影响抗甲状腺药物治疗格雷夫斯病疗效的因素
作者：滕卫平
单位：沈阳市，中国医科大学附属第一医院内分泌科110001
关键词：
中华医学杂志001102 抗甲状腺药物(antithyroid drugs, ATD)作为格雷夫斯病(graves′ disease,GD)的主要治疗手段之一用于临床已有50余年的历史。国内外内分泌学界普遍认为,ATD治疗GD的缓解率为40%～50%。缓解的定义为停用ATD 1年以上，血浆甲状腺激素和促甲状腺激素(TSH)水平维持正常。
如何预测ATD的治疗结果，提高ATD治疗GD的缓解率，一直是临床内分泌医生关注的热点。近年来随着基础免疫学和GD病因学研究的进展及ATD免疫抑制作用的发现，对于影响ATD治疗GD疗效因素有了许多新的认识。
患者的自身因素和疾病特点影响ATD治疗的结果。(1)发病年龄：德国的一项多中心和前瞻性研究显示，发病年龄<30岁和>40岁的患者较30～40岁的患者易于复发；部分研究认为，年轻人和儿童患者易于复发。(2)性别：男性患者较女性易于复发。(3)妊娠是引起复发的明确因素。(4)饮食碘摄入量增加和服用含碘药物可以导致复发增加。(5)有复发历史的GD患者易于复发。(6)Ⅰ度、Ⅱ度甲状腺肿大的缓解率为40%～60%，但是Ⅲ度甲状腺肿大的缓解率仅为20%。(7)甲状腺激素水平：T3是影响缓解率的一个独立因素，发病时T3 30 ng/L的患者，2年后复发率为25%。但是发病时T3 70 ng/L的患者，2年后复发率高达75%；发病时T3：T4比值也是预测指标之一。比值超过20者(即T3 30 ng/L,T4 1.5 μg/L)缓解率减低。(8)甲状腺刺激抗体(TSAb)：TSAb是GD发生甲状腺机能亢进症的直接原因，应当与疾病的预后相关。本期发表的刘超医生等对123例患者前瞻性研究证实：复发组患者的TSAb的活性与阳性率显著高于缓解组。国际上对18篇论文综合分析发现，发病时的TSAb滴度不能预测复发。但是治疗以后TSAb持续的高滴度是复发的重要标志。(9)TSH受体抗体(TRAb)：TRAb预测复发的作用仍有争论。最近韩国学者发现，针对TSH受体细胞外段90～165氨基酸的具有刺激功能的抗体(Mc2)有预测复发的意义；抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)也有预测复发的意义。(10)TSH血浆水平：停用ATD时血浆TSH浓度>1.2 mU/L患者不易复发。
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ATD治疗的方法也影响其治疗的效果。(1)治疗持续的时间：美国甲状腺学会(ATA)的一项调查显示，90% 接受调查的ATA会员应用ATD治疗GD的疗程为1～2年；部分回顾性研究显示，疗程越长，缓解率越高。治疗24个月的缓解率为80%，治疗6个月的缓解率仅有30%。刘超等在前瞻性研究中发现，接受ATD 6个月治疗组的复发率(58%)显著高于接受18个月(34%)和36个月(30%)治疗组。这个结果与近年来国际上3项前瞻性研究中的1项结果一致。(2)治疗的剂量：由于近年来ATD免疫抑制作用的被认识，临床医生试图增大其剂量以求从病因角度治疗GD。但是大剂量ATD(他巴唑60 mg/d或丙基硫氧嘧啶690 mg/d)治疗组的缓解率与小剂量ATD(他巴唑14 mg/d或丙基硫氧嘧啶180 mg/d)治疗组的缓解率没有区别。组织学研究显示：甲状腺内的ATD浓度与甲状腺内淋巴细胞数量、抗原递呈细胞(APC)数量和活化T细胞数量无相关关系；虽然大剂量ATD导致患者血浆可溶性组织相容抗原(HLA) Ⅰ类抗原、β2微球蛋白和可溶性IL-2受体浓度下降，但是与小剂量ATD组比较差异无显著意义。(3)阻补结合疗法(block-and-replace regimens):日本学者首先提出ATD合并甲状腺素(T4)治疗可以避免TSH水平升高，抑制甲状腺自身免疫过程，增加缓解率(合并使用T4组99%，合并使用安慰剂组65%) 。因为TSH水平升高能够增加甲状腺细胞表面部分与免疫有关的抗原分子表达，加重自身免疫的过程;我国台湾学者也发现，ATD合并使用T4较单独使用ATD组TSH水平减低，TSAb水平减低，甲状腺肿体积缩小。但是以后的英国学者等4项临床对比性前瞻研究都没有发现ATD合并甲状腺素有降低TSAb和增加缓解率的作用。(4)ATD的种类：目前国际上常用的ATD有他巴唑和丙基硫氧嘧啶(PTU)。他巴唑少量结合于血清蛋白，血浆半衰期为4～6 h；PTU 75%与血浆白蛋白结合，血浆半衰期仅为60 min。治疗GD目前主张首选他巴唑。因为它可以每日服用1次，30 mg可以维持抗甲状腺作用24 h；小剂量(>20 mg/d)服用副作用少，肝脏毒性小。妊娠和哺乳的患者选用PTU，因为与蛋白结合紧密，避免通过脐带和乳汁进入胎儿或乳儿。实际上妊娠和哺乳的患者选用他巴唑也是安全的；丙基硫氧嘧啶在外周组织具有抑制T4转换为T3的作用，这种作用在600 mg/d的剂量才能表现出来。所以在甲状腺危象和严重甲状腺机能亢进症时使用PTU。
综上所述，ATD治疗GD疗程应达到18～24个月。大剂量ATD的疗效不确切，因其副作用不宜使用。首选他巴唑，合并使用T4可能有助于缓解率增加。甲状腺Ⅲ度肿大和TSAb滴度持续增高预示疾病易于复发。
(收稿日期：2000-06-19), http://www.100md.com
单位：沈阳市，中国医科大学附属第一医院内分泌科110001
关键词：
中华医学杂志001102 抗甲状腺药物(antithyroid drugs, ATD)作为格雷夫斯病(graves′ disease,GD)的主要治疗手段之一用于临床已有50余年的历史。国内外内分泌学界普遍认为,ATD治疗GD的缓解率为40%～50%。缓解的定义为停用ATD 1年以上，血浆甲状腺激素和促甲状腺激素(TSH)水平维持正常。
如何预测ATD的治疗结果，提高ATD治疗GD的缓解率，一直是临床内分泌医生关注的热点。近年来随着基础免疫学和GD病因学研究的进展及ATD免疫抑制作用的发现，对于影响ATD治疗GD疗效因素有了许多新的认识。
患者的自身因素和疾病特点影响ATD治疗的结果。(1)发病年龄：德国的一项多中心和前瞻性研究显示，发病年龄<30岁和>40岁的患者较30～40岁的患者易于复发；部分研究认为，年轻人和儿童患者易于复发。(2)性别：男性患者较女性易于复发。(3)妊娠是引起复发的明确因素。(4)饮食碘摄入量增加和服用含碘药物可以导致复发增加。(5)有复发历史的GD患者易于复发。(6)Ⅰ度、Ⅱ度甲状腺肿大的缓解率为40%～60%，但是Ⅲ度甲状腺肿大的缓解率仅为20%。(7)甲状腺激素水平：T3是影响缓解率的一个独立因素，发病时T3 30 ng/L的患者，2年后复发率为25%。但是发病时T3 70 ng/L的患者，2年后复发率高达75%；发病时T3：T4比值也是预测指标之一。比值超过20者(即T3 30 ng/L,T4 1.5 μg/L)缓解率减低。(8)甲状腺刺激抗体(TSAb)：TSAb是GD发生甲状腺机能亢进症的直接原因，应当与疾病的预后相关。本期发表的刘超医生等对123例患者前瞻性研究证实：复发组患者的TSAb的活性与阳性率显著高于缓解组。国际上对18篇论文综合分析发现，发病时的TSAb滴度不能预测复发。但是治疗以后TSAb持续的高滴度是复发的重要标志。(9)TSH受体抗体(TRAb)：TRAb预测复发的作用仍有争论。最近韩国学者发现，针对TSH受体细胞外段90～165氨基酸的具有刺激功能的抗体(Mc2)有预测复发的意义；抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)也有预测复发的意义。(10)TSH血浆水平：停用ATD时血浆TSH浓度>1.2 mU/L患者不易复发。
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ATD治疗的方法也影响其治疗的效果。(1)治疗持续的时间：美国甲状腺学会(ATA)的一项调查显示，90% 接受调查的ATA会员应用ATD治疗GD的疗程为1～2年；部分回顾性研究显示，疗程越长，缓解率越高。治疗24个月的缓解率为80%，治疗6个月的缓解率仅有30%。刘超等在前瞻性研究中发现，接受ATD 6个月治疗组的复发率(58%)显著高于接受18个月(34%)和36个月(30%)治疗组。这个结果与近年来国际上3项前瞻性研究中的1项结果一致。(2)治疗的剂量：由于近年来ATD免疫抑制作用的被认识，临床医生试图增大其剂量以求从病因角度治疗GD。但是大剂量ATD(他巴唑60 mg/d或丙基硫氧嘧啶690 mg/d)治疗组的缓解率与小剂量ATD(他巴唑14 mg/d或丙基硫氧嘧啶180 mg/d)治疗组的缓解率没有区别。组织学研究显示：甲状腺内的ATD浓度与甲状腺内淋巴细胞数量、抗原递呈细胞(APC)数量和活化T细胞数量无相关关系；虽然大剂量ATD导致患者血浆可溶性组织相容抗原(HLA) Ⅰ类抗原、β2微球蛋白和可溶性IL-2受体浓度下降，但是与小剂量ATD组比较差异无显著意义。(3)阻补结合疗法(block-and-replace regimens):日本学者首先提出ATD合并甲状腺素(T4)治疗可以避免TSH水平升高，抑制甲状腺自身免疫过程，增加缓解率(合并使用T4组99%，合并使用安慰剂组65%) 。因为TSH水平升高能够增加甲状腺细胞表面部分与免疫有关的抗原分子表达，加重自身免疫的过程;我国台湾学者也发现，ATD合并使用T4较单独使用ATD组TSH水平减低，TSAb水平减低，甲状腺肿体积缩小。但是以后的英国学者等4项临床对比性前瞻研究都没有发现ATD合并甲状腺素有降低TSAb和增加缓解率的作用。(4)ATD的种类：目前国际上常用的ATD有他巴唑和丙基硫氧嘧啶(PTU)。他巴唑少量结合于血清蛋白，血浆半衰期为4～6 h；PTU 75%与血浆白蛋白结合，血浆半衰期仅为60 min。治疗GD目前主张首选他巴唑。因为它可以每日服用1次，30 mg可以维持抗甲状腺作用24 h；小剂量(>20 mg/d)服用副作用少，肝脏毒性小。妊娠和哺乳的患者选用PTU，因为与蛋白结合紧密，避免通过脐带和乳汁进入胎儿或乳儿。实际上妊娠和哺乳的患者选用他巴唑也是安全的；丙基硫氧嘧啶在外周组织具有抑制T4转换为T3的作用，这种作用在600 mg/d的剂量才能表现出来。所以在甲状腺危象和严重甲状腺机能亢进症时使用PTU。
综上所述，ATD治疗GD疗程应达到18～24个月。大剂量ATD的疗效不确切，因其副作用不宜使用。首选他巴唑，合并使用T4可能有助于缓解率增加。甲状腺Ⅲ度肿大和TSAb滴度持续增高预示疾病易于复发。
(收稿日期：2000-06-19), http://www.100md.com