油茶皂苷对缺氧复氧所致大鼠心脏损伤的保护作用及其机制探讨
作者：李萍 何明 黄起壬 彭维杰
单位：江西医学院药理教研室 南昌330006
关键词：油茶皂苷；缺氧/复氧；KTAP通道；gliberclamide
中草药001121摘 要 目的：通过大鼠离体心脏 Langendoff 灌流，观察油茶皂 苷(sasanquqsaponin, SQS) 对缺氧复氧(anoxia/reoxygenation, A/R)损伤的保护作用及其 机制。方法：A/R为缺氧40 min再给氧30 min；SQS 0.5 mg/L或Gliberclamide 30 μmol/ L +SQS 0.5 mg/L于缺氧复氧前15 min灌流15 min，分别记录心功能及测量酶活性。结果 ： 与A/R组相比，SQS组能增加心肌的收缩功能，使氧自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)，谷 胱苷肽转移酶(GSH-Px)活性增强，脂质过氧化产物丙二醛(MDA)生成减少，降低心肌组织钙 含量，使肌酸激酶(CK)生成减少，所以SQS对心肌A/R损伤具有保护作用。在加入KATP 通道阻断剂Gliberclamide与SQS同时灌注时，发现SQS的上述作用消失。结论：SQS的心肌保 护与KATP通道的开放有关。
, 百拇医药
Protective Effect of Sasanquasaponin on Anoxia/Reoxygenation In jured Rat
Myocardium and Its Mechanism of Action
Li Ping He Ming Huang Qiren and Peng Weijie
(Department of Pharmacology, Jiangxi Medical College Nanchang 330006)
Abstract The protective effect and mechanism of action of s asanquasaponin (SQS) on isolated rat myocardial anoxia/reoxygenation (A/R) inj ury were studied. Rat A/R models were prepared by allowing the isolated rat heart to be injured for 40 min at anoxic condition and then followed by 30 min reoxyg e nation. SQS 0.5 mg/L and Glibenclamide 30 μmol/L + SQS 0.5 mg/L were perfus ed for 1 5 min before A/R and lasted for 30 min. Cardiac muscle contractility and the act iv ities of enzymes were examined. Results of the study showed that SQS improved c a rdiac muscle contractility, caused a significiant reduction of lipid peroxidatio n product, malondialdehyde (MDA), increased the activity of myocardium superoxid e dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-PX), decreased creatine kinase ( CK) concentration in the coronary outflow, and attenuated myocardial cell Ca 2+ accumulation. These influences of SQS were attenuated by the KATP c hannel blocker, Glibenclamide. Thus SQS proved to play a protective action on m y ocardial ischemia induced by A/R, with the mechanism of action involving the ope ning of KATP channel.
, http://www.100md.com
Key words sasanquasaponin anoxia/reoxygenation KATP channel Glibenclamide
油茶皂苷(sasanquasaponin, SQS)是从山茶科植物油茶籽中提取的皂苷成分，具 有降低血清胆固醇[1]及抑菌[2]等作用，本实验通过离体大鼠 心脏缺氧/复氧(A/R)损伤模型，来验证它对心肌损伤的预 适应保护作用，并对其机制进行探讨。旨在录求SQS的药理性预适应保护作用，并通过应用K ATP通道阻断剂Gliberclamide(Glib)对其机制进行探讨。
1 材料
1.1 动物：SD大鼠，体重185～225 g，由本院医学实验动物部提供。
1.2 受试药品及主要试剂
, http://www.100md.com
1.2.1 SQS粉剂：从茶籽饼中分离提取，再经硅胶G薄层析鉴定[3]。使用前用任 乐氏液新鲜配制。
1.2.2 Giliberclamide为Sigma公司产品。
1.2.3 肌酸激酶(CK)，谷胱苷肽转移酶(GSH-Px),超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA) 试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品。
2 方法
2.1 离体心脏模型的建立：SD大鼠，每只ip肝素0.2 g,10 min后断头处死，迅速摘取心 脏，置4 ℃氧饱和任乐氏液中挤去余血后，挂于Langendorff灌流装置中，灌注压为6.68 k Pa(70 cm H2O)。整个灌流装置均装任乐氏液，温度恒定在37 ℃。有氧灌注液以100% O 2饱和，无氧灌注液以100%N2饱和。
, 百拇医药
2.2 实验分组：灌流开始后，将心脏随机分为4组，每组8只。即对照组：有氧灌流100 mi n；A/R组：有氧灌流30 min后，缺氧灌流40 min，复氧灌流30 min；SQS组：SQS 0.5 mg/L 预灌15 min，正常有氧灌流15 min，再缺氧灌流40 min，复氧灌流30 min;Glib+SQS组：以G lib 30 μmol/L+SQS 0.5 mg/L预灌，方法同SQS组。
2.3 检测项目及方法
2.3.1 心功能记录：用一充满生理盐水的斜面金属导管自心尖部插入左心室，另一端连 接 在压力换能器上，通过CPRS生理记录系统(江西医学院功能中心实验室研制)记录左室最大内 压 (LVSP)。
2.3.2 CK的测定：取复氧5 min的冠脉流出液行CK测定。
2.3.4 心肌组织MDA以及GSH-Px，SOD活性测定：取心室肌0.5 g制成10%组织匀浆，进 行GSH-Px,SOD活性及MDA含量测定。
, 百拇医药
2.3.5 心肌组织钙含量测定：将剩余心室肌100 ℃烘干至恒重，称重，用硝酸消化后用 原子吸收分光光度计测定其钙含量[4]。
3 结果
3.1 SQS对大鼠心脏A/R的LVSP,dp/dtmax,心率(HR)的影响：见表 1 。对照组整个灌流期间LVSP，dp/dtmax，HR无明显变化：复氧5，1 0，30 min时A/R组以上指标均显著减少；SQS能对抗A/R的上述改变。Glib+SQS组与SQS组相 比上述指标明显降低。
3.2 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织SOD，GSH-Px,MDA含量的影响：如表2，A/R组 心肌中MDA含量高于正常组，SOD，GSH-Px活性低于正常组；SQS组与A/R组相比，MDA含量降 低，SOD、GSH-Px活性增高，Glib则使SQS上述作用削弱。
, http://www.100md.com
3.3 SQS对大鼠心脏A/R冠脉流出液中CK含量的影响：见表3，复氧5 min时A/R组冠脉流出 液CK含量显著高于对照组，SQS能对抗A/R升高CK含量作用，Glib使SQS降低CK含 量作用减弱。
3.4 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织Ca2+含量的影响：见表4，A/R组心肌组 织Ca2+高于对照组；SQS降低了A/R的心肌组织Ca2+含量，合用了Glib后，SQS 的抗Ca2+作用被减弱。
4 讨论
心肌A/R可引起心肌细胞的损伤，最主要的机制为细胞内超钙和氧自由基生成增多[5 ]。细胞内Ca2+增加，损伤细胞膜，氧化磷酸化脱偶联，因而导
表1 SQS对大鼠心脏A/R心功能的影响(
±s) 项目
, 百拇医药
对照
A/R
SQS
Glib+SQS
LVSP
缺氧前
13.7±1.1
13.9±0.9
13.8±1.2
13.9±0.8
(kPa)
5 min
13.6±1.0
, 百拇医药
8.2±1.4**
13.5±0.8##
9 .3±1.3△△
10 min
14.0±1.1
9.3±1.3**
13.8±0.9##
1 0.6±1.4△△
30 min
13.9±0.9
, 百拇医药
10.3±1.0**
13.9±1.1##
11.4 ±1.3△△
dp/dtmax
缺氧前
267±18
275±11
263±19
268 ±17
(kPa/s)
5 min
, 百拇医药
270±21
167±14**
227±20 ##
188±16△△
10 min
265±20
193±13**
235±22##
201±19 △△
30 min
, 百拇医药 264±21
212±15**
257±19##
225±21△△
HR
缺氧前
232±15
228±18
235±16
237±20
(beat/s)
5 min
, 百拇医药
229±18
133±23**
198±21##
156±16 △△
10 min
227±16
142±21**
208±20##
168±15 △△
30 min
, http://www.100md.com 226±16
162±19**
216±19##
184±18△△
与对照组比较：**P<0.01； 与A/R组比较： ##P<0.01； 与SQS组比较：△△P<0 .01
表2 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织SOD， GSH-Px, MDA 含量的影响(±s) 组别
n
(MDA)/((μmol/mg*pro))
, http://www.100md.com
(SO D)/((U/min.mg*pro))
(GSH-Px)/((U/min.mg*pro))
对照
8
48.02±7.87
75.41±8.57
154.07±28.38
A/R
8
64.66±10.60**
56.59±11.03**
, http://www.100md.com
118 .06±27.05**
SQS
8
52.79±9.76#
72.23±9.87##
146.84±17.39 #
Glib+SQS
8
63.70±9.76△
63.73±11.26△
, 百拇医药
130.87±21.3 8
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较： #P<0.05 ##P<0.01； 与SQS组比较 ：△P<0.05
表3 SQS对大鼠心脏A/R冠脉流出液中CK
含量的影响(±s)
组别
n
(CK活性)/((μmol/L.min.gwet))
对照
, 百拇医药
8
31.62±7.12
A/R
8
54.11±9.72**
SQS
8
34.74±9.53##
Glib+SQS
8
50.33±8.23△△
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较：## P<0.01;
, 百拇医药
与SQS组比较：△△P<0.01
表4 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织Ca2+
含量的影响(±s)
组别
n
(心肌组织Ca2+含量)/((μg/g心肌))
对照
8
114.15±18.78
A/R
, http://www.100md.com
8
173.49±25.76**
SQS
8
122.04±18.44##
Glib+SQS
8
158.40±23.54△△
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较：## P<0.01;
与SQS组比较：△△P<0.01
, http://www.100md.com
致心功能障碍。 同时氧自由基的形成增多，氧自由基具有很强的氧化能力，可使膜发生脂质过氧化，加重细 胞损伤[6]。本实验也观察到SQS预先给予，可减少A/R心肌组织钙含量，改善心功 能，增强心肌收缩力和最大收缩速度，加快心率，降低舒张末压，增加排空能力，增加冠脉 流出量；使心肌细胞CK释放减少，SOD，GSH-Px活性升高，脂质过氧化物MDA生成减少。说 明 SQS能减轻心肌细胞损伤，具有药理性预适应保护作用。SQS在这点上的作用与心肌缺血预适 应(IPC)是一致的。
人们对心肌缺血预适应IPC的心肌保护作用机制研究颇多，主要与腺苷含量[7]，K ATP通道开放[8]，PKC激活[9]等内源性心肌保护物质有关 。我们为了进一步研究SQS与IPC的作用，用了Glib(KATP通道阻断剂)来观察它们 对SQS保护作用的影响。KATP通道在生理状况下处于关闭状态，当心肌缺血时，AT P生成减少，通道开放，K+内流，细胞膜超极化，延长了复极过程，降低了细胞机械活动 ，减少了细胞内钙超载而有利于抗心肌缺血，KATP通道开放剂具有IPC样作用，在 兔心，Glib减少了A/R所致心肌梗死面积[8]；在麻醉犬模型中，Glib能阻断IPC的 减少梗死面积及增强心功能作用。我们实验中也观察到，Glib与SQS合用后，部分阻止了SQS 的心肌保护作用，所以KATP可能参与了SQS的预适应保护作用。SQS的预适应保护作用 可能也是多方面，多环节的，还有待于进一步研究。
, http://www.100md.com
ddress： Li Ping, Jianxi Medical College, Nanchang
本课题为江西省自然科学基金资助项目
李萍 硕士学位，讲师。研究方向为心血管药理学。完成“油茶皂苷对离体大鼠心脏缺氧 复氧损伤保护作用及机制研究”，该课题为江西省自然科学基金项目部分，已通过江西省科 委成果鉴定。
参 考 文 献
1，王知登，熊永革.贵州医药，1988，12(4)：222
2，刘家骏.安徽医学，1989，10(3)：54
3，Ueda Y. Chem Pharm Bull, 1954,2:175
, 百拇医药 4，朱文适.微量元素，1986，2：70
5，Timothy J G, James R S, Alfred S C. Surgery, 1983,94(3):423
6，Okamoto F, Bradley S A, Gerald D B. J Thorac Cardiovasc Surg, 1986,92 :573
7，Liu G S, Jon Thornton, Donna M. Circ, 1991,84:350
8，Garrett J G, John A A. Ciru Res, 1992,70:223
9，Liang B T. Am J Physiol, 1997,273(2):847
(2000-04-20收稿), http://www.100md.com
单位：江西医学院药理教研室 南昌330006
关键词：油茶皂苷；缺氧/复氧；KTAP通道；gliberclamide
中草药001121摘 要 目的：通过大鼠离体心脏 Langendoff 灌流，观察油茶皂 苷(sasanquqsaponin, SQS) 对缺氧复氧(anoxia/reoxygenation, A/R)损伤的保护作用及其 机制。方法：A/R为缺氧40 min再给氧30 min；SQS 0.5 mg/L或Gliberclamide 30 μmol/ L +SQS 0.5 mg/L于缺氧复氧前15 min灌流15 min，分别记录心功能及测量酶活性。结果 ： 与A/R组相比，SQS组能增加心肌的收缩功能，使氧自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)，谷 胱苷肽转移酶(GSH-Px)活性增强，脂质过氧化产物丙二醛(MDA)生成减少，降低心肌组织钙 含量，使肌酸激酶(CK)生成减少，所以SQS对心肌A/R损伤具有保护作用。在加入KATP 通道阻断剂Gliberclamide与SQS同时灌注时，发现SQS的上述作用消失。结论：SQS的心肌保 护与KATP通道的开放有关。
, 百拇医药
Protective Effect of Sasanquasaponin on Anoxia/Reoxygenation In jured Rat
Myocardium and Its Mechanism of Action
Li Ping He Ming Huang Qiren and Peng Weijie
(Department of Pharmacology, Jiangxi Medical College Nanchang 330006)
Abstract The protective effect and mechanism of action of s asanquasaponin (SQS) on isolated rat myocardial anoxia/reoxygenation (A/R) inj ury were studied. Rat A/R models were prepared by allowing the isolated rat heart to be injured for 40 min at anoxic condition and then followed by 30 min reoxyg e nation. SQS 0.5 mg/L and Glibenclamide 30 μmol/L + SQS 0.5 mg/L were perfus ed for 1 5 min before A/R and lasted for 30 min. Cardiac muscle contractility and the act iv ities of enzymes were examined. Results of the study showed that SQS improved c a rdiac muscle contractility, caused a significiant reduction of lipid peroxidatio n product, malondialdehyde (MDA), increased the activity of myocardium superoxid e dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-PX), decreased creatine kinase ( CK) concentration in the coronary outflow, and attenuated myocardial cell Ca 2+ accumulation. These influences of SQS were attenuated by the KATP c hannel blocker, Glibenclamide. Thus SQS proved to play a protective action on m y ocardial ischemia induced by A/R, with the mechanism of action involving the ope ning of KATP channel.
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Key words sasanquasaponin anoxia/reoxygenation KATP channel Glibenclamide
油茶皂苷(sasanquasaponin, SQS)是从山茶科植物油茶籽中提取的皂苷成分，具 有降低血清胆固醇[1]及抑菌[2]等作用，本实验通过离体大鼠 心脏缺氧/复氧(A/R)损伤模型，来验证它对心肌损伤的预 适应保护作用，并对其机制进行探讨。旨在录求SQS的药理性预适应保护作用，并通过应用K ATP通道阻断剂Gliberclamide(Glib)对其机制进行探讨。
1 材料
1.1 动物：SD大鼠，体重185～225 g，由本院医学实验动物部提供。
1.2 受试药品及主要试剂
, http://www.100md.com
1.2.1 SQS粉剂：从茶籽饼中分离提取，再经硅胶G薄层析鉴定[3]。使用前用任 乐氏液新鲜配制。
1.2.2 Giliberclamide为Sigma公司产品。
1.2.3 肌酸激酶(CK)，谷胱苷肽转移酶(GSH-Px),超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA) 试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品。
2 方法
2.1 离体心脏模型的建立：SD大鼠，每只ip肝素0.2 g,10 min后断头处死，迅速摘取心 脏，置4 ℃氧饱和任乐氏液中挤去余血后，挂于Langendorff灌流装置中，灌注压为6.68 k Pa(70 cm H2O)。整个灌流装置均装任乐氏液，温度恒定在37 ℃。有氧灌注液以100% O 2饱和，无氧灌注液以100%N2饱和。
, 百拇医药
2.2 实验分组：灌流开始后，将心脏随机分为4组，每组8只。即对照组：有氧灌流100 mi n；A/R组：有氧灌流30 min后，缺氧灌流40 min，复氧灌流30 min；SQS组：SQS 0.5 mg/L 预灌15 min，正常有氧灌流15 min，再缺氧灌流40 min，复氧灌流30 min;Glib+SQS组：以G lib 30 μmol/L+SQS 0.5 mg/L预灌，方法同SQS组。
2.3 检测项目及方法
2.3.1 心功能记录：用一充满生理盐水的斜面金属导管自心尖部插入左心室，另一端连 接 在压力换能器上，通过CPRS生理记录系统(江西医学院功能中心实验室研制)记录左室最大内 压 (LVSP)。
2.3.2 CK的测定：取复氧5 min的冠脉流出液行CK测定。
2.3.4 心肌组织MDA以及GSH-Px，SOD活性测定：取心室肌0.5 g制成10%组织匀浆，进 行GSH-Px,SOD活性及MDA含量测定。
, 百拇医药
2.3.5 心肌组织钙含量测定：将剩余心室肌100 ℃烘干至恒重，称重，用硝酸消化后用 原子吸收分光光度计测定其钙含量[4]。
3 结果
3.1 SQS对大鼠心脏A/R的LVSP,dp/dtmax,心率(HR)的影响：见表 1 。对照组整个灌流期间LVSP，dp/dtmax，HR无明显变化：复氧5，1 0，30 min时A/R组以上指标均显著减少；SQS能对抗A/R的上述改变。Glib+SQS组与SQS组相 比上述指标明显降低。
3.2 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织SOD，GSH-Px,MDA含量的影响：如表2，A/R组 心肌中MDA含量高于正常组，SOD，GSH-Px活性低于正常组；SQS组与A/R组相比，MDA含量降 低，SOD、GSH-Px活性增高，Glib则使SQS上述作用削弱。
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3.3 SQS对大鼠心脏A/R冠脉流出液中CK含量的影响：见表3，复氧5 min时A/R组冠脉流出 液CK含量显著高于对照组，SQS能对抗A/R升高CK含量作用，Glib使SQS降低CK含 量作用减弱。
3.4 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织Ca2+含量的影响：见表4，A/R组心肌组 织Ca2+高于对照组；SQS降低了A/R的心肌组织Ca2+含量，合用了Glib后，SQS 的抗Ca2+作用被减弱。
4 讨论
心肌A/R可引起心肌细胞的损伤，最主要的机制为细胞内超钙和氧自由基生成增多[5 ]。细胞内Ca2+增加，损伤细胞膜，氧化磷酸化脱偶联，因而导
表1 SQS对大鼠心脏A/R心功能的影响(
±s) 项目, 百拇医药
对照
A/R
SQS
Glib+SQS
LVSP
缺氧前
13.7±1.1
13.9±0.9
13.8±1.2
13.9±0.8
(kPa)
5 min
13.6±1.0
, 百拇医药
8.2±1.4**
13.5±0.8##
9 .3±1.3△△
10 min
14.0±1.1
9.3±1.3**
13.8±0.9##
1 0.6±1.4△△
30 min
13.9±0.9
, 百拇医药
10.3±1.0**
13.9±1.1##
11.4 ±1.3△△
dp/dtmax
缺氧前
267±18
275±11
263±19
268 ±17
(kPa/s)
5 min
, 百拇医药
270±21
167±14**
227±20 ##
188±16△△
10 min
265±20
193±13**
235±22##
201±19 △△
30 min
, 百拇医药 264±21
212±15**
257±19##
225±21△△
HR
缺氧前
232±15
228±18
235±16
237±20
(beat/s)
5 min
, 百拇医药
229±18
133±23**
198±21##
156±16 △△
10 min
227±16
142±21**
208±20##
168±15 △△
30 min
, http://www.100md.com 226±16
162±19**
216±19##
184±18△△
与对照组比较：**P<0.01； 与A/R组比较： ##P<0.01； 与SQS组比较：△△P<0 .01
表2 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织SOD， GSH-Px, MDA 含量的影响(
±s) 组别n
(MDA)/((μmol/mg*pro))
, http://www.100md.com
(SO D)/((U/min.mg*pro))
(GSH-Px)/((U/min.mg*pro))
对照
8
48.02±7.87
75.41±8.57
154.07±28.38
A/R
8
64.66±10.60**
56.59±11.03**
, http://www.100md.com
118 .06±27.05**
SQS
8
52.79±9.76#
72.23±9.87##
146.84±17.39 #
Glib+SQS
8
63.70±9.76△
63.73±11.26△
, 百拇医药
130.87±21.3 8
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较： #P<0.05 ##P<0.01； 与SQS组比较 ：△P<0.05
表3 SQS对大鼠心脏A/R冠脉流出液中CK
含量的影响(
±s)组别
n
(CK活性)/((μmol/L.min.gwet))
对照
, 百拇医药
8
31.62±7.12
A/R
8
54.11±9.72**
SQS
8
34.74±9.53##
Glib+SQS
8
50.33±8.23△△
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较：## P<0.01;
, 百拇医药
与SQS组比较：△△P<0.01
表4 SQS对大鼠心脏A/R心肌组织Ca2+
含量的影响(
±s)组别
n
(心肌组织Ca2+含量)/((μg/g心肌))
对照
8
114.15±18.78
A/R
, http://www.100md.com
8
173.49±25.76**
SQS
8
122.04±18.44##
Glib+SQS
8
158.40±23.54△△
与对照组比较：**P<0.01; 与A/R组比较：## P<0.01;
与SQS组比较：△△P<0.01
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致心功能障碍。 同时氧自由基的形成增多，氧自由基具有很强的氧化能力，可使膜发生脂质过氧化，加重细 胞损伤[6]。本实验也观察到SQS预先给予，可减少A/R心肌组织钙含量，改善心功 能，增强心肌收缩力和最大收缩速度，加快心率，降低舒张末压，增加排空能力，增加冠脉 流出量；使心肌细胞CK释放减少，SOD，GSH-Px活性升高，脂质过氧化物MDA生成减少。说 明 SQS能减轻心肌细胞损伤，具有药理性预适应保护作用。SQS在这点上的作用与心肌缺血预适 应(IPC)是一致的。
人们对心肌缺血预适应IPC的心肌保护作用机制研究颇多，主要与腺苷含量[7]，K ATP通道开放[8]，PKC激活[9]等内源性心肌保护物质有关 。我们为了进一步研究SQS与IPC的作用，用了Glib(KATP通道阻断剂)来观察它们 对SQS保护作用的影响。KATP通道在生理状况下处于关闭状态，当心肌缺血时，AT P生成减少，通道开放，K+内流，细胞膜超极化，延长了复极过程，降低了细胞机械活动 ，减少了细胞内钙超载而有利于抗心肌缺血，KATP通道开放剂具有IPC样作用，在 兔心，Glib减少了A/R所致心肌梗死面积[8]；在麻醉犬模型中，Glib能阻断IPC的 减少梗死面积及增强心功能作用。我们实验中也观察到，Glib与SQS合用后，部分阻止了SQS 的心肌保护作用，所以KATP可能参与了SQS的预适应保护作用。SQS的预适应保护作用 可能也是多方面，多环节的，还有待于进一步研究。
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ddress： Li Ping, Jianxi Medical College, Nanchang
本课题为江西省自然科学基金资助项目
李萍 硕士学位，讲师。研究方向为心血管药理学。完成“油茶皂苷对离体大鼠心脏缺氧 复氧损伤保护作用及机制研究”，该课题为江西省自然科学基金项目部分，已通过江西省科 委成果鉴定。
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(2000-04-20收稿), http://www.100md.com