抗疱疹病毒药物治疗进展
作者：李恒进 赵华 樊建峰
单位：解放军总医院 北京100853
关键词：
中国综合临床001204 病毒感染是目前世界上主要的传染性疾病，约占传染性疾病病种的3/4以上。由于大量抗生素的应用，非病毒性感染得到有效控制，但病毒感染疾病却日益突出。近年来随着病毒学及分子生物学的发展，对病毒复制的特异酶、病毒复制周期和抗病毒药物作用机制日益深入的了解，促进了抗病毒包括抗疱疹病毒药物的研究，使之有了快速的发展。
1 疱疹病毒及其感染
1.1 疱疹病毒(herpesvirus,HV) 具有嗜皮肤和嗜神经性，含有DNA，嗜酸性，直径为90～250 nm。形态学很相似，难以分辨。根据其细胞培养形态，可分为A、B两组。A组：单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV),包括人类、猿类、几种家畜和家禽的单纯疱疹病毒。根据抗原性质的不同，可分为Ⅰ、Ⅱ型。B组：水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、E-B病毒(epstein barr virus)。
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1.2 疱疹病毒感染 是皮肤常见的病毒性疾病，据WHO统计，在世界范围内60%～95%的人群感染过一种或一种以上的疱疹病毒[1]。
1.3 疱疹病毒感染的疾病种类 单纯疱疹：分原发和复发两型：Ⅰ型感染：腰以上部位；Ⅱ型感染：腰以下部位。新生儿感染：多数由Ⅱ型引起；重型：脑膜脑炎、新生儿播散性单纯疱疹、疱疹性肝炎；带状疱疹：水痘、巨细胞包涵体病、B病毒病、E-B病毒感染
2 抗疱疹病毒药物的发展简史
抗疱疹病毒的化学治疗已有半个世纪的历史。60年代初(1962)第一个正式批准上市的抗疱疹病毒药物是5-碘尿嘧啶核苷(indoxuridine,IDU)。由于其化学结构与胸腺嘧啶核苷十分相似，在细胞内可置换病毒DNA中的胸腺嘧啶核苷，形成异常核酸而抑制VZV复制。但由于全身应用会影响人体细胞DNA合成，产生严重的毒性反应，使其临床应用受到限制，故只用于外用制剂，5%疱疹净用于治疗疱疹性角膜炎。70年代研制开发阿糖腺苷(vidarabine)、三氮唑核苷(ribavivine)。80年代研制出核苷类药物，其代表药物是阿昔洛韦。阿昔洛韦的问世，标志着抗疱疹病毒药物一个新时代的开始。阿昔洛韦是一种无环嘌呤核苷酸类似物，其抗病毒活性依赖于感染细胞内转化成的三磷酸衍生物。疱疹病毒可在受感染的细胞内产生一种特殊的胸腺嘧啶激酶，而无环鸟苷易被遭受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的作用，最后形成无环鸟苷三磷酸盐，从而竞争性抑制鸟嘌呤三磷酸盐，终止DNA链延长。对HV的DNA多聚酶产生强大的抑制作用，从而阻滞HV的DNA复制。
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3 抗疱疹病毒药物分类
3.1 按化学结构分类 ①核苷类药物：一代为阿昔洛韦；二代为更昔洛韦、伐昔洛韦；三代为泛昔洛韦；②非核苷类药物：膦甲酸钠、索立夫定；③生物抗病毒药物：干扰素。
3.2 以无环鸟苷界定 ①无环鸟苷前期：疱疹净、阿糖胞苷、阿糖尿苷等；②无环鸟苷时期；③无环鸟苷后期：伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦。
3.3 以年代分类 ①第一代：疱疹净、三氮胸苷、阿糖胞苷；②第二代：无环鸟苷、溴乙烯去氧尿苷、氟阿糖碘胞苷、膦甲酸钠；③第三代：泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷磷酸、干扰素等。
4 各种抗病毒新药的特点
4.1 无环鸟苷(acyclovir,ACV) 是美国FDA批准用于治疗疱疹病毒感染的第一个新药。也是目前临床应用最多的抗疱疹病毒药物。无环鸟苷化学名为9-(2-羟基-乙氧基甲基)鸟嘌呤。它是无环核苷的类似物，对疱疹病毒特别是人类HSV-Ⅰ型和Ⅱ型及VZV有较强的抑制作用和高度的选择性。无环鸟苷可局部外用、口服及静注。它在体内较稳定，大部分呈原形经肾脏排出，主要经肾小球滤过，部分经肾小管排泄。该药口服的生物利用度在15%～30%之间，脑脊液中浓度是血液浓度的10%～35%，血浆半衰期2.5～3小时。无环鸟苷对其他病毒如E-B病毒也有作用。在一定程度上对巨细胞病毒有一定抑制作用。Huff等用大剂量无环鸟苷(800 mg,q4h,连续10天)治疗带状疱疹患者，结果显示该药可加速皮损愈合、减轻疼痛、缩短病程并PHN的疼痛程度和发生率，较对照组明显减少[2]。无环鸟苷上市以来已治疗了大量疱疹病毒感染患者，充分证明无环鸟苷是一种安全有效的抗疱疹病毒药物。然而，无环鸟苷的某些药理学特性决定了该药的某些缺陷，例如口服生物利用度低，仅有15%～30%[3]，每日服药次数多，使用不方便，体外抗VZV活性不强[半数有效浓度(EC50)为 2.3～4 mg/ml][4]；无环鸟苷的不良反应主要是无环鸟苷结晶尿症诱发的肾病一般是可逆的，多见于快速静滴、脱水或原有肾损害时；其它不良反应有轻度胃肠反应、神经毒性和静滴时无环鸟苷外渗所致软组织炎症性坏死。
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4.2 伐昔洛韦(valaciclovir,VCV) 伐昔洛韦是无环鸟苷的前体药，是在无环鸟苷侧链上加入一个亲脂基团缬氨酸成为无环鸟苷左旋缬氨酸酯。该药口服后能在胃肠道极好地吸收，并通过酶的水解完全转变为无环鸟苷，这可使无环鸟苷的生物利用度增加3～5倍，达65%[5]，从而较好地解决了无环鸟苷口服后生物利用度低的缺陷。Beutner，等对[6]1 141例50岁以上的带状疱疹进行了口服伐昔洛韦(1.0 g，tid)与无环鸟苷(0.8 g，q4h)的对照临床观察，结果表明两药在缩短VZV病程时间、加速皮损愈合方面具有相同疗效，但在缩短带状疱疹后遗神经痛平均时间方面，伐昔洛韦优于无环鸟苷(P<0.03)；将伐昔洛韦治疗由7天延长到14天，上述临床结果没有明显改变；患者对伐昔洛韦和无环鸟苷均有较好耐受；两组间不良反应没有明显差异。由HSV-2引起的生殖器疱疹(genital hezpes,GH)是当今世界发病率较高的STDs之一，据最新的血清学流行病学调查统计，近20年来生殖器疱疹发病率在全世界范围内明显升高[7]。在一项多中心、随机双盲的对照研究中，共有643例原发性生殖器疱疹(PGH)患者接受治疗，分别给予伐昔洛韦(1 000mg,bid)、无环鸟苷(200 mg，每日5次)，口服10天。所选病例均是在72小时内发病，观察项目包括皮损最初结痂时间、皮损持续时间、疼痛持续时间及严重程度，最后结果表明两者疗效相同[8]。也有学者主张给予伐昔洛韦(500 mg,bid)治疗生殖器疱疹。对于治疗复发性生殖器疱疹，伐昔洛韦也表现出很好的疗效，在一组复发性疱疹病例中，分别给予伐昔洛韦(500 mg或1 000 mg，每日2次，疗程5天)，与安慰剂对照，伐昔洛韦组疗效明显优于对照组，但伐昔洛韦两种剂量组间疗效无明显差异[9] 。
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4.3 泛昔洛韦(famciclovir,FCV)和喷昔洛韦(penciclovir,PCV) 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药，喷昔洛韦由于口服很难吸收，因而研制出了泛昔洛韦的口服剂型。泛昔洛韦口服后在小肠上部吸收，在小肠壁及肝脏内迅速转化为活性物喷昔洛韦[10]。喷昔洛韦是一种无环鸟苷嘌呤衍生物，其结构、活性和作用机制与无环鸟苷相似。喷昔洛韦的磷酸化率、稳定性、磷酸盐衍生物浓度及对病毒DNA多聚酶亲和力均高于无环鸟苷。泛昔洛韦的生物利用度为77%，细胞内生物半衰期为10～20小时，口服后血浆峰浓度为3.3 μg/ml，达峰时间0.9小时。以上药代动力血特性均较无环鸟苷明显提高[11]。一项多中心试验研究，共有419例无并发症、免疫力正常的成人带状疱疹患者参加，分别给予泛昔洛韦(500 mg，750 mg，tid)及对照组，用药7天，并随访5个月；结果表明泛昔洛韦治疗HZ可明显加速皮疹愈合，减少VZV在体内的存留时间，尤其是可使PHN时间较对照组缩短2月左右[12]。国内学者应用泛昔洛韦(200 mg，tid)与无环鸟苷(200 mg，q4h)对照治疗HZ，结果显示两组均可很好地控制皮损和症状，总有效率方面无明显差异；但应用泛昔洛韦治疗带状疱疹，皮损痊愈时间短于无环鸟苷组。在一项治疗375例复发性生殖器疱疹女性患者研究中，泛昔洛韦4个组使用不同剂量(125 mg，250 mg，500 mg，750 mg，tid)，经4个月临床治疗证明，泛昔洛韦可抑制女性复发性生殖器疱疹复发[13]。国内在一项多中心泛昔洛韦与无环鸟苷对照治疗生殖器疱疹的临床研究中共有患者168例，其中PGH44例，分别给予泛昔洛韦口服(250 mg，tid)，无环鸟苷口服(200 mg，每日5次)，两组均用药7天；复发性生殖器疱疹 124例，分别给予泛昔洛韦口服(125 mg,bid)，无环鸟苷口服(200 mg，每日5次)，两组均用药5天，并在治疗后第7天作疗效判定。结果168例中泛昔洛韦组114例中痊愈107例(93.9%)，显效6例(5.3%)，有效率为99.1%；无环鸟苷组54例中痊愈49例(90.7%)，显效5例(9.3%)，有效率为100%。结果表明两组有效率非常接近。而泛昔洛韦组，无论是初发或是复发患者，其症状消失时间、止疱时间和痊愈时间以及综合评分下降速度等指标，都略优于无环鸟苷组。作者认为泛昔洛韦治疗生殖器疱疹，具有用药剂量小、治疗次数少、疗效好的特点[14]。国外一些专家认为[15]仅用125 mg口服，每日2次的疗法，即可达到无环鸟苷 200 mg口服，每日5次的疗效。英国Smith Kline Beeckam公司率先开发出喷昔洛韦的外用剂型，用于治疗成人复发性生殖器疱疹，于1996年在英国上市，随后FDA在美国也批准上市。目前已在欧美等许多国家和地区应用于临床。 Sprotwood等进行的一项由31家医院参加的多中心、随机、双盲对照试验，共有2 209例复发性生殖器疱疹病例，给予外用1%喷昔洛韦软膏，治疗方法为患者清醒状态下每2小时用药1次，连续作4天为一疗程，取得了较好疗效。表现在疼痛消失时间、皮损消退方面均有显著的治疗作用，无明显的皮肤刺激及其它不良反应[16]。
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4.4 更昔洛韦(genciclovir,GCV) 更昔洛韦的作用机制与无环鸟苷相同。但更昔洛韦对HSV胸苷激酶的亲和性高于无环鸟苷，磷酸化速度快。更昔洛韦体外试验具有抗疱疹病毒活性，抗CMV活性比无环鸟苷强100倍[17]。需静脉给药，其在脑脊液中浓度为在血液浓度的30%～60%，半衰期3～4小时。治疗CMV视网膜炎时，先给予更昔洛韦5 mg/kg静滴，每8～12小时1次，连续用药2～3周，后改为5 mg/kg静滴，每日1次，每周5次维持。预防CMV先给予更昔洛韦 5 mg/kg静滴，每12小时1次，连续1～2周，后改为6 mg/kg静滴，每日1次，每周5次维持。更昔洛韦不良反应主要是剂量相关的骨髓抑制，并禁用于中性粒细胞<0.5×109/L或血小板<250×109/L者。
4.5 膦甲酸钠(foscarnet sodium,FOS) 为焦磷酸盐类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶而抗病毒，膦甲酸钠为非核苷类广谱抗病毒药物。1991年获美国FDA批准上市，是FDA最早批准用于治疗艾滋病的16种抗病毒药物之一。膦甲酸钠可抑制(HSV-1、HSV-2)、VZV、CMV、乙型肝炎病(HBV)、E-B病毒，并通过非竞争性抑制逆转录酶而抑制逆转录病毒而具有抗活性，并对流感病毒的RNA聚合酶及其它RNA病毒也有抑制作用。需静脉给药。FDA仅批准其用于治疗HIV患者CMV视网膜炎，疗效与更昔洛韦相近。在艾滋病引起的CMV视网膜炎患者当中，对膦甲酸钠和更昔洛韦进行了一项多中心开放试验研究，病例总数为234例，更昔洛韦组127例，膦甲酸钠组107例，随机跟踪两组患者视网膜炎进展情况(失明及死亡时间)，结果两组视网膜炎继续发展的时间没有区别，更昔洛韦56天 ，膦甲酸钠59天(在诱导疗法和持续疗法下)；与膦甲酸钠12.6个月的存活期相比，更昔洛韦的病死率更高一些，平均存活期为8.5个月[18]。膦甲酸钠还可用于HIV患者耐无环鸟苷的TK(胸苷激酶)缺陷HSV和VZV感染，在一项随机研究中，14例并发HSV且对静注无环鸟苷无效病例，给予膦甲酸钠[40～60 mg/(kg.8h)静注]，所有HSV分离物在体外对无环鸟苷拮抗，而对膦甲酸钠易感，8例应用膦甲酸钠的病例全部痊愈[19]，5例对大剂量口服或静注无环鸟苷无效的AIDS并发VZV感染者，给予膦甲酸钠治疗[40～60 mg/(kg.8h)]，治疗14～26天，结果3例患者病毒完全消除，1例接近完全消除[20]。膦甲酸钠不良反应有肾毒性(发生率45%)、电解质失衡、直接接触含高浓度膦甲酸钠尿液所致生殖器溃汤、贫血(发生率25%～59%)、头痛、腹泻、静脉炎，多可逆。
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4.6 索立夫定(bromovinyl arabinosyl uracil,BV-araU) 索立夫定是一种含溴化乙烯残基的嘧啶核苷，在体外有极强的抗VZV活性。在病毒感染的细胞内，索立夫定经病毒胸苷酸激酶作用变为索立夫定磷酸盐，再经细胞内激酶作用转化为索立夫定三磷酸盐，成为病毒DNA多聚酶抑制剂。对临床分离的VZV，索立夫定的EC50约为0.001 μg/ml,效价至少比无环鸟苷的EC50高1 000倍。索立夫定口服后生物利用度约为50%～70%，口服40 mg血清峰值约为1.5 μg～2.0 μg/ml，24小时其血清水平为0.05 μg/ml或更高，这仍比索立夫定对VZV的EC50高几十倍。索立夫定从尿中排出。目前该药在日本、欧洲、北美等进行多中心临床研究。索立夫定在体外极好的抗 VZV活性和其药代动力学方面的优势，使得患者每天只需服药一次。但在日本的临床研究发现，本药可影响5-FU代谢而产生致命毒性，应引起注意。
总之，近20年来抗病毒药物，尤其是抗疱疹病毒药物有了很大的进展，为临床医务工作者和疱疹病毒患者提供了许多疗效好、安全、使用方便的药物。我们有理由相信，随着分子病毒学和免疫病理学研究的不断深入，针对病毒蛋白结构和复制环节的理想药物将会不断涌现。
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关键词：
中国综合临床001204 病毒感染是目前世界上主要的传染性疾病，约占传染性疾病病种的3/4以上。由于大量抗生素的应用，非病毒性感染得到有效控制，但病毒感染疾病却日益突出。近年来随着病毒学及分子生物学的发展，对病毒复制的特异酶、病毒复制周期和抗病毒药物作用机制日益深入的了解，促进了抗病毒包括抗疱疹病毒药物的研究，使之有了快速的发展。
1 疱疹病毒及其感染
1.1 疱疹病毒(herpesvirus,HV) 具有嗜皮肤和嗜神经性，含有DNA，嗜酸性，直径为90～250 nm。形态学很相似，难以分辨。根据其细胞培养形态，可分为A、B两组。A组：单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV),包括人类、猿类、几种家畜和家禽的单纯疱疹病毒。根据抗原性质的不同，可分为Ⅰ、Ⅱ型。B组：水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus,VZV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、E-B病毒(epstein barr virus)。
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1.2 疱疹病毒感染 是皮肤常见的病毒性疾病，据WHO统计，在世界范围内60%～95%的人群感染过一种或一种以上的疱疹病毒[1]。
1.3 疱疹病毒感染的疾病种类 单纯疱疹：分原发和复发两型：Ⅰ型感染：腰以上部位；Ⅱ型感染：腰以下部位。新生儿感染：多数由Ⅱ型引起；重型：脑膜脑炎、新生儿播散性单纯疱疹、疱疹性肝炎；带状疱疹：水痘、巨细胞包涵体病、B病毒病、E-B病毒感染
2 抗疱疹病毒药物的发展简史
抗疱疹病毒的化学治疗已有半个世纪的历史。60年代初(1962)第一个正式批准上市的抗疱疹病毒药物是5-碘尿嘧啶核苷(indoxuridine,IDU)。由于其化学结构与胸腺嘧啶核苷十分相似，在细胞内可置换病毒DNA中的胸腺嘧啶核苷，形成异常核酸而抑制VZV复制。但由于全身应用会影响人体细胞DNA合成，产生严重的毒性反应，使其临床应用受到限制，故只用于外用制剂，5%疱疹净用于治疗疱疹性角膜炎。70年代研制开发阿糖腺苷(vidarabine)、三氮唑核苷(ribavivine)。80年代研制出核苷类药物，其代表药物是阿昔洛韦。阿昔洛韦的问世，标志着抗疱疹病毒药物一个新时代的开始。阿昔洛韦是一种无环嘌呤核苷酸类似物，其抗病毒活性依赖于感染细胞内转化成的三磷酸衍生物。疱疹病毒可在受感染的细胞内产生一种特殊的胸腺嘧啶激酶，而无环鸟苷易被遭受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的作用，最后形成无环鸟苷三磷酸盐，从而竞争性抑制鸟嘌呤三磷酸盐，终止DNA链延长。对HV的DNA多聚酶产生强大的抑制作用，从而阻滞HV的DNA复制。
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3 抗疱疹病毒药物分类
3.1 按化学结构分类 ①核苷类药物：一代为阿昔洛韦；二代为更昔洛韦、伐昔洛韦；三代为泛昔洛韦；②非核苷类药物：膦甲酸钠、索立夫定；③生物抗病毒药物：干扰素。
3.2 以无环鸟苷界定 ①无环鸟苷前期：疱疹净、阿糖胞苷、阿糖尿苷等；②无环鸟苷时期；③无环鸟苷后期：伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦。
3.3 以年代分类 ①第一代：疱疹净、三氮胸苷、阿糖胞苷；②第二代：无环鸟苷、溴乙烯去氧尿苷、氟阿糖碘胞苷、膦甲酸钠；③第三代：泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷磷酸、干扰素等。
4 各种抗病毒新药的特点
4.1 无环鸟苷(acyclovir,ACV) 是美国FDA批准用于治疗疱疹病毒感染的第一个新药。也是目前临床应用最多的抗疱疹病毒药物。无环鸟苷化学名为9-(2-羟基-乙氧基甲基)鸟嘌呤。它是无环核苷的类似物，对疱疹病毒特别是人类HSV-Ⅰ型和Ⅱ型及VZV有较强的抑制作用和高度的选择性。无环鸟苷可局部外用、口服及静注。它在体内较稳定，大部分呈原形经肾脏排出，主要经肾小球滤过，部分经肾小管排泄。该药口服的生物利用度在15%～30%之间，脑脊液中浓度是血液浓度的10%～35%，血浆半衰期2.5～3小时。无环鸟苷对其他病毒如E-B病毒也有作用。在一定程度上对巨细胞病毒有一定抑制作用。Huff等用大剂量无环鸟苷(800 mg,q4h,连续10天)治疗带状疱疹患者，结果显示该药可加速皮损愈合、减轻疼痛、缩短病程并PHN的疼痛程度和发生率，较对照组明显减少[2]。无环鸟苷上市以来已治疗了大量疱疹病毒感染患者，充分证明无环鸟苷是一种安全有效的抗疱疹病毒药物。然而，无环鸟苷的某些药理学特性决定了该药的某些缺陷，例如口服生物利用度低，仅有15%～30%[3]，每日服药次数多，使用不方便，体外抗VZV活性不强[半数有效浓度(EC50)为 2.3～4 mg/ml][4]；无环鸟苷的不良反应主要是无环鸟苷结晶尿症诱发的肾病一般是可逆的，多见于快速静滴、脱水或原有肾损害时；其它不良反应有轻度胃肠反应、神经毒性和静滴时无环鸟苷外渗所致软组织炎症性坏死。
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4.2 伐昔洛韦(valaciclovir,VCV) 伐昔洛韦是无环鸟苷的前体药，是在无环鸟苷侧链上加入一个亲脂基团缬氨酸成为无环鸟苷左旋缬氨酸酯。该药口服后能在胃肠道极好地吸收，并通过酶的水解完全转变为无环鸟苷，这可使无环鸟苷的生物利用度增加3～5倍，达65%[5]，从而较好地解决了无环鸟苷口服后生物利用度低的缺陷。Beutner，等对[6]1 141例50岁以上的带状疱疹进行了口服伐昔洛韦(1.0 g，tid)与无环鸟苷(0.8 g，q4h)的对照临床观察，结果表明两药在缩短VZV病程时间、加速皮损愈合方面具有相同疗效，但在缩短带状疱疹后遗神经痛平均时间方面，伐昔洛韦优于无环鸟苷(P<0.03)；将伐昔洛韦治疗由7天延长到14天，上述临床结果没有明显改变；患者对伐昔洛韦和无环鸟苷均有较好耐受；两组间不良反应没有明显差异。由HSV-2引起的生殖器疱疹(genital hezpes,GH)是当今世界发病率较高的STDs之一，据最新的血清学流行病学调查统计，近20年来生殖器疱疹发病率在全世界范围内明显升高[7]。在一项多中心、随机双盲的对照研究中，共有643例原发性生殖器疱疹(PGH)患者接受治疗，分别给予伐昔洛韦(1 000mg,bid)、无环鸟苷(200 mg，每日5次)，口服10天。所选病例均是在72小时内发病，观察项目包括皮损最初结痂时间、皮损持续时间、疼痛持续时间及严重程度，最后结果表明两者疗效相同[8]。也有学者主张给予伐昔洛韦(500 mg,bid)治疗生殖器疱疹。对于治疗复发性生殖器疱疹，伐昔洛韦也表现出很好的疗效，在一组复发性疱疹病例中，分别给予伐昔洛韦(500 mg或1 000 mg，每日2次，疗程5天)，与安慰剂对照，伐昔洛韦组疗效明显优于对照组，但伐昔洛韦两种剂量组间疗效无明显差异[9] 。
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4.3 泛昔洛韦(famciclovir,FCV)和喷昔洛韦(penciclovir,PCV) 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药，喷昔洛韦由于口服很难吸收，因而研制出了泛昔洛韦的口服剂型。泛昔洛韦口服后在小肠上部吸收，在小肠壁及肝脏内迅速转化为活性物喷昔洛韦[10]。喷昔洛韦是一种无环鸟苷嘌呤衍生物，其结构、活性和作用机制与无环鸟苷相似。喷昔洛韦的磷酸化率、稳定性、磷酸盐衍生物浓度及对病毒DNA多聚酶亲和力均高于无环鸟苷。泛昔洛韦的生物利用度为77%，细胞内生物半衰期为10～20小时，口服后血浆峰浓度为3.3 μg/ml，达峰时间0.9小时。以上药代动力血特性均较无环鸟苷明显提高[11]。一项多中心试验研究，共有419例无并发症、免疫力正常的成人带状疱疹患者参加，分别给予泛昔洛韦(500 mg，750 mg，tid)及对照组，用药7天，并随访5个月；结果表明泛昔洛韦治疗HZ可明显加速皮疹愈合，减少VZV在体内的存留时间，尤其是可使PHN时间较对照组缩短2月左右[12]。国内学者应用泛昔洛韦(200 mg，tid)与无环鸟苷(200 mg，q4h)对照治疗HZ，结果显示两组均可很好地控制皮损和症状，总有效率方面无明显差异；但应用泛昔洛韦治疗带状疱疹，皮损痊愈时间短于无环鸟苷组。在一项治疗375例复发性生殖器疱疹女性患者研究中，泛昔洛韦4个组使用不同剂量(125 mg，250 mg，500 mg，750 mg，tid)，经4个月临床治疗证明，泛昔洛韦可抑制女性复发性生殖器疱疹复发[13]。国内在一项多中心泛昔洛韦与无环鸟苷对照治疗生殖器疱疹的临床研究中共有患者168例，其中PGH44例，分别给予泛昔洛韦口服(250 mg，tid)，无环鸟苷口服(200 mg，每日5次)，两组均用药7天；复发性生殖器疱疹 124例，分别给予泛昔洛韦口服(125 mg,bid)，无环鸟苷口服(200 mg，每日5次)，两组均用药5天，并在治疗后第7天作疗效判定。结果168例中泛昔洛韦组114例中痊愈107例(93.9%)，显效6例(5.3%)，有效率为99.1%；无环鸟苷组54例中痊愈49例(90.7%)，显效5例(9.3%)，有效率为100%。结果表明两组有效率非常接近。而泛昔洛韦组，无论是初发或是复发患者，其症状消失时间、止疱时间和痊愈时间以及综合评分下降速度等指标，都略优于无环鸟苷组。作者认为泛昔洛韦治疗生殖器疱疹，具有用药剂量小、治疗次数少、疗效好的特点[14]。国外一些专家认为[15]仅用125 mg口服，每日2次的疗法，即可达到无环鸟苷 200 mg口服，每日5次的疗效。英国Smith Kline Beeckam公司率先开发出喷昔洛韦的外用剂型，用于治疗成人复发性生殖器疱疹，于1996年在英国上市，随后FDA在美国也批准上市。目前已在欧美等许多国家和地区应用于临床。 Sprotwood等进行的一项由31家医院参加的多中心、随机、双盲对照试验，共有2 209例复发性生殖器疱疹病例，给予外用1%喷昔洛韦软膏，治疗方法为患者清醒状态下每2小时用药1次，连续作4天为一疗程，取得了较好疗效。表现在疼痛消失时间、皮损消退方面均有显著的治疗作用，无明显的皮肤刺激及其它不良反应[16]。
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4.4 更昔洛韦(genciclovir,GCV) 更昔洛韦的作用机制与无环鸟苷相同。但更昔洛韦对HSV胸苷激酶的亲和性高于无环鸟苷，磷酸化速度快。更昔洛韦体外试验具有抗疱疹病毒活性，抗CMV活性比无环鸟苷强100倍[17]。需静脉给药，其在脑脊液中浓度为在血液浓度的30%～60%，半衰期3～4小时。治疗CMV视网膜炎时，先给予更昔洛韦5 mg/kg静滴，每8～12小时1次，连续用药2～3周，后改为5 mg/kg静滴，每日1次，每周5次维持。预防CMV先给予更昔洛韦 5 mg/kg静滴，每12小时1次，连续1～2周，后改为6 mg/kg静滴，每日1次，每周5次维持。更昔洛韦不良反应主要是剂量相关的骨髓抑制，并禁用于中性粒细胞<0.5×109/L或血小板<250×109/L者。
4.5 膦甲酸钠(foscarnet sodium,FOS) 为焦磷酸盐类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶而抗病毒，膦甲酸钠为非核苷类广谱抗病毒药物。1991年获美国FDA批准上市，是FDA最早批准用于治疗艾滋病的16种抗病毒药物之一。膦甲酸钠可抑制(HSV-1、HSV-2)、VZV、CMV、乙型肝炎病(HBV)、E-B病毒，并通过非竞争性抑制逆转录酶而抑制逆转录病毒而具有抗活性，并对流感病毒的RNA聚合酶及其它RNA病毒也有抑制作用。需静脉给药。FDA仅批准其用于治疗HIV患者CMV视网膜炎，疗效与更昔洛韦相近。在艾滋病引起的CMV视网膜炎患者当中，对膦甲酸钠和更昔洛韦进行了一项多中心开放试验研究，病例总数为234例，更昔洛韦组127例，膦甲酸钠组107例，随机跟踪两组患者视网膜炎进展情况(失明及死亡时间)，结果两组视网膜炎继续发展的时间没有区别，更昔洛韦56天 ，膦甲酸钠59天(在诱导疗法和持续疗法下)；与膦甲酸钠12.6个月的存活期相比，更昔洛韦的病死率更高一些，平均存活期为8.5个月[18]。膦甲酸钠还可用于HIV患者耐无环鸟苷的TK(胸苷激酶)缺陷HSV和VZV感染，在一项随机研究中，14例并发HSV且对静注无环鸟苷无效病例，给予膦甲酸钠[40～60 mg/(kg.8h)静注]，所有HSV分离物在体外对无环鸟苷拮抗，而对膦甲酸钠易感，8例应用膦甲酸钠的病例全部痊愈[19]，5例对大剂量口服或静注无环鸟苷无效的AIDS并发VZV感染者，给予膦甲酸钠治疗[40～60 mg/(kg.8h)]，治疗14～26天，结果3例患者病毒完全消除，1例接近完全消除[20]。膦甲酸钠不良反应有肾毒性(发生率45%)、电解质失衡、直接接触含高浓度膦甲酸钠尿液所致生殖器溃汤、贫血(发生率25%～59%)、头痛、腹泻、静脉炎，多可逆。
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4.6 索立夫定(bromovinyl arabinosyl uracil,BV-araU) 索立夫定是一种含溴化乙烯残基的嘧啶核苷，在体外有极强的抗VZV活性。在病毒感染的细胞内，索立夫定经病毒胸苷酸激酶作用变为索立夫定磷酸盐，再经细胞内激酶作用转化为索立夫定三磷酸盐，成为病毒DNA多聚酶抑制剂。对临床分离的VZV，索立夫定的EC50约为0.001 μg/ml,效价至少比无环鸟苷的EC50高1 000倍。索立夫定口服后生物利用度约为50%～70%，口服40 mg血清峰值约为1.5 μg～2.0 μg/ml，24小时其血清水平为0.05 μg/ml或更高，这仍比索立夫定对VZV的EC50高几十倍。索立夫定从尿中排出。目前该药在日本、欧洲、北美等进行多中心临床研究。索立夫定在体外极好的抗 VZV活性和其药代动力学方面的优势，使得患者每天只需服药一次。但在日本的临床研究发现，本药可影响5-FU代谢而产生致命毒性，应引起注意。
总之，近20年来抗病毒药物，尤其是抗疱疹病毒药物有了很大的进展，为临床医务工作者和疱疹病毒患者提供了许多疗效好、安全、使用方便的药物。我们有理由相信，随着分子病毒学和免疫病理学研究的不断深入，针对病毒蛋白结构和复制环节的理想药物将会不断涌现。
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