血小板GPⅡb/Ⅲa与血栓性疾病
作者：傅继弟 马丽媛(综述) 刘力生(审校)
单位：傅继弟(首都医科大学附属北京同仁医院神经科 北京 100730)；马丽媛(北京阜外医院高血压研究室 北京 100037)；刘力生(北京阜外医院高血压研究室 北京 100037)
关键词：血小板；血栓；动脉粥样硬化；冠状动脉栓塞
中国医师杂志001110 [中图分类号] R446.11+3；R543.1+3；R543.3+ [文献标识码] A [文章编号] 1008-1372(2000)11-0663-03
血小板在动脉粥样硬化、血栓形成及急性冠脉综合征中起关键作用。 纤维蛋白原受体的完整是血小板聚集的前提，此受体由二种血小板膜糖蛋白(GP)组成：GPⅡ b和GPⅢa。血小板膜GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原受体，在血栓形成中起重要作用。随机试验表 明选择性抑制此受体可有效预防不稳定性心绞痛、冠脉血管成形术及急性心肌梗死等病人的 血栓形成。应用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可抑制血小板聚集，降低缺血性疾病的发生[1， 2]。编码GPⅡb和GPⅢa基因的突变可导致血小板功能的异常，这些突变可能是血栓形 成的独立危险因素。由于血小板在血栓性疾病中起着一个中心的作用，因此，对血栓形成中 血小板遗传危险因素的研究越来越多地引起人们的兴趣。本文探讨血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲ a复合物(GPⅡb-Ⅲa)的研究概况。
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1 血小板粘附和聚集
正常情况下，循环中的血细胞(血小板和白细胞)与内皮细胞表面无粘附，即使偶见粘 附也是瞬时消失；然而，在不同的病理生理条件下，却发现内皮细胞与血小板或白细胞粘附 。
血小板粘附是止血过程的第一步，是由损伤的血管壁及内皮下暴露的基质所启动。血小板覆 盖在暴露位点依赖于特异血小板膜糖蛋白对粘附蛋白的识别。血小板粘附蛋白包括纤维蛋白 原、血管性假血友病因子(vWF)、纤维连接蛋白(FN)和凝血酶敏感蛋白(TSP)。它们的结构类 似，皆为糖蛋白，储存在α颗粒中，当血小板激活时，从α颗粒中释放出来，与膜表面相应 的受体结合，参与调节血小板粘附或聚集。许多血小板膜糖蛋白属于整合素家族。整合素的 结构是由两个以非共价键连接的亚单位组成的异型二聚体，这两个亚单位分别被认为α和β ，通过钙离子维持结构的稳定性[3]。血小板膜上散布着近100种蛋白，其中最重要 的是糖蛋白(GP)，后者根据分子量和电泳特点可分为GPⅠ、GPⅡ、GPⅢ、GPⅣ和GPⅤ。糖蛋 白调控离子和某些物质的主动转运，并连接表面支架蛋白，刺激血小板变形和伸出伪足使血 块回缩。血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物是纤维蛋白原和vWF的受体，此受体与纤维蛋白原和vWF 的结合对血小板的聚集起重要作用。
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2 GPⅡb-Ⅲa的生化结构
血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物(GPⅡb-Ⅲa)是细胞粘附受体整合素家族中的一员，含 有纤维蛋 白原(fibrinogen,Fg)、纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)、vWF因子等粘附蛋白的特异结合位 点。GPⅡb/Ⅲa参与血小板粘附和聚集。由于血小板粘附和聚集在止血和凝血过 程中具有重要作用，因此，有必要了解GPⅡb-Ⅲa的结构和功能。GPⅡb-Ⅲa复合物是钙离子 依赖性异型二聚体，GPⅡb是该复合物的α亚单位，分子量为140kd，由一条重链和一条轻链 以二硫键连接，重链分子量125kd，轻链23kd。GPⅢa是GPⅡb-Ⅲa复合物的β亚单位，由一 条多肽链构成，分子量为95kd。cDNA克隆提示，不同的α-和β-亚单位可能属于同源性蛋白 ，从一个共同的异型二聚体的前提演变而来。血小板活化后，GPⅡb-Ⅲa可与粘附蛋 白如纤维蛋白原、纤维连接蛋白、von Willbrand因子(vWF)和玻连蛋白(vitronectin,Vn)等 结合[4]，从而引起血小板聚集。与GPⅡb-Ⅲa结合的蛋白都具有Arg-Gly-As p(RGD)三肽序列。GPⅡb-Ⅲa还可识别纤维蛋白原γ链羧基末端的一段氨基酸序列(Ly s-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)，通过GPⅡb-Ⅲa，纤维蛋白原可使两个血小板相互粘附。
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2.1 GPⅡb-Ⅲa的α亚单位—GPⅡb的生化结构 GPⅡb的前体是 由内质网合成，与GPⅢa形成复合体即GPⅡb-Ⅲa。GPⅡb-Ⅲa复合体在高尔基体 中经化学修饰产生成熟的重链和 轻链，两条链通过半胱氨酸之间的二硫键相连接，经高尔基体加工、修饰，从高甘露糖形成 复杂的低聚糖链，然后被剪切成重链和轻链。重链含4个钙离子结合区，轻链由一个疏水性 跨膜区和亲水性胞内区组成。GPⅡb-Ⅲa在血小板膜上有50,000个拷贝，在静止态血 小板膜表面，这些复合物散在分布且活性较小。当血小板被激活时，血小板释放内源性ADP 及血栓素，激活GPⅡb-Ⅲa复合物，包括一系列膜蛋白受体，促进血小板之间通 过结合纤维蛋白原或其他粘附蛋白而聚集[7]。GPⅡb是GPⅡb-Ⅲa的α亚单 位，是成熟巨核细胞形成的早期标志，只在成熟巨核细胞和血小板表面表达。
粘附蛋白受体均由特异的α及β亚单位组成，而且各亚单位之间具有很高的同源性，它们的 结构和功能也与GPⅡb-Ⅲa相似，如白细胞表面的糖蛋白受体其N末端的氨基酸顺序和 GPⅡbN末端的氨基酸顺序相似。另外，不同细胞系的膜粘附蛋白受体和GPⅡb/Ⅲa一样，均 有与配子结合的特性，可以和粘附蛋白肽链上Arg-Gly-Asp(RAG)三肽序列结合，该序列是配 子与受体特异结合的序列。研究表明，这些膜蛋白受体具有相同的抗原决定族，如将人血小 板基因组DNA克隆转染鼠肥大细胞，细胞表面可产生糖蛋白受体，而且可与GPⅡb/ Ⅲa的特异单克隆抗体识别结合[5]。
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GPⅡb基因位于17号染色体长臂2区1-3带，跨越17.2kb，由30个外显子和29个内含子组成。 外显子大小45～249个碱基对，内含子77～2800碱基对。第1外显子编码成熟蛋白的信号肽和 一部分N末端，第26外显子编码GPⅡb重、轻链亚单位的分界区，第29外显子编码跨膜区、部 分胞外及胞内序列，第30外显子编码由20个氨基酸组成的部分胞浆区和3’端非转录区。第9 和10外显子，12和13，13和14，14和15外显子区分别编码4个钙结合区，这4个钙结合区散在 分布于细胞膜表面上。
GPⅡb基因序列中包含7个完全重复的和3个部分重复的Alu序列，占整个内含子序列的20%。 第一外显子的编码区有一段与AluI序列类似的序列，其13个碱基对与AluI重复序列顺序相同 ，这一区域还包括一个完全保守序列CCAGCCTGG。Alu序列的功能不清楚。
2.2 GPⅡb-Ⅲa的β亚单位—GPⅢa的生化结构 GPⅢa是一条含 有788个氨基酸残基的跨膜多肽链，分子量为95kd。有以下几个结构域：⑴一个长的N末端胞 外区域，含7个N-糖基化位点和4个富含半胱氨酸的长度为33～38个氨基酸的短重复序列和一 个CxCxxCxC的核心序列；⑵一个29个氨基酸残基组成的疏水性跨膜区；⑶一个短的C-末端胞 内区。
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目前，仅对GPⅢ a的部分结构研究的较为清楚。GPⅢa基因全长46kb，属于单拷贝基因，包含14个外显子。同 GPⅡb基因一样，均位于17号染色体，二者相距250kb。由于GPⅡb基因核心启动子区没有发 现 典型的TATA盒，因此，有研究推测GPⅡb和GPⅢa基因是作为一个单一的功能单位被转录。有 关基因结构和其合成的蛋白质的功能的关系如下：外显子4编码第1、2个富含半胱氨酸的重 复序列及第3个重复序列的一部分，第5外显子编码该重复序列的另一部分及第4个富含半胱 氨酸的序列，第3外显子编码与配子RGD三肽序列的结合位点，第8外显子编码GPⅢa蛋白的跨 膜区、部分胞膜外区及胞内区。
由于从人类基因组文库中很难筛选出含GPⅢa基因5’端的克隆，至今对GPⅢa基因5’调控区 的结构尚未研究清楚，推测可能与5’调控区含有的特殊序列有关，即阻止其被克隆或释放 毒素抑制噬菌体的生长。
3 GPⅢa多态性与冠心病和脑卒中的关系
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编码GPⅢa的基因具有多态性[6]。迄今为止，已发现了五种GPⅢa的多态性 ，其中，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T 1565C(Leu 33 Pro)，编码Leu 的位点称为PIA1，编码Pro的位点称为PIA2。PIA2等位基因频率美国和 英国为12%～18%，有些种族较低，如格陵兰人3.7%，日本人0～1%[7]。
大量研究证实，血小板聚集的最终的共同途径是激活血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa受体，应用GP Ⅱb-Ⅲa抑制剂可抑制血小板聚集，降低急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的发病率和死亡率 [1，2]。因此，学者们认为，血小板尤其是GPⅡb-Ⅲa复合物在缺血性疾病 的发生中起重要作用，大量的试验也证实了这一点。许多研究认为PIA2与急性心肌梗 死和不稳定性心绞痛的发生有关[8～10]，但也有少数试验认为二者无关。遗传基 因仅仅是疾病发生的敏感位点。GPⅡb-Ⅲa与纤维蛋白原和vWF等的结合才是疾病发生的决定 因素。
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Weiss等人[6]的实验表明GPⅢa的PIA1/A2多态性是急性冠脉缺血的重 要的遗传危险因素，他们最先肯定了急性心肌梗死和不稳定性心绞痛与PIA2的关系。 他们发现心肌梗死和不稳定性心绞痛者GPⅢa基因PIA2多态性高于对照组2倍，60岁以 前发生心肌梗死和不稳定性心绞痛者，二者关系更显著。Carter等[11]在对101名 小于60岁的心肌梗死患者进行的研究发现，PIA2等位基因频率高于对照组(18% vs 12 %)，说明PIA2基因型与心肌梗死之间有关联。他们在随后的试验中对同一组人群进行 了更为深入的研究，进一步明确了此多态性与冠脉闭塞性疾病或心肌梗死之间的相关性 [7]。Gensini等[10]指出GPⅢa基因PIA2多态性与其他一些 因素一起，如ACE基因多态性等，共同构成冠心病的危险因素。
, 百拇医药 但也有少数试验得出相反的结论。Ridker等[12]分析了GPⅢa基因PIA2多态 性与急性心肌梗死、脑卒中和静脉血栓之间的关系，共研究了14916例正常人，平均随访8. 6年。随访期间374人发生心肌梗死，209人发生卒中，121例发生静脉血栓；未发生心脑血管 事件者为对照组。结果未发现心肌梗死、脑卒中及静脉血栓患者PIA2等位基因频率与 对照组之间的显著差异。因此，作者认为，PIA2等位基因不是预测心肌梗死和脑卒中 的危险因素。但是，该研究并没有将脑卒中按临床亚型进行分组，由于脑梗死和脑出血的发 病原因不同，因此，此试验还不能完全说明PIA2基因型与脑卒中的关系。但Kario等 [13]对缺血性脑卒中和GPⅢa基因PIA2多态性之间的关系进行的研究，也同 样未发现二者之间的关系，Osborn等[14]对意大利人群进行了研究，结果未发现PI A2等位基因多态性与心肌梗死的相关性。Odawera等学者[15]的研究提示GP Ⅲa的PIA2不是日本糖尿病病人发生冠心病的危险因素。对50岁以下心肌梗死患者的 研究显示，PIA2等位基因与早发性冠状动脉疾病危险性的升高无关，与心肌梗死或冠 脉血管成形术后血管的再狭窄无关[16]。
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造成以上研究结果差异的可能原因：⑴研究样本的大小不同；⑵所选择的对照组的不同导致 了选择偏差；⑶某些试验由于应用了阿斯匹林也可能影响试验的结果。但由于阿斯匹林是通 过抑制血栓素合成而影响血小板功能，它并不抑制GPⅡb/Ⅲa受体，因此，一般来讲，不会 对试验的结果产生影响；⑷所选择的病人的年龄、性别及种族差异也可影响结果；⑸所采 用的试验方法的不同。
综上所述，虽然研究结果有所不同，但大多数学者认为血小板GPⅢa基因PIA2多态性 与心肌梗死及不稳定性心绞痛的发生有关。与脑卒中之间的关系尚需进一步研究。由于血小 板聚集在血栓形成中起着重要作用，而血小板聚集的最终共同途径是激活GPⅡb-GPⅢa受体 ， 应用GPⅡb-Ⅲa受体抑制剂可有效地阻止血小板的聚集，降低缺血性疾病的发生。因此，深 入研究GPⅢa基因及其多态性将有很重要的意义。
参考文献
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11.Carter AM,Ossei-Geming N,Grant PJ.Platelet glycoprotein Ⅲa PIA pol ymorphism and myocardial infarction.N Eng J Med 1996；335：1072
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12.Ridker PM,Hennekens CH,Schmitzs C,et al.PIA polymorphism of glycopr o tein Ⅲa and risk of myocardial infarction,stroke and venous thrombosis.Lancet 1997；349：385
13.Kario K,Kanai N,Saito K,et al.Risk of ischemic stroke and the PIA 1/A2 polymorphism of the platelet membrane glycoprotein gene.Lancet 1997 ；349：1100
14.Osborn SV,Hampton KK,Smillie D,et al.Platelet glycoprotein Ⅲa gene p olymorphism and myocardial infarction.Lancet 1996；348：1309
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15.Odawara M,Matsunuma A,Yamashita K,et al.Platelet glycoprotein Ⅲa PI A polymorphism and japanese diabetic patients with coronary heart disease.La ncet 1996；348：1310
16.Cyril DS,Mamotte FM,Roger RT. P1 polymorphis m of glycoprotein Ⅲa and risk of coronary artery disease and restenosis followi ng coronary angioplasty.Am J Cardiol 1998；82：13
[收稿日期：2000-05-10], 百拇医药
单位：傅继弟(首都医科大学附属北京同仁医院神经科 北京 100730)；马丽媛(北京阜外医院高血压研究室 北京 100037)；刘力生(北京阜外医院高血压研究室 北京 100037)
关键词：血小板；血栓；动脉粥样硬化；冠状动脉栓塞
中国医师杂志001110 [中图分类号] R446.11+3；R543.1+3；R543.3+ [文献标识码] A [文章编号] 1008-1372(2000)11-0663-03
血小板在动脉粥样硬化、血栓形成及急性冠脉综合征中起关键作用。 纤维蛋白原受体的完整是血小板聚集的前提，此受体由二种血小板膜糖蛋白(GP)组成：GPⅡ b和GPⅢa。血小板膜GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原受体，在血栓形成中起重要作用。随机试验表 明选择性抑制此受体可有效预防不稳定性心绞痛、冠脉血管成形术及急性心肌梗死等病人的 血栓形成。应用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可抑制血小板聚集，降低缺血性疾病的发生[1， 2]。编码GPⅡb和GPⅢa基因的突变可导致血小板功能的异常，这些突变可能是血栓形 成的独立危险因素。由于血小板在血栓性疾病中起着一个中心的作用，因此，对血栓形成中 血小板遗传危险因素的研究越来越多地引起人们的兴趣。本文探讨血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲ a复合物(GPⅡb-Ⅲa)的研究概况。
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1 血小板粘附和聚集
正常情况下，循环中的血细胞(血小板和白细胞)与内皮细胞表面无粘附，即使偶见粘 附也是瞬时消失；然而，在不同的病理生理条件下，却发现内皮细胞与血小板或白细胞粘附 。
血小板粘附是止血过程的第一步，是由损伤的血管壁及内皮下暴露的基质所启动。血小板覆 盖在暴露位点依赖于特异血小板膜糖蛋白对粘附蛋白的识别。血小板粘附蛋白包括纤维蛋白 原、血管性假血友病因子(vWF)、纤维连接蛋白(FN)和凝血酶敏感蛋白(TSP)。它们的结构类 似，皆为糖蛋白，储存在α颗粒中，当血小板激活时，从α颗粒中释放出来，与膜表面相应 的受体结合，参与调节血小板粘附或聚集。许多血小板膜糖蛋白属于整合素家族。整合素的 结构是由两个以非共价键连接的亚单位组成的异型二聚体，这两个亚单位分别被认为α和β ，通过钙离子维持结构的稳定性[3]。血小板膜上散布着近100种蛋白，其中最重要 的是糖蛋白(GP)，后者根据分子量和电泳特点可分为GPⅠ、GPⅡ、GPⅢ、GPⅣ和GPⅤ。糖蛋 白调控离子和某些物质的主动转运，并连接表面支架蛋白，刺激血小板变形和伸出伪足使血 块回缩。血小板膜GPⅡb/Ⅲa复合物是纤维蛋白原和vWF的受体，此受体与纤维蛋白原和vWF 的结合对血小板的聚集起重要作用。
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2 GPⅡb-Ⅲa的生化结构
血小板膜糖蛋白Ⅱb-Ⅲa复合物(GPⅡb-Ⅲa)是细胞粘附受体整合素家族中的一员，含 有纤维蛋 白原(fibrinogen,Fg)、纤维连接蛋白(fibronectin,Fn)、vWF因子等粘附蛋白的特异结合位 点。GPⅡb/Ⅲa参与血小板粘附和聚集。由于血小板粘附和聚集在止血和凝血过 程中具有重要作用，因此，有必要了解GPⅡb-Ⅲa的结构和功能。GPⅡb-Ⅲa复合物是钙离子 依赖性异型二聚体，GPⅡb是该复合物的α亚单位，分子量为140kd，由一条重链和一条轻链 以二硫键连接，重链分子量125kd，轻链23kd。GPⅢa是GPⅡb-Ⅲa复合物的β亚单位，由一 条多肽链构成，分子量为95kd。cDNA克隆提示，不同的α-和β-亚单位可能属于同源性蛋白 ，从一个共同的异型二聚体的前提演变而来。血小板活化后，GPⅡb-Ⅲa可与粘附蛋 白如纤维蛋白原、纤维连接蛋白、von Willbrand因子(vWF)和玻连蛋白(vitronectin,Vn)等 结合[4]，从而引起血小板聚集。与GPⅡb-Ⅲa结合的蛋白都具有Arg-Gly-As p(RGD)三肽序列。GPⅡb-Ⅲa还可识别纤维蛋白原γ链羧基末端的一段氨基酸序列(Ly s-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)，通过GPⅡb-Ⅲa，纤维蛋白原可使两个血小板相互粘附。
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2.1 GPⅡb-Ⅲa的α亚单位—GPⅡb的生化结构 GPⅡb的前体是 由内质网合成，与GPⅢa形成复合体即GPⅡb-Ⅲa。GPⅡb-Ⅲa复合体在高尔基体 中经化学修饰产生成熟的重链和 轻链，两条链通过半胱氨酸之间的二硫键相连接，经高尔基体加工、修饰，从高甘露糖形成 复杂的低聚糖链，然后被剪切成重链和轻链。重链含4个钙离子结合区，轻链由一个疏水性 跨膜区和亲水性胞内区组成。GPⅡb-Ⅲa在血小板膜上有50,000个拷贝，在静止态血 小板膜表面，这些复合物散在分布且活性较小。当血小板被激活时，血小板释放内源性ADP 及血栓素，激活GPⅡb-Ⅲa复合物，包括一系列膜蛋白受体，促进血小板之间通 过结合纤维蛋白原或其他粘附蛋白而聚集[7]。GPⅡb是GPⅡb-Ⅲa的α亚单 位，是成熟巨核细胞形成的早期标志，只在成熟巨核细胞和血小板表面表达。
粘附蛋白受体均由特异的α及β亚单位组成，而且各亚单位之间具有很高的同源性，它们的 结构和功能也与GPⅡb-Ⅲa相似，如白细胞表面的糖蛋白受体其N末端的氨基酸顺序和 GPⅡbN末端的氨基酸顺序相似。另外，不同细胞系的膜粘附蛋白受体和GPⅡb/Ⅲa一样，均 有与配子结合的特性，可以和粘附蛋白肽链上Arg-Gly-Asp(RAG)三肽序列结合，该序列是配 子与受体特异结合的序列。研究表明，这些膜蛋白受体具有相同的抗原决定族，如将人血小 板基因组DNA克隆转染鼠肥大细胞，细胞表面可产生糖蛋白受体，而且可与GPⅡb/ Ⅲa的特异单克隆抗体识别结合[5]。
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GPⅡb基因位于17号染色体长臂2区1-3带，跨越17.2kb，由30个外显子和29个内含子组成。 外显子大小45～249个碱基对，内含子77～2800碱基对。第1外显子编码成熟蛋白的信号肽和 一部分N末端，第26外显子编码GPⅡb重、轻链亚单位的分界区，第29外显子编码跨膜区、部 分胞外及胞内序列，第30外显子编码由20个氨基酸组成的部分胞浆区和3’端非转录区。第9 和10外显子，12和13，13和14，14和15外显子区分别编码4个钙结合区，这4个钙结合区散在 分布于细胞膜表面上。
GPⅡb基因序列中包含7个完全重复的和3个部分重复的Alu序列，占整个内含子序列的20%。 第一外显子的编码区有一段与AluI序列类似的序列，其13个碱基对与AluI重复序列顺序相同 ，这一区域还包括一个完全保守序列CCAGCCTGG。Alu序列的功能不清楚。
2.2 GPⅡb-Ⅲa的β亚单位—GPⅢa的生化结构 GPⅢa是一条含 有788个氨基酸残基的跨膜多肽链，分子量为95kd。有以下几个结构域：⑴一个长的N末端胞 外区域，含7个N-糖基化位点和4个富含半胱氨酸的长度为33～38个氨基酸的短重复序列和一 个CxCxxCxC的核心序列；⑵一个29个氨基酸残基组成的疏水性跨膜区；⑶一个短的C-末端胞 内区。
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目前，仅对GPⅢ a的部分结构研究的较为清楚。GPⅢa基因全长46kb，属于单拷贝基因，包含14个外显子。同 GPⅡb基因一样，均位于17号染色体，二者相距250kb。由于GPⅡb基因核心启动子区没有发 现 典型的TATA盒，因此，有研究推测GPⅡb和GPⅢa基因是作为一个单一的功能单位被转录。有 关基因结构和其合成的蛋白质的功能的关系如下：外显子4编码第1、2个富含半胱氨酸的重 复序列及第3个重复序列的一部分，第5外显子编码该重复序列的另一部分及第4个富含半胱 氨酸的序列，第3外显子编码与配子RGD三肽序列的结合位点，第8外显子编码GPⅢa蛋白的跨 膜区、部分胞膜外区及胞内区。
由于从人类基因组文库中很难筛选出含GPⅢa基因5’端的克隆，至今对GPⅢa基因5’调控区 的结构尚未研究清楚，推测可能与5’调控区含有的特殊序列有关，即阻止其被克隆或释放 毒素抑制噬菌体的生长。
3 GPⅢa多态性与冠心病和脑卒中的关系
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编码GPⅢa的基因具有多态性[6]。迄今为止，已发现了五种GPⅢa的多态性 ，其中，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T 1565C(Leu 33 Pro)，编码Leu 的位点称为PIA1，编码Pro的位点称为PIA2。PIA2等位基因频率美国和 英国为12%～18%，有些种族较低，如格陵兰人3.7%，日本人0～1%[7]。
大量研究证实，血小板聚集的最终的共同途径是激活血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa受体，应用GP Ⅱb-Ⅲa抑制剂可抑制血小板聚集，降低急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的发病率和死亡率 [1，2]。因此，学者们认为，血小板尤其是GPⅡb-Ⅲa复合物在缺血性疾病 的发生中起重要作用，大量的试验也证实了这一点。许多研究认为PIA2与急性心肌梗 死和不稳定性心绞痛的发生有关[8～10]，但也有少数试验认为二者无关。遗传基 因仅仅是疾病发生的敏感位点。GPⅡb-Ⅲa与纤维蛋白原和vWF等的结合才是疾病发生的决定 因素。
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Weiss等人[6]的实验表明GPⅢa的PIA1/A2多态性是急性冠脉缺血的重 要的遗传危险因素，他们最先肯定了急性心肌梗死和不稳定性心绞痛与PIA2的关系。 他们发现心肌梗死和不稳定性心绞痛者GPⅢa基因PIA2多态性高于对照组2倍，60岁以 前发生心肌梗死和不稳定性心绞痛者，二者关系更显著。Carter等[11]在对101名 小于60岁的心肌梗死患者进行的研究发现，PIA2等位基因频率高于对照组(18% vs 12 %)，说明PIA2基因型与心肌梗死之间有关联。他们在随后的试验中对同一组人群进行 了更为深入的研究，进一步明确了此多态性与冠脉闭塞性疾病或心肌梗死之间的相关性 [7]。Gensini等[10]指出GPⅢa基因PIA2多态性与其他一些 因素一起，如ACE基因多态性等，共同构成冠心病的危险因素。
, 百拇医药 但也有少数试验得出相反的结论。Ridker等[12]分析了GPⅢa基因PIA2多态 性与急性心肌梗死、脑卒中和静脉血栓之间的关系，共研究了14916例正常人，平均随访8. 6年。随访期间374人发生心肌梗死，209人发生卒中，121例发生静脉血栓；未发生心脑血管 事件者为对照组。结果未发现心肌梗死、脑卒中及静脉血栓患者PIA2等位基因频率与 对照组之间的显著差异。因此，作者认为，PIA2等位基因不是预测心肌梗死和脑卒中 的危险因素。但是，该研究并没有将脑卒中按临床亚型进行分组，由于脑梗死和脑出血的发 病原因不同，因此，此试验还不能完全说明PIA2基因型与脑卒中的关系。但Kario等 [13]对缺血性脑卒中和GPⅢa基因PIA2多态性之间的关系进行的研究，也同 样未发现二者之间的关系，Osborn等[14]对意大利人群进行了研究，结果未发现PI A2等位基因多态性与心肌梗死的相关性。Odawera等学者[15]的研究提示GP Ⅲa的PIA2不是日本糖尿病病人发生冠心病的危险因素。对50岁以下心肌梗死患者的 研究显示，PIA2等位基因与早发性冠状动脉疾病危险性的升高无关，与心肌梗死或冠 脉血管成形术后血管的再狭窄无关[16]。
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造成以上研究结果差异的可能原因：⑴研究样本的大小不同；⑵所选择的对照组的不同导致 了选择偏差；⑶某些试验由于应用了阿斯匹林也可能影响试验的结果。但由于阿斯匹林是通 过抑制血栓素合成而影响血小板功能，它并不抑制GPⅡb/Ⅲa受体，因此，一般来讲，不会 对试验的结果产生影响；⑷所选择的病人的年龄、性别及种族差异也可影响结果；⑸所采 用的试验方法的不同。
综上所述，虽然研究结果有所不同，但大多数学者认为血小板GPⅢa基因PIA2多态性 与心肌梗死及不稳定性心绞痛的发生有关。与脑卒中之间的关系尚需进一步研究。由于血小 板聚集在血栓形成中起着重要作用，而血小板聚集的最终共同途径是激活GPⅡb-GPⅢa受体 ， 应用GPⅡb-Ⅲa受体抑制剂可有效地阻止血小板的聚集，降低缺血性疾病的发生。因此，深 入研究GPⅢa基因及其多态性将有很重要的意义。
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[收稿日期：2000-05-10], 百拇医药