心房颤动的分子病因学研究
心房颤动的分子病因学研究
项阳 黄峻
关键词：心房颤动(房颤)；病因学 心房颤动(房颤)是常见的心律失常。成年人中，房颤的发病率约为0.3%～0.4%。随着年龄的增加，发病率也升高，60岁以上为2%～10%。房颤患者的脑栓塞发病率是窦性心律的4～7倍。合并心脏病者的病死率较未合并心脏病者增加两倍。近15年来，射频消融、植入型心律转复除颤器与生理性起搏等技术取得了长足的进步，使许多快速性和缓慢性心律失常得到了有效防治。因此，房颤的防治作为一个难题就更加突出。目前，房颤的形成机制尚无定论，其治疗目标为：(1)控制心室律；(2)预防栓塞；(3)转复为窦性心律。药物转复仍然面临着挑战，外科手术和射频消融仅使一部分患者受益。随着分子生物学和遗传学技术在心血管领域的应用，使人们对房颤的发生机制得以进一步了解。本文将从致病基因、离子通道、相邻细胞连接蛋白及细胞超微结构等4个方面对房颤分子病因学研究的最新进展进行综述。
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一、致病基因
部分房颤的发生具有遗传学基础，国内外已有许多房颤家系的报道。约6%～15%的房颤患者缺乏器质性心脏病的依据，称为“特发性”或“孤立性”房颤。Kopecky等[1]调查了1950～1980年明尼苏达Olrnsted发生房颤的3 623例，其中97例(2.7%)为孤立性房颤，年龄均在60岁以下，20例为偶发，56例反复发作，21例为慢性过程。15年中存活率94%，仅1.3%患者发生中风，认为孤立性房颤为良性过程，无需常规抗凝治疗。据国内外文献报道，家族性房颤为常染色体显性遗传。1928年Wolff和White首先观察到房颤可有家族发病倾向。1943年Wolff[2]又报道了另1组病例为兄弟2人，观察到此类病例未用洋地黄而心室率均不快，尽管心律失常已持续多年，但活动仍不受限制，提出了迷走神经张力过高为房颤的发病因素。1957年Gould[3]报道一家系4代113例中22例发生房颤，发现房颤的年龄为32～61岁，男女均有发病，并均有向下遗传现象，死亡患者的存活年龄为75～95岁，认为这类房颤者的寿命和正常人相似。1963年Phair[4]报道了另一组家族性房颤3例中，年龄为31～43岁，也提到迷走神经张力增高可能是房颤的原因之一。国内自1979年以来有关家族性房颤家系的报道，均符合常染色体显性遗传的特点。
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1996年Brugada[5]等首次利用微卫星(microsatellite)标记对3个西班牙家族性房颤家系进行房颤基因连锁分析，他们首先对1个典型家系用300个微卫星进行全基因组筛查，然后以其他家系予以验证，将房颤基因定位于染色体10q22～q24多态位点D10S1694～D10S1786间11.3 cM区域内。随后又在其他两个家系进一步证实。5个家系均为常染色体显性遗传，共103例，其中42例患房颤，年龄为1～45岁，超声心动图检查均在正常范围，大多数患者无症状，不影响生活。目前Brugada等[6]已收集了100个先证者，完成了32个房颤家系的表型鉴定，将房颤基因定位缩小到0.5 cM范围内，以便进行定位克隆，并在此区域发现2个在心脏表达的基因，正在进行测序和突变位点检测。这些房颤家系的分析结果表明孤立性房颤有可能是一个多基因遗传病，且家族性房颤的发病率比人们估计的要多，因为此类患者多表现为孤立性房颤，临床症状轻，门诊医师常忽视了家族史的调查。
另外，房颤伴其他心脏病致病基因的变化亦令人关注，如扩张型心肌病，肥厚型心肌病，4型长QT间期综合征。家族性扩张型心肌病与房颤的致病基因定位在同一条染色体上相对较小的区域内(10q21～q24)，因此扩张型心肌病基因位点的突变亦可导致房颤的发生[7]。4型长QT间期综合征易伴发房颤，心率较慢，其易感基因定位于4q25-q27，尚未分离鉴定，它的致病基因与典型长QT间期综合征有何不同有待于进一步的研究[8]。日本学者观察了77例孤立性房颤的血管紧张素转化酶ACE基因多态性，83例正常对照，结果表明ACE基因多态性与房颤无显著相关性[9]。
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二、离子通道
细胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。随着膜片钳技术和分子生物学的广泛应用，使人们对膜的离子通道电流有了深入的认识，跨膜离子流和单离子通道电流是洞察动作电位产生机制和冲动传导的关键。在折返性心律失常的产生中，动作电位的异质性发挥重要作用，前人的研究已经证实参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关[10]。房颤表现为心房不应期和动作电位时限(APD)缩短，据报道其主要机制是由于一过性外向K+流(Ito)、L型Ca2+流ICa和内向Na+流减少。Kv 4.3被认为是编码一过性外向K+流的基因，Yue等[11]以快速起搏制成犬的慢性房颤模型，用竞争性RT-PCR测定Kv 4.3、L型Ca2+通道α1c亚单位和Na+通道α亚单位的mRNA水平，结果均表现为显著下降，与相应的离子流改变一致。Western blot测定表明Kv 4.3和Na+通道α亚单位的蛋白质表达显著下降，而Na+和Ca2+交换蛋白水平无变化。此结果揭示了顽固性房颤的分子机制是由于慢性房速改变了心房离子通道的基因表达，导致心房肌细胞发生离子流的变化。Yue等[12]又用斑片钳技术检测该模型犬的心房肌细胞，发现APD、Ito和ICa均减少，由于ICa维持动作电位的平台期，调节频率依赖性的APD，因此认为ICa减少可能为房颤的发生机制；而Gaspo等[13]用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低，认为钠离子流是决定传导速度的一个主要因素，钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。另有房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的ICa；在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的Ito[14]。这种离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返，而控制复极和不应期的离子通道即K+通道和Ca2+通道是触发和维持房颤的最佳候选者。Van Wagoner等[15]检测慢性房颤患者的离子流改变，发现外向K+流(Ito和Iks)均减少，内向K+流(Ik1)增加。Ito和Iks在左右心房变化相同，而Ik1在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同，提示这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关；易发房颤的个体与对照组比较，K+流无显著不同，提示电生理改变可能是房颤的结果，而不是引起房颤的原因。
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三、连接蛋白
心肌相邻细胞的连接结构称为缝隙连接(gap junctions)由6个连接蛋白(connexins)构成，连接蛋白为多基因家族，种族之间差异很大，其作用为协调心肌的机械和电生理活动，控制冲动传导速度，慢传导节区主要是Cx45和Cx40，而快传导的浦肯野纤维含有丰富的Cx40、Cx43和Cx45。Velden等[16]研究山羊的慢性房颤模型，检测其连接蛋白Cx40和Cx43的mRNA水平，并进行免疫细胞化学染色活检，结果表明，在正常和房颤山羊的心房组织中，Cx40和Cx43的mRNA水平差异无显著性；慢性房颤心房组织连接蛋白Cx40表现为局灶性损害，这种局部性损害可引起心房电传导紊乱，导致房颤的发生。另有研究报道在犬的房颤模型，Cx43表达增加，Cx43敲除的小鼠不显示任何心房传导异常。这些研究结果的差异可能与房颤模型或动物品系的不同有关。连接蛋白表达水平的改变、更新、重新分布及结构异常可能对房颤的发生和转为持续性房颤起作用，但目前还不能肯定对心房电偶联起决定作用的因素是什么。
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四、细胞超微结构
Ausma等[17]以电起搏诱导制作山羊的房颤模型，9～13周后分别处死13只山羊，对左、右心房游离壁、心耳、肌小梁、房间隔和Bachmann束进行光镜和电镜检查，发现92%的心房肌有细胞结构的显著改变，包括肌纤维丢失、糖原聚集、线粒体形状和大小改变、肌浆网断裂、核染色质离散，伴有心肌细胞形态增大，未见细胞变性和间质改变。房颤的持续时间对细胞溶解性改变的程度无显著影响。持续性房颤引起的心房细胞结构改变，与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种结构变化可以解释房颤转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制。另有用同样方法对犬的研究，结果显示为心房肌纤维排列紊乱、线粒体增大、肌浆网扩张及细胞核增大。
Frustaci等[18]对12例治疗无效的孤立性房颤患者做心肌活检，以11例预激综合征患者作对照组，进行组织学和电镜检查。结果所有对照组活检正常，而所有孤立性房颤患者心肌活检显示异常。2例有严重的心房肌细胞肥大伴空泡变性，形态学测定原纤维溶解范围超过50%以上；8例有单核细胞浸润，相邻细胞坏死，其中2例仅有非特异性斑点状纤维化。左、右心室的活检仅3例异常，为与心房肌类似的炎性细胞浸润。Frustaci等认为该组病例66%符合心肌炎改变，17%符合局限性心肌病，17%表现为斑点状纤维化。
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此外Maixent等[19]学者检测了10例孤立性房颤患者的肌凝蛋白抗体，同对照组相比，房颤患者与该抗体呈显著相关。特发性房颤是否为自身免疫过程。抗体增高究竟是房颤触发因素，还是由于心律失常导致心房肌细胞坏死而引起的抗体增加，有待于进一步的研究。
总之，随着“人类基因组计划”的推进，将加快房颤致病基因的分离和克隆，而房颤基因的发现和房颤引起的基因表达的改变、心肌结构的异常，无疑会极大地推动人类对房颤本质的认识。
作者单位：项阳(南京医科大学第一附属医院心脏科 210029)
黄峻(南京医科大学第一附属医院心脏科 210029)
参考文献
1，Kopecky SL,Gersh BJ,McGoon MD,et al.The natural history of lone atrial fibrillation：a population based study over three decades.N Engl J Med,1987,317∶669-674.
, 百拇医药
2，Wolff L.Familial auricular fibrillation.N Engl J Med,1943,229∶396-398.
3，Gould WL.Auricular fibrillation：report on a study of a familial tendency 1920-1956.Arch Intern Med,1957,100∶916-919.
4，Phair WB.Familial atrial fibrillation.Can Med Assoc J,1963,89∶1274-1275.
5，Brugada R,Tapscott T,Czernuszewicz GZ,et al.Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation.N Engl J Med,1997,336∶905-911.
, http://www.100md.com
6，Brugada R,Roberts R.Molecular biology and atrial fibrillation.Curr Opin Cardiol,1999,14∶269-273.
7，Bowles KR,Gajarski R,Porter P,et al.Gene mapping of familial autosomal dominant dilated cardiomyopathy to chromosome 10q21-23.J Clin Invest,1996,98∶1355-1360.
8，Schott JJ,Peltier S,Fuley P,et al.Mapping of a new gene for the LQTS syndrome.Am J Hum Genet,1995,57∶1114-1122.
9，Yamashita T,Hayami N,Ajiki K,et al.Is ACE gene polymorphism associated with lone atrial fibrillation?Jpn Heart J,1997,38∶637-641.
, http://www.100md.com
10，Chen Q,Kirsch GE,Zhang D,et al.Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation.Nature,1998,392∶293-296.
11，Yue LX,Melnyk P,Gaspo R,et al.Molecular mechanisms underlying ionic remodeling in a dog model of atrial fibrillation.Circ Res,1999,84∶776-784.
12，Yue L,Feng J,Gaspo R,et al.Ionic remodeling underlying tachycardia-induced atrial fibrillation in dogs.Circulation,1996,94∶592.
, http://www.100md.com
13，Gaspo R,Bosch RF,Bou-Abboud E,et al.Tachycardia-induced changes in Na+ current in a chronic dog model of atrial fibrillation.Circ Res,1997,81∶1045-1052.
14，Feng J,Yue L,Wang Z,et al.Ionic mechanisms of regional action potential heterogeneity in the canine right atrium.Circ Res,1998,83∶541-551.
15，Van Wagoner DR,Pond AL,McCarthy PM,et al.Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation.Circ Res,1997,80∶772-781.
, 百拇医药
16，Velden H,Ziverden M,Kempen M,et al.Abnormal expression of the gap junction protein connexin 40 during chronic atrial fibrillation in the goat.Circulation，1996,94∶592-593.
17，Ausma J,Wijffels M,Thone F,et al.Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat.Circulation,1997,96∶3157-3163.
18，Frustaci A,Chimenti C,Bellocci F,et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation.Circulation,1997,96∶1180-1184.
19，Maixent JM,Paganelli F,Scaglione J,et al.Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation.J Cardiovasc Electrophysiol,1998,9∶612-617., 百拇医药
项阳 黄峻
关键词：心房颤动(房颤)；病因学 心房颤动(房颤)是常见的心律失常。成年人中，房颤的发病率约为0.3%～0.4%。随着年龄的增加，发病率也升高，60岁以上为2%～10%。房颤患者的脑栓塞发病率是窦性心律的4～7倍。合并心脏病者的病死率较未合并心脏病者增加两倍。近15年来，射频消融、植入型心律转复除颤器与生理性起搏等技术取得了长足的进步，使许多快速性和缓慢性心律失常得到了有效防治。因此，房颤的防治作为一个难题就更加突出。目前，房颤的形成机制尚无定论，其治疗目标为：(1)控制心室律；(2)预防栓塞；(3)转复为窦性心律。药物转复仍然面临着挑战，外科手术和射频消融仅使一部分患者受益。随着分子生物学和遗传学技术在心血管领域的应用，使人们对房颤的发生机制得以进一步了解。本文将从致病基因、离子通道、相邻细胞连接蛋白及细胞超微结构等4个方面对房颤分子病因学研究的最新进展进行综述。
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一、致病基因
部分房颤的发生具有遗传学基础，国内外已有许多房颤家系的报道。约6%～15%的房颤患者缺乏器质性心脏病的依据，称为“特发性”或“孤立性”房颤。Kopecky等[1]调查了1950～1980年明尼苏达Olrnsted发生房颤的3 623例，其中97例(2.7%)为孤立性房颤，年龄均在60岁以下，20例为偶发，56例反复发作，21例为慢性过程。15年中存活率94%，仅1.3%患者发生中风，认为孤立性房颤为良性过程，无需常规抗凝治疗。据国内外文献报道，家族性房颤为常染色体显性遗传。1928年Wolff和White首先观察到房颤可有家族发病倾向。1943年Wolff[2]又报道了另1组病例为兄弟2人，观察到此类病例未用洋地黄而心室率均不快，尽管心律失常已持续多年，但活动仍不受限制，提出了迷走神经张力过高为房颤的发病因素。1957年Gould[3]报道一家系4代113例中22例发生房颤，发现房颤的年龄为32～61岁，男女均有发病，并均有向下遗传现象，死亡患者的存活年龄为75～95岁，认为这类房颤者的寿命和正常人相似。1963年Phair[4]报道了另一组家族性房颤3例中，年龄为31～43岁，也提到迷走神经张力增高可能是房颤的原因之一。国内自1979年以来有关家族性房颤家系的报道，均符合常染色体显性遗传的特点。
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1996年Brugada[5]等首次利用微卫星(microsatellite)标记对3个西班牙家族性房颤家系进行房颤基因连锁分析，他们首先对1个典型家系用300个微卫星进行全基因组筛查，然后以其他家系予以验证，将房颤基因定位于染色体10q22～q24多态位点D10S1694～D10S1786间11.3 cM区域内。随后又在其他两个家系进一步证实。5个家系均为常染色体显性遗传，共103例，其中42例患房颤，年龄为1～45岁，超声心动图检查均在正常范围，大多数患者无症状，不影响生活。目前Brugada等[6]已收集了100个先证者，完成了32个房颤家系的表型鉴定，将房颤基因定位缩小到0.5 cM范围内，以便进行定位克隆，并在此区域发现2个在心脏表达的基因，正在进行测序和突变位点检测。这些房颤家系的分析结果表明孤立性房颤有可能是一个多基因遗传病，且家族性房颤的发病率比人们估计的要多，因为此类患者多表现为孤立性房颤，临床症状轻，门诊医师常忽视了家族史的调查。
另外，房颤伴其他心脏病致病基因的变化亦令人关注，如扩张型心肌病，肥厚型心肌病，4型长QT间期综合征。家族性扩张型心肌病与房颤的致病基因定位在同一条染色体上相对较小的区域内(10q21～q24)，因此扩张型心肌病基因位点的突变亦可导致房颤的发生[7]。4型长QT间期综合征易伴发房颤，心率较慢，其易感基因定位于4q25-q27，尚未分离鉴定，它的致病基因与典型长QT间期综合征有何不同有待于进一步的研究[8]。日本学者观察了77例孤立性房颤的血管紧张素转化酶ACE基因多态性，83例正常对照，结果表明ACE基因多态性与房颤无显著相关性[9]。
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二、离子通道
细胞膜上的离子通道电流是心肌细胞动作电位的主要来源，膜的离子泵和离子交换电流是动作电位的次要来源。随着膜片钳技术和分子生物学的广泛应用，使人们对膜的离子通道电流有了深入的认识，跨膜离子流和单离子通道电流是洞察动作电位产生机制和冲动传导的关键。在折返性心律失常的产生中，动作电位的异质性发挥重要作用，前人的研究已经证实参与动作电位形成的离子通道的缺陷与某些家族性室性心律失常相关[10]。房颤表现为心房不应期和动作电位时限(APD)缩短，据报道其主要机制是由于一过性外向K+流(Ito)、L型Ca2+流ICa和内向Na+流减少。Kv 4.3被认为是编码一过性外向K+流的基因，Yue等[11]以快速起搏制成犬的慢性房颤模型，用竞争性RT-PCR测定Kv 4.3、L型Ca2+通道α1c亚单位和Na+通道α亚单位的mRNA水平，结果均表现为显著下降，与相应的离子流改变一致。Western blot测定表明Kv 4.3和Na+通道α亚单位的蛋白质表达显著下降，而Na+和Ca2+交换蛋白水平无变化。此结果揭示了顽固性房颤的分子机制是由于慢性房速改变了心房离子通道的基因表达，导致心房肌细胞发生离子流的变化。Yue等[12]又用斑片钳技术检测该模型犬的心房肌细胞，发现APD、Ito和ICa均减少，由于ICa维持动作电位的平台期，调节频率依赖性的APD，因此认为ICa减少可能为房颤的发生机制；而Gaspo等[13]用同样方法则发现心房传导速度和钠离子流密度显著降低，认为钠离子流是决定传导速度的一个主要因素，钠离子流的减少是引起房颤的重要机制。另有房颤的动物模型显示，心房不同部位的动作电位不同，在动作电位时限最长的区域，有较高密度的ICa；在动作电位1期振幅较小的区域有较低密度的Ito[14]。这种离子通道的异常使心房组织产生混乱性折返，而控制复极和不应期的离子通道即K+通道和Ca2+通道是触发和维持房颤的最佳候选者。Van Wagoner等[15]检测慢性房颤患者的离子流改变，发现外向K+流(Ito和Iks)均减少，内向K+流(Ik1)增加。Ito和Iks在左右心房变化相同，而Ik1在左房比右房显著增加。扩张的左房细胞与正常的右房细胞的外向离子流变化相同，提示这些变化与心房肌细胞的大小及心房扩张无关；易发房颤的个体与对照组比较，K+流无显著不同，提示电生理改变可能是房颤的结果，而不是引起房颤的原因。
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三、连接蛋白
心肌相邻细胞的连接结构称为缝隙连接(gap junctions)由6个连接蛋白(connexins)构成，连接蛋白为多基因家族，种族之间差异很大，其作用为协调心肌的机械和电生理活动，控制冲动传导速度，慢传导节区主要是Cx45和Cx40，而快传导的浦肯野纤维含有丰富的Cx40、Cx43和Cx45。Velden等[16]研究山羊的慢性房颤模型，检测其连接蛋白Cx40和Cx43的mRNA水平，并进行免疫细胞化学染色活检，结果表明，在正常和房颤山羊的心房组织中，Cx40和Cx43的mRNA水平差异无显著性；慢性房颤心房组织连接蛋白Cx40表现为局灶性损害，这种局部性损害可引起心房电传导紊乱，导致房颤的发生。另有研究报道在犬的房颤模型，Cx43表达增加，Cx43敲除的小鼠不显示任何心房传导异常。这些研究结果的差异可能与房颤模型或动物品系的不同有关。连接蛋白表达水平的改变、更新、重新分布及结构异常可能对房颤的发生和转为持续性房颤起作用，但目前还不能肯定对心房电偶联起决定作用的因素是什么。
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四、细胞超微结构
Ausma等[17]以电起搏诱导制作山羊的房颤模型，9～13周后分别处死13只山羊，对左、右心房游离壁、心耳、肌小梁、房间隔和Bachmann束进行光镜和电镜检查，发现92%的心房肌有细胞结构的显著改变，包括肌纤维丢失、糖原聚集、线粒体形状和大小改变、肌浆网断裂、核染色质离散，伴有心肌细胞形态增大，未见细胞变性和间质改变。房颤的持续时间对细胞溶解性改变的程度无显著影响。持续性房颤引起的心房细胞结构改变，与慢性冬眠心室肌细胞相同，这种结构变化可以解释房颤转复窦性心律后的心房肌收缩功能抑制。另有用同样方法对犬的研究，结果显示为心房肌纤维排列紊乱、线粒体增大、肌浆网扩张及细胞核增大。
Frustaci等[18]对12例治疗无效的孤立性房颤患者做心肌活检，以11例预激综合征患者作对照组，进行组织学和电镜检查。结果所有对照组活检正常，而所有孤立性房颤患者心肌活检显示异常。2例有严重的心房肌细胞肥大伴空泡变性，形态学测定原纤维溶解范围超过50%以上；8例有单核细胞浸润，相邻细胞坏死，其中2例仅有非特异性斑点状纤维化。左、右心室的活检仅3例异常，为与心房肌类似的炎性细胞浸润。Frustaci等认为该组病例66%符合心肌炎改变，17%符合局限性心肌病，17%表现为斑点状纤维化。
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此外Maixent等[19]学者检测了10例孤立性房颤患者的肌凝蛋白抗体，同对照组相比，房颤患者与该抗体呈显著相关。特发性房颤是否为自身免疫过程。抗体增高究竟是房颤触发因素，还是由于心律失常导致心房肌细胞坏死而引起的抗体增加，有待于进一步的研究。
总之，随着“人类基因组计划”的推进，将加快房颤致病基因的分离和克隆，而房颤基因的发现和房颤引起的基因表达的改变、心肌结构的异常，无疑会极大地推动人类对房颤本质的认识。
作者单位：项阳(南京医科大学第一附属医院心脏科 210029)
黄峻(南京医科大学第一附属医院心脏科 210029)
参考文献
1，Kopecky SL,Gersh BJ,McGoon MD,et al.The natural history of lone atrial fibrillation：a population based study over three decades.N Engl J Med,1987,317∶669-674.
, 百拇医药
2，Wolff L.Familial auricular fibrillation.N Engl J Med,1943,229∶396-398.
3，Gould WL.Auricular fibrillation：report on a study of a familial tendency 1920-1956.Arch Intern Med,1957,100∶916-919.
4，Phair WB.Familial atrial fibrillation.Can Med Assoc J,1963,89∶1274-1275.
5，Brugada R,Tapscott T,Czernuszewicz GZ,et al.Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation.N Engl J Med,1997,336∶905-911.
, http://www.100md.com
6，Brugada R,Roberts R.Molecular biology and atrial fibrillation.Curr Opin Cardiol,1999,14∶269-273.
7，Bowles KR,Gajarski R,Porter P,et al.Gene mapping of familial autosomal dominant dilated cardiomyopathy to chromosome 10q21-23.J Clin Invest,1996,98∶1355-1360.
8，Schott JJ,Peltier S,Fuley P,et al.Mapping of a new gene for the LQTS syndrome.Am J Hum Genet,1995,57∶1114-1122.
9，Yamashita T,Hayami N,Ajiki K,et al.Is ACE gene polymorphism associated with lone atrial fibrillation?Jpn Heart J,1997,38∶637-641.
, http://www.100md.com
10，Chen Q,Kirsch GE,Zhang D,et al.Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation.Nature,1998,392∶293-296.
11，Yue LX,Melnyk P,Gaspo R,et al.Molecular mechanisms underlying ionic remodeling in a dog model of atrial fibrillation.Circ Res,1999,84∶776-784.
12，Yue L,Feng J,Gaspo R,et al.Ionic remodeling underlying tachycardia-induced atrial fibrillation in dogs.Circulation,1996,94∶592.
, http://www.100md.com
13，Gaspo R,Bosch RF,Bou-Abboud E,et al.Tachycardia-induced changes in Na+ current in a chronic dog model of atrial fibrillation.Circ Res,1997,81∶1045-1052.
14，Feng J,Yue L,Wang Z,et al.Ionic mechanisms of regional action potential heterogeneity in the canine right atrium.Circ Res,1998,83∶541-551.
15，Van Wagoner DR,Pond AL,McCarthy PM,et al.Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation.Circ Res,1997,80∶772-781.
, 百拇医药
16，Velden H,Ziverden M,Kempen M,et al.Abnormal expression of the gap junction protein connexin 40 during chronic atrial fibrillation in the goat.Circulation，1996,94∶592-593.
17，Ausma J,Wijffels M,Thone F,et al.Structural changes of atrial myocardium due to sustained atrial fibrillation in the goat.Circulation,1997,96∶3157-3163.
18，Frustaci A,Chimenti C,Bellocci F,et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation.Circulation,1997,96∶1180-1184.
19，Maixent JM,Paganelli F,Scaglione J,et al.Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation.J Cardiovasc Electrophysiol,1998,9∶612-617., 百拇医药