(广东省江门市中心医院传染病科 529051)
关键词：
广东医学001044
【摘要】目的 探讨联合应用重组基因工程干扰素(INFα-2b)与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及应用价值。方法 20例慢性乙型肝炎患者(治疗组)接受INFα-2b与拉米夫定联合治疗，INFα-2b开始2周内用药1次/d，500万u/次，2周后3次/周，500万u/次，连用24周，开始治疗同时使用拉米夫定，100 mg/次，1次/d，连用52周，总疗程为52周。对照组16例患者单一接受INFα-2b治疗，用药方法及疗程与治疗组相同，总疗程为26周，用药期间未使用其他抗病毒药物及降ALT的药物。结果 治疗组26周结束时，HBeAg阴转83%(15/18)，抗HBe阳转61%(11/18)，HBV-DNA阴转90%(18/20)，52周疗程结束时HBeAg阴转72%(13/18)，抗HBe阳转56%(10/18)，HBV-DNA阴转80%(16/20)，与对照组疗程结束时(26周)HBeAg阴转46%(6/13)，抗HBe阳转31(4/13)，HBV-DNA阴转62%(8/13)对比，治疗组明显优于对照组(P<0.01)。治疗组ALT复常也优于对照组(P<0.01)。 结论 联合应用INFα-2b与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效高，显示联合用药的强大抗病毒活性，并展现出良好的应用前景。
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【关键词】重组基因工程干扰素 拉米夫定 慢性乙型肝炎
慢性乙型病毒性肝炎在我国发病率较高，难以治愈，对于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，目前尚无特异性治疗。干扰素及拉米夫定是目前国内外公认的治疗慢性乙型肝炎最为有效的药物之一，我们将这两种药物联合应用治疗慢性乙型肝炎，取得良好效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有病例均是我科住院或门诊患者。按1995年5月第5次全国传染病寄生虫病学术会议修订的诊断标准确诊为慢性乙型肝炎。治疗组20例，其中男17例，女3例，年龄20～56岁；对照组16例，其中男14例，女2例，年龄18～55岁。入选标准：选HBsAg、HBeAg、抗HBc及HBV-DNA(PCR荧光定量法>1×103 copy为阳性)等血清标志物阳性或HBsAg、抗HBe、抗HBc及HBV-DNA定量阳性且伴ALT升高2～10倍、反复达半年以上的慢性乙肝患者20例作为治疗组，另16例慢性乙型肝炎患者单一使用重组基因工程干扰素(IFN)a-2b作对照组，两组患者年龄、性别及临床分型均具有可比性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 治疗组采用重组基因工程α-2b干扰素(IFN α-2b)和拉米夫定(3TC)同时开始治疗，IFNα-2b 500万u肌肉注射，开始时1次/d，持续2周，此后3次/周，500万u/次，连用24周后停药；拉米夫定(3TC)从疗程开始时同时使用，1次/d，100 mg/次，总疗程为52周。对照组单一使用INFα-2b治疗，用药方法与治疗组相同，总疗程为26周。在治疗期间，未使用其他抗病毒和降ALT药物。患者出现副作用时，给予相应的对症治疗。
1.3 观察项目 每个患者于治疗前及治疗开始后每4周测肝功能及HBV血清标志物：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc(ELISA法)和HBV-DNA(PCR荧光定量>1×103 copy为阳性)，血常规、肌酐、尿素氮，而疗程结束后，每3月复查1次上述各项目，在治疗前、治疗中及治疗后随访中均密切观察各项临床症状、体征和副反应。
1.4 统计学处理方法 计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。
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2 结果
2.1 两组患者治疗前后血清ALT变化 见表1。
表1 两组治疗前后ALT变化
±s 组别
例数
治疗前
治疗第26周
治疗后
P值
治疗组
20
312.6±99.1
, 百拇医药
43.8±26.0
47.2±29.5
<0.01
对照组
16
305.6±193.6
77.9±58.4
77.9±58.4
<0.01
P值
>0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.05
2.2 两组治疗前后血清HBVM的变化 治疗组第26周结束时及疗程结束时(52周)与对照组治疗结束时比较P<0.01，两组治疗后均未见HBsAg出现阴转。见表2。表2 两组治疗前后HBVM的变化 例(%) 组别
时间
HBeAg阴转
抗HBe阳转
HBV-DNA阴转
治疗组
26周
15/18(83)*
11/18(61)*
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18/20(90)*
52周
13/18(72)*
10/18(56)*
16/20(80)*
对照组
26周
6/13(46)
4/13(31)
8/13(62)
*与对照组比较 P<0.01
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2.3 症状和体征变化 所有患者均完成全程治疗。治疗2周后，患者的一般症状、体征，如乏力、纳差、肝痛、腹胀、肝区隐痛、肝脏压痛等有不同程度的好转，4周后上述症状有明显改善或消失，肝脏肿大也消失。
2.4 副作用 治疗组和对照组均使用5×106 u的干扰素，两组副作用较为明显，其中94%均出现寒战、发热，大多数患者可耐受或给予对症处理后好转或不再出现，或剂量减半3 d后再给予原剂量，寒战、发热不再出现，而乏力、纳差、恶心等不良反应，均于用药3～7 d后逐渐减轻或消失。服用拉米夫定均未见出现明显的副反应。治疗期间，血常规中白细胞有不同程度的减低，停用干扰素后均渐恢复至正常水平，血小板、红细胞、肌酐、尿素氮均无明显改变。
3 讨论
干扰素(IFNα-2b)和拉米夫定(3TC)是目前最有效的抗乙型肝炎病毒药物之一。其中干扰素具有双重抗病毒作用，从实验到临床研究已被公认，但其临床疗效还不高，且远期疗效也不稳定；而拉米夫定(3TC)是新近用于治疗慢性乙型病毒性肝炎的新一代核苷类药物，具有较为强大的抗乙型肝炎病毒活性，其通过干扰和抑制HBV的复制而起抗病毒作用，近期疗效相当高，但长期应用，易产生耐药性，从而降低远期疗效。因此，我们联合应用干扰素(IFN)和拉米夫定(3TC)治疗乙型病毒性肝炎，以探讨两药物联合应用的疗效。
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目前认为单一使用干扰素疗效不高，且易出现反跳现象，是由于干扰素使用时刺激体内产生中和抗体或病毒(HBV)出现C基因区变异所致。而拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎的近期疗效较高，但长期应用易使病毒(HBV)P基因区突变而产生耐药性。有研究指出，采用重组基因工程的干扰素及大剂量地应用，可减少干扰素中和抗体的产生，提高临床疗效。本文联合使用重组基因工程干扰素(IFN)α-2b与拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎。治疗组第26周结束时及疗程结束时(52周)，HBeAg阴转分别为83%和72%，抗HBe阳转分别为61%和56%，HBV-DNA阴转分别为90%和80%，与对照组治疗结束时(26周)HBeAg阴转46%，抗HBe阳转31%，HBV-DNA阴转62%对比，治疗组均明显优于对照组(P<0.01)，治疗组26周结束时及52周疗程结束时ALT复常也明显优于对照组(26周)(P<0.01)。提示这两种药物联合治疗可以发挥各自具有的抗病毒效能，相互协同，通过多途径抗病毒机制进行抗病毒治疗，使病毒不易产生同时耐受两药的耐药性，极大地减少耐药毒株的出现，从而提高了血清ALT复常率，提高HBeAg、HBV-DNA的阴转率及抗HBe阳转率，显示联合用药的强大抗病毒(HBV)活性和应用前景。
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重组基因干扰素(IFN)α-2b联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，是最近几年才开展的新课题，本文对其疗效目前仅作一些初步的探讨，由于时间较短，其远期疗效有赖于继续进行跟踪随访。本文观察病例尚少，有待今后进行大样本的深入研究。
参考文献
1，邬祥惠.干扰素在乙型和丙肝肝炎治疗上的合理应用.中华传染病杂志，1998，16：4
2，姚光弼，王恩恩.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效.中华肝脏病杂志，1999，7：80
3，张定风.拉米夫定临床应用指导意见(初稿).中华肝脏病杂志，1999，7：189
4，Lok ASF,Lai CL,Lenng EKY,et al.Interferon antibodies may negate the antivial effects of recon binant α-inter feron treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection.Hepatology,1990,12:1266
5，刘国珍，胡国龄.干扰素中和抗体对干扰素疗效的影响.中华传染病杂志，1997，15：197
6，林 峰，贾 杰.干扰素治疗病毒性肝炎的分子机理及展望.国外医学流行病传染病学分册，1998，25：102
(收稿日期：2000-06-05), http://www.100md.com
单位：(广东省江门市中心医院传染病科 529051)
关键词：
广东医学001044
【摘要】目的 探讨联合应用重组基因工程干扰素(INFα-2b)与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及应用价值。方法 20例慢性乙型肝炎患者(治疗组)接受INFα-2b与拉米夫定联合治疗，INFα-2b开始2周内用药1次/d，500万u/次，2周后3次/周，500万u/次，连用24周，开始治疗同时使用拉米夫定，100 mg/次，1次/d，连用52周，总疗程为52周。对照组16例患者单一接受INFα-2b治疗，用药方法及疗程与治疗组相同，总疗程为26周，用药期间未使用其他抗病毒药物及降ALT的药物。结果 治疗组26周结束时，HBeAg阴转83%(15/18)，抗HBe阳转61%(11/18)，HBV-DNA阴转90%(18/20)，52周疗程结束时HBeAg阴转72%(13/18)，抗HBe阳转56%(10/18)，HBV-DNA阴转80%(16/20)，与对照组疗程结束时(26周)HBeAg阴转46%(6/13)，抗HBe阳转31(4/13)，HBV-DNA阴转62%(8/13)对比，治疗组明显优于对照组(P<0.01)。治疗组ALT复常也优于对照组(P<0.01)。 结论 联合应用INFα-2b与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效高，显示联合用药的强大抗病毒活性，并展现出良好的应用前景。
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【关键词】重组基因工程干扰素 拉米夫定 慢性乙型肝炎
慢性乙型病毒性肝炎在我国发病率较高，难以治愈，对于慢性乙型病毒性肝炎的治疗，目前尚无特异性治疗。干扰素及拉米夫定是目前国内外公认的治疗慢性乙型肝炎最为有效的药物之一，我们将这两种药物联合应用治疗慢性乙型肝炎，取得良好效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有病例均是我科住院或门诊患者。按1995年5月第5次全国传染病寄生虫病学术会议修订的诊断标准确诊为慢性乙型肝炎。治疗组20例，其中男17例，女3例，年龄20～56岁；对照组16例，其中男14例，女2例，年龄18～55岁。入选标准：选HBsAg、HBeAg、抗HBc及HBV-DNA(PCR荧光定量法>1×103 copy为阳性)等血清标志物阳性或HBsAg、抗HBe、抗HBc及HBV-DNA定量阳性且伴ALT升高2～10倍、反复达半年以上的慢性乙肝患者20例作为治疗组，另16例慢性乙型肝炎患者单一使用重组基因工程干扰素(IFN)a-2b作对照组，两组患者年龄、性别及临床分型均具有可比性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 治疗组采用重组基因工程α-2b干扰素(IFN α-2b)和拉米夫定(3TC)同时开始治疗，IFNα-2b 500万u肌肉注射，开始时1次/d，持续2周，此后3次/周，500万u/次，连用24周后停药；拉米夫定(3TC)从疗程开始时同时使用，1次/d，100 mg/次，总疗程为52周。对照组单一使用INFα-2b治疗，用药方法与治疗组相同，总疗程为26周。在治疗期间，未使用其他抗病毒和降ALT药物。患者出现副作用时，给予相应的对症治疗。
1.3 观察项目 每个患者于治疗前及治疗开始后每4周测肝功能及HBV血清标志物：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc(ELISA法)和HBV-DNA(PCR荧光定量>1×103 copy为阳性)，血常规、肌酐、尿素氮，而疗程结束后，每3月复查1次上述各项目，在治疗前、治疗中及治疗后随访中均密切观察各项临床症状、体征和副反应。
1.4 统计学处理方法 计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。
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2 结果
2.1 两组患者治疗前后血清ALT变化 见表1。
表1 两组治疗前后ALT变化
±s 组别例数
治疗前
治疗第26周
治疗后
P值
治疗组
20
312.6±99.1
, 百拇医药
43.8±26.0
47.2±29.5
<0.01
对照组
16
305.6±193.6
77.9±58.4
77.9±58.4
<0.01
P值
>0.05
<0.05
, 百拇医药
<0.05
2.2 两组治疗前后血清HBVM的变化 治疗组第26周结束时及疗程结束时(52周)与对照组治疗结束时比较P<0.01，两组治疗后均未见HBsAg出现阴转。见表2。表2 两组治疗前后HBVM的变化 例(%) 组别
时间
HBeAg阴转
抗HBe阳转
HBV-DNA阴转
治疗组
26周
15/18(83)*
11/18(61)*
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18/20(90)*
52周
13/18(72)*
10/18(56)*
16/20(80)*
对照组
26周
6/13(46)
4/13(31)
8/13(62)
*与对照组比较 P<0.01
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2.3 症状和体征变化 所有患者均完成全程治疗。治疗2周后，患者的一般症状、体征，如乏力、纳差、肝痛、腹胀、肝区隐痛、肝脏压痛等有不同程度的好转，4周后上述症状有明显改善或消失，肝脏肿大也消失。
2.4 副作用 治疗组和对照组均使用5×106 u的干扰素，两组副作用较为明显，其中94%均出现寒战、发热，大多数患者可耐受或给予对症处理后好转或不再出现，或剂量减半3 d后再给予原剂量，寒战、发热不再出现，而乏力、纳差、恶心等不良反应，均于用药3～7 d后逐渐减轻或消失。服用拉米夫定均未见出现明显的副反应。治疗期间，血常规中白细胞有不同程度的减低，停用干扰素后均渐恢复至正常水平，血小板、红细胞、肌酐、尿素氮均无明显改变。
3 讨论
干扰素(IFNα-2b)和拉米夫定(3TC)是目前最有效的抗乙型肝炎病毒药物之一。其中干扰素具有双重抗病毒作用，从实验到临床研究已被公认，但其临床疗效还不高，且远期疗效也不稳定；而拉米夫定(3TC)是新近用于治疗慢性乙型病毒性肝炎的新一代核苷类药物，具有较为强大的抗乙型肝炎病毒活性，其通过干扰和抑制HBV的复制而起抗病毒作用，近期疗效相当高，但长期应用，易产生耐药性，从而降低远期疗效。因此，我们联合应用干扰素(IFN)和拉米夫定(3TC)治疗乙型病毒性肝炎，以探讨两药物联合应用的疗效。
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目前认为单一使用干扰素疗效不高，且易出现反跳现象，是由于干扰素使用时刺激体内产生中和抗体或病毒(HBV)出现C基因区变异所致。而拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎的近期疗效较高，但长期应用易使病毒(HBV)P基因区突变而产生耐药性。有研究指出，采用重组基因工程的干扰素及大剂量地应用，可减少干扰素中和抗体的产生，提高临床疗效。本文联合使用重组基因工程干扰素(IFN)α-2b与拉米夫定(3TC)治疗慢性乙型肝炎。治疗组第26周结束时及疗程结束时(52周)，HBeAg阴转分别为83%和72%，抗HBe阳转分别为61%和56%，HBV-DNA阴转分别为90%和80%，与对照组治疗结束时(26周)HBeAg阴转46%，抗HBe阳转31%，HBV-DNA阴转62%对比，治疗组均明显优于对照组(P<0.01)，治疗组26周结束时及52周疗程结束时ALT复常也明显优于对照组(26周)(P<0.01)。提示这两种药物联合治疗可以发挥各自具有的抗病毒效能，相互协同，通过多途径抗病毒机制进行抗病毒治疗，使病毒不易产生同时耐受两药的耐药性，极大地减少耐药毒株的出现，从而提高了血清ALT复常率，提高HBeAg、HBV-DNA的阴转率及抗HBe阳转率，显示联合用药的强大抗病毒(HBV)活性和应用前景。
, http://www.100md.com
重组基因干扰素(IFN)α-2b联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，是最近几年才开展的新课题，本文对其疗效目前仅作一些初步的探讨，由于时间较短，其远期疗效有赖于继续进行跟踪随访。本文观察病例尚少，有待今后进行大样本的深入研究。
参考文献
1，邬祥惠.干扰素在乙型和丙肝肝炎治疗上的合理应用.中华传染病杂志，1998，16：4
2，姚光弼，王恩恩.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效.中华肝脏病杂志，1999，7：80
3，张定风.拉米夫定临床应用指导意见(初稿).中华肝脏病杂志，1999，7：189
4，Lok ASF,Lai CL,Lenng EKY,et al.Interferon antibodies may negate the antivial effects of recon binant α-inter feron treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection.Hepatology,1990,12:1266
5，刘国珍，胡国龄.干扰素中和抗体对干扰素疗效的影响.中华传染病杂志，1997，15：197
6，林 峰，贾 杰.干扰素治疗病毒性肝炎的分子机理及展望.国外医学流行病传染病学分册，1998，25：102
(收稿日期：2000-06-05), http://www.100md.com