儿童急性淋巴细胞性白血病102例疗效分析
作者：林愈灯 沈亦逵
单位：广东省人民医院儿科 510080
关键词：白血病；淋巴细胞，急性；儿童；强烈连续化疗；无病生存
广东医学001104 【摘要】 目的 探讨早期强烈连续化疗治疗儿童急性淋巴细胞白血病的长期无病生存率(DFS)。方法 对102例儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)，依次进行①VDLP诱导治疗，②CAT巩固治疗，③HDMTX髓外白血病防治，④VDLP+EA早期强化，⑤维持与定期强化治疗5 a。结果 初治诱导治疗的完全缓解(CR)率96%，HR-ALL和SR-ALL的5 a持续缓解率(CCR)或DFS分别为62.1%和65.3%。结论 在患儿可以耐受，不会因化疗毒副作用致死情况下，应用足够强度化疗药物，最大限度杀灭白血病细胞，以防耐药性产生，同时注意药物的特殊毒副作用，提高儿童ALL治愈率。
由于早期连续强烈化疗的应用，近年来儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)疗效明显提高，国内外一些先进单位5 a无病生存率(DFS)达70%～80%[1，2]。根据早期治疗、联合化疗、巩固治疗、髓外白血病(庇护所)防治、早期强化及维持治疗、定期强化的治疗原则，我科于1992年1月至1998年12月共收治儿童急性淋巴细胞性白血病102例，现将结果报道如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 均为我院住院患儿，共102例参加治疗。皆经临床、血象、骨髓涂片及免疫组化检查确诊，男57例，女45例，年龄11个月至13岁，按全国统一标准分型[3]，其中高危型急淋(HR-ALL)40例，标危型急淋(SR-ALL)62例。
1.2 治疗方法 所有病例基本按HR-ALL方案进行。
1.2.1 诱导治疗 采用经典VDLP方案，长春新碱(VCR)，1.5～2 mg/(m2.次)，第1，8，15，22天静脉推注，最大剂量2 mg，柔红霉素(DNR)30～40 mg/(m2.次)，第1，8，15，22天静脉滴注，左旋门冬酰胺酶(L-ASP)6 000～10 000 u/(m2.次)，隔日静脉滴注，从第2天起，共10次，强的松(Pred) 40～60 mg/(m2.d)，口服第1～28天。
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1.2.2 巩固治疗 CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1 000 mg/m2，静脉滴注，第1天，阿糖胞苷(Ara-C)100 mg/(m2.d)，第1～7天， q 12 h，静脉滴注或皮下注射，6-巯基嘌呤(6-MP)75 mg/(m2.d)，口服第1～7天。
1.2.3 中枢神经系统白血病(CNSL)防治 ①三联鞘注：诱导化疗期间每周三联鞘注一次，共4次。巩固治疗，早期强化治疗各一次，维持治疗期间每8～12周1次。药物剂量按年龄计算：<1岁，MTX 6 mg，Ara-C 12 mg，地塞米松(Dex)5 mg；1～3岁，MTX 9 mg，Ara-C 18 mg，Dex 5 mg；3～6岁，MTX 12 mg，Ara-C 24 mg，Dex 5 mg；>6岁，MTX 15 mg，Ara-C 30 mg，Dex 5 mg。②大剂量氨甲蝶呤(HDMTX)3 g/(m2.次)，巩固治疗后执行，首剂0.5 g于30 min内静脉推注，余量24 h内均匀滴注。MTX静推后2 h内鞘注一次。HDMTX前碱化，当天及后3 d水化，液体量2 000～3 000 ml/(m2.d)，MTX静滴完成后12 h起用甲酰四氢叶酸钙(CF)解救，12～15 mg/(m2.次)，肌注或口服，每6 h 一次，共8次。HDMTX每10～14 d 一疗程，连续3疗程。HDMTX同步用VP方案。维持治疗期间每8～12周行HDMTX化疗，共8～10次。③HR-ALL完全缓解(CR)后1 a行头颅放疗18 Gy，分15 d内完成，放疗期间用VP方案，并每周鞘注一次。
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1.2.4 早期强化治疗 VDLP方案共2周，剂量同诱导治疗，VCR 第1，8天，NDR 第1，8天，L-ASP 第2，4，6，8天，Pred 第1～14天。休疗1～2周后接EA方案，威猛(VM26)150～160 mg/(m2.次)，Ara-C 300 mg/(m2.次)，静脉滴注，共2周，每周第1，4天应用。
1.2.5 维持及定期强化治疗 维持治疗用MTX+6-MP方案，MTX 20～30 mg(/m2.周)，6-MP 75 mg/(m2.d)，根据白细胞(WBC)计数调整MTX、6-MP剂量，维持WBC(3.0～4.0)×109/L。同时每8～12周依次用VCP、VLP±(D)、COAP、EA方案强化一次。治疗时间5 a。
1.2.6 化疗毒副作用防治 ①化疗前短程口服肠道抗生素，口服别嘌呤醇以防高尿酸血症与尿酸性肾病，朵贝氏液漱口清洁口腔。化疗期间给予足够液体及能量。②化疗期每2～3 d复查血常规，每疗程前后复查骨髓。根据血常规变化，及时成份输血。如WBC<1.0×109/L，予G-CSF 5～8 μg/kg，有条件者每周静脉输注丙球和新鲜冰冻血浆一次。骨髓严重抑制期，住层流病床，严格消毒隔离。
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1.3 统计学处理 患儿诱导治疗满2周者列入统计。完成诱导治疗至进入维持治疗者统计其CCR率。随访时间6～96个月，中位时间32月。CCR百分率用寿命表法统计，用χ2检验进行统计分析。
2 结果
2.1 疗效 102例患儿存活64例，死亡21例，失访17例，CR率96%，获CR中位时间21(15～36) d。按寿命表法统计5 a CCR率，SR-ALL和HR-ALL分别为65.3%和62.1%，两者比较差异无显著性(P<0.05)。
2.2 复发情况 参加治疗的85例患儿中首次骨髓、中枢神经系统、睾丸白血病的复发率分别为14.1%(12/85)、10.6%(9/85)、3.5%(3/85)。12例骨髓复发只有4例再接受治疗，另有1例仍带病(CNSL)生存4 a。
2.⒊ 毒副作用 所有患儿皆有不同程度消化道症状如恶心、呕吐、黏粘膜溃疡等。强烈化疗后骨髓严重抑制而致粒细胞减少或粒细胞缺乏症、血小板减少症，患儿易发生严重感染或颅内出血，本组死亡病例中，15例与此有关。化疗早期死于急性肾功能衰竭1例，急性胰腺炎3例，糖尿病酮症酸中毒1例，霉菌性败血症1例。
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3 讨论
大量资料证明：早期连续强烈化疗对提高小儿ALL DFS非常重要，并必须争取在短期内获得CR。本组病例5a DFS和先进水平仍有一定差距，可能和部分病例化疗方案执行不坚决有关。因此在患儿可以耐受，不会因化疗药物毒副作用致死情况下，应尽量用足够强度化疗药物，最大限度杀灭白血病细胞，并严格定期强化治疗，以防耐药性产生。
由于生物屏障作用，常规剂量抗白血病药物难以渗入中枢神经系统和睾丸组织，而这些组织中的白血病细胞最终成为髓内、髓外复发的根源，因此必须进行髓外白血病(庇护所)的防治。HDMTX和头颅放疗能有效地预防CNSL，但对<5岁患儿放疗可引起脑白质变性而致智力障碍[4]，故目前BFM 95方案只主张对T细胞型ALL，或CNSL患儿，t (9; 22)或t (4; 11)患儿行头颅放疗，剂量1～2岁12 Gy，>2岁18 Gy。其余患儿可以HDMTX替代，HDMTX剂量3～5 g/m2，总疗程数9～11次。本组CNSL患儿多为1992年发病，HDMTX剂量偏小，1 g/(m2.次)，疗程数也不够。
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化疗强度增加，伴随化疗毒副作用增加，化疗相关死亡相应上升，降低化疗相关死亡是提高儿童ALL DFS关键之一。因此在每疗程期间，有条件者应积极加强支持治疗，在骨髓重度抑制期，严格执行消毒隔离措施。严格观察某些药物的特殊毒副作用，如蒽环类(DNR)的心脏毒性，L-ASP所致的过敏性休克、急性胰腺炎和糖尿病酮症酸中毒[5]。值得注意的是，部分急性胰腺炎患儿消化道症状并不明显，只在常规复查血、尿淀粉酶时才发现。警惕血小板的动态变化。内脏器官出血，不但与血小板的绝对值有关，而且与血小板降低速度有关。强化疗期间应加强支持疗法与积极防治并发症，保证化疗的顺利进行，也是治疗小儿ALL成功的关键之一。
参考文献
1，吴敏媛, 胡亚美, 赵新民, 等. 205例儿童急性淋巴细胞白血病疗效分析.中华儿科杂志, 1994, 15(5): 248
2，Rivera GK, Crist WM, Pui CH,et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. Lancet, 1991, 337:41
3，胡亚美, 赵新民, 顾龙君,等. 小儿急性白血病诊治建议. 中华儿科杂志, 1993, 31(5): 285
4，陆道培, 陈珊珊, 胡亚美, 等, 主编.白血病治疗学.北京:科学出版社, 1992. 207～209
5，林愈灯, 沈亦逵. 儿童急性淋巴细胞白血病化疗严重毒副作用及防治. 中国小儿血液, 2000, 5(3):120
(收稿日期：2000-08-18), 百拇医药
单位：广东省人民医院儿科 510080
关键词：白血病；淋巴细胞，急性；儿童；强烈连续化疗；无病生存
广东医学001104 【摘要】 目的 探讨早期强烈连续化疗治疗儿童急性淋巴细胞白血病的长期无病生存率(DFS)。方法 对102例儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)，依次进行①VDLP诱导治疗，②CAT巩固治疗，③HDMTX髓外白血病防治，④VDLP+EA早期强化，⑤维持与定期强化治疗5 a。结果 初治诱导治疗的完全缓解(CR)率96%，HR-ALL和SR-ALL的5 a持续缓解率(CCR)或DFS分别为62.1%和65.3%。结论 在患儿可以耐受，不会因化疗毒副作用致死情况下，应用足够强度化疗药物，最大限度杀灭白血病细胞，以防耐药性产生，同时注意药物的特殊毒副作用，提高儿童ALL治愈率。
由于早期连续强烈化疗的应用，近年来儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL)疗效明显提高，国内外一些先进单位5 a无病生存率(DFS)达70%～80%[1，2]。根据早期治疗、联合化疗、巩固治疗、髓外白血病(庇护所)防治、早期强化及维持治疗、定期强化的治疗原则，我科于1992年1月至1998年12月共收治儿童急性淋巴细胞性白血病102例，现将结果报道如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 均为我院住院患儿，共102例参加治疗。皆经临床、血象、骨髓涂片及免疫组化检查确诊，男57例，女45例，年龄11个月至13岁，按全国统一标准分型[3]，其中高危型急淋(HR-ALL)40例，标危型急淋(SR-ALL)62例。
1.2 治疗方法 所有病例基本按HR-ALL方案进行。
1.2.1 诱导治疗 采用经典VDLP方案，长春新碱(VCR)，1.5～2 mg/(m2.次)，第1，8，15，22天静脉推注，最大剂量2 mg，柔红霉素(DNR)30～40 mg/(m2.次)，第1，8，15，22天静脉滴注，左旋门冬酰胺酶(L-ASP)6 000～10 000 u/(m2.次)，隔日静脉滴注，从第2天起，共10次，强的松(Pred) 40～60 mg/(m2.d)，口服第1～28天。
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1.2.2 巩固治疗 CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1 000 mg/m2，静脉滴注，第1天，阿糖胞苷(Ara-C)100 mg/(m2.d)，第1～7天， q 12 h，静脉滴注或皮下注射，6-巯基嘌呤(6-MP)75 mg/(m2.d)，口服第1～7天。
1.2.3 中枢神经系统白血病(CNSL)防治 ①三联鞘注：诱导化疗期间每周三联鞘注一次，共4次。巩固治疗，早期强化治疗各一次，维持治疗期间每8～12周1次。药物剂量按年龄计算：<1岁，MTX 6 mg，Ara-C 12 mg，地塞米松(Dex)5 mg；1～3岁，MTX 9 mg，Ara-C 18 mg，Dex 5 mg；3～6岁，MTX 12 mg，Ara-C 24 mg，Dex 5 mg；>6岁，MTX 15 mg，Ara-C 30 mg，Dex 5 mg。②大剂量氨甲蝶呤(HDMTX)3 g/(m2.次)，巩固治疗后执行，首剂0.5 g于30 min内静脉推注，余量24 h内均匀滴注。MTX静推后2 h内鞘注一次。HDMTX前碱化，当天及后3 d水化，液体量2 000～3 000 ml/(m2.d)，MTX静滴完成后12 h起用甲酰四氢叶酸钙(CF)解救，12～15 mg/(m2.次)，肌注或口服，每6 h 一次，共8次。HDMTX每10～14 d 一疗程，连续3疗程。HDMTX同步用VP方案。维持治疗期间每8～12周行HDMTX化疗，共8～10次。③HR-ALL完全缓解(CR)后1 a行头颅放疗18 Gy，分15 d内完成，放疗期间用VP方案，并每周鞘注一次。
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1.2.4 早期强化治疗 VDLP方案共2周，剂量同诱导治疗，VCR 第1，8天，NDR 第1，8天，L-ASP 第2，4，6，8天，Pred 第1～14天。休疗1～2周后接EA方案，威猛(VM26)150～160 mg/(m2.次)，Ara-C 300 mg/(m2.次)，静脉滴注，共2周，每周第1，4天应用。
1.2.5 维持及定期强化治疗 维持治疗用MTX+6-MP方案，MTX 20～30 mg(/m2.周)，6-MP 75 mg/(m2.d)，根据白细胞(WBC)计数调整MTX、6-MP剂量，维持WBC(3.0～4.0)×109/L。同时每8～12周依次用VCP、VLP±(D)、COAP、EA方案强化一次。治疗时间5 a。
1.2.6 化疗毒副作用防治 ①化疗前短程口服肠道抗生素，口服别嘌呤醇以防高尿酸血症与尿酸性肾病，朵贝氏液漱口清洁口腔。化疗期间给予足够液体及能量。②化疗期每2～3 d复查血常规，每疗程前后复查骨髓。根据血常规变化，及时成份输血。如WBC<1.0×109/L，予G-CSF 5～8 μg/kg，有条件者每周静脉输注丙球和新鲜冰冻血浆一次。骨髓严重抑制期，住层流病床，严格消毒隔离。
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1.3 统计学处理 患儿诱导治疗满2周者列入统计。完成诱导治疗至进入维持治疗者统计其CCR率。随访时间6～96个月，中位时间32月。CCR百分率用寿命表法统计，用χ2检验进行统计分析。
2 结果
2.1 疗效 102例患儿存活64例，死亡21例，失访17例，CR率96%，获CR中位时间21(15～36) d。按寿命表法统计5 a CCR率，SR-ALL和HR-ALL分别为65.3%和62.1%，两者比较差异无显著性(P<0.05)。
2.2 复发情况 参加治疗的85例患儿中首次骨髓、中枢神经系统、睾丸白血病的复发率分别为14.1%(12/85)、10.6%(9/85)、3.5%(3/85)。12例骨髓复发只有4例再接受治疗，另有1例仍带病(CNSL)生存4 a。
2.⒊ 毒副作用 所有患儿皆有不同程度消化道症状如恶心、呕吐、黏粘膜溃疡等。强烈化疗后骨髓严重抑制而致粒细胞减少或粒细胞缺乏症、血小板减少症，患儿易发生严重感染或颅内出血，本组死亡病例中，15例与此有关。化疗早期死于急性肾功能衰竭1例，急性胰腺炎3例，糖尿病酮症酸中毒1例，霉菌性败血症1例。
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3 讨论
大量资料证明：早期连续强烈化疗对提高小儿ALL DFS非常重要，并必须争取在短期内获得CR。本组病例5a DFS和先进水平仍有一定差距，可能和部分病例化疗方案执行不坚决有关。因此在患儿可以耐受，不会因化疗药物毒副作用致死情况下，应尽量用足够强度化疗药物，最大限度杀灭白血病细胞，并严格定期强化治疗，以防耐药性产生。
由于生物屏障作用，常规剂量抗白血病药物难以渗入中枢神经系统和睾丸组织，而这些组织中的白血病细胞最终成为髓内、髓外复发的根源，因此必须进行髓外白血病(庇护所)的防治。HDMTX和头颅放疗能有效地预防CNSL，但对<5岁患儿放疗可引起脑白质变性而致智力障碍[4]，故目前BFM 95方案只主张对T细胞型ALL，或CNSL患儿，t (9; 22)或t (4; 11)患儿行头颅放疗，剂量1～2岁12 Gy，>2岁18 Gy。其余患儿可以HDMTX替代，HDMTX剂量3～5 g/m2，总疗程数9～11次。本组CNSL患儿多为1992年发病，HDMTX剂量偏小，1 g/(m2.次)，疗程数也不够。
, 百拇医药
化疗强度增加，伴随化疗毒副作用增加，化疗相关死亡相应上升，降低化疗相关死亡是提高儿童ALL DFS关键之一。因此在每疗程期间，有条件者应积极加强支持治疗，在骨髓重度抑制期，严格执行消毒隔离措施。严格观察某些药物的特殊毒副作用，如蒽环类(DNR)的心脏毒性，L-ASP所致的过敏性休克、急性胰腺炎和糖尿病酮症酸中毒[5]。值得注意的是，部分急性胰腺炎患儿消化道症状并不明显，只在常规复查血、尿淀粉酶时才发现。警惕血小板的动态变化。内脏器官出血，不但与血小板的绝对值有关，而且与血小板降低速度有关。强化疗期间应加强支持疗法与积极防治并发症，保证化疗的顺利进行，也是治疗小儿ALL成功的关键之一。
参考文献
1，吴敏媛, 胡亚美, 赵新民, 等. 205例儿童急性淋巴细胞白血病疗效分析.中华儿科杂志, 1994, 15(5): 248
2，Rivera GK, Crist WM, Pui CH,et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia with reinforced early treatment and rotational combination chemotherapy. Lancet, 1991, 337:41
3，胡亚美, 赵新民, 顾龙君,等. 小儿急性白血病诊治建议. 中华儿科杂志, 1993, 31(5): 285
4，陆道培, 陈珊珊, 胡亚美, 等, 主编.白血病治疗学.北京:科学出版社, 1992. 207～209
5，林愈灯, 沈亦逵. 儿童急性淋巴细胞白血病化疗严重毒副作用及防治. 中国小儿血液, 2000, 5(3):120
(收稿日期：2000-08-18), 百拇医药