炎症性肠病的治疗进展
甘肃省人民医院肛肠科，兰州，730000 杨熊飞；闫于悌；徐文怀
关键词：肛肠病
摘要：
炎症性肠病
炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)包括克隆氏开门见山(Crohn's Disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)，为一类病类尚未完全明确的肠道非特异性炎症。近年来，随着对其病理生理学研究的进一步深入，治疗方面也取得了相应的进展，兹简要综述如下。
1、传统治疗
IBD的传统治疗包括应用抗菌药物及激素治疗。前者包括磺胺类药物及抗生素，后者包括糖皮质激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)。
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磺胺类药物早在40年代就开始于IBD的治疗，效果较好的是水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)，用量一般为2～6g/d，症状控制后以1～2g/d维持。该药口服后很少吸收，在肠内分解为磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)SP大部分在结肠吸收，这是造成SASP毒性的主要原因；5-ASA是SASP的有效成分，主要留在结肠，未经变化即随粪便排出，极少部分以乙酰化衍生物的形式从尿排出，因此主要是在结肠内通过局部作用达到治疗IBD的目的。5-ASA口服时，遇胃酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90%以乙酰化形式存在尿中，可造成急慢性肾中毒。目前研制的新型口服液或灌肠用5-ASA制剂，可限制吸收，在远端小肠或结肠病变区发挥疗效。对于有继发感染者也可酌情使用青霉素、氯霉素、庆大霉素、环丙沙星、克拉霉素等抗菌药物治疗。甲硝唑的疗效已被肯定，特别是对结肠病变及肛周病炎，但该药副反应多，长期用药患者难以耐受。
激素的主要作用是减少炎性渗出、稳定溶酶体膜、抑制免疫反应。应用强的松40～60mg/d或ACTH60～80μg/d均可有效地缓解症状，减轻并发症，缺点是具有明显的副作用且容易复发，给药途径可酌情选用口服、肌注、静滴或保留灌肠。
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2、药物治疗进展
2.1免疫抑制剂：临床应用免疫抑制剂始于1962年，目前已成为治疗IBD的一种重要方法，常用药物包括嘌呤类药物、氨甲蝶呤及环孢菌素等。
2.1.1嘌呤类药物：目前用于临床的嘌呤类药物包括硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)和其代谢产物6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)，被公认为是治疗IBD的一线免疫抑制剂[1]。可特异性作用于T细胞和依赖T细胞的免疫反应，具有一定抗炎作用，可减轻肠粘膜炎症，有效提高IBD的临床缓解率，能被大多数患者所耐受，避免了皮质醇的副作用。常用剂量为AZA1.5～2.5mg/(kg·d)或6-MP0.5～1.5mg/(kg·d)，主要副作用是过敏反应及抑制造血使用，用药期间需严密监测血细胞计数。
2.1.2氨甲蝶呤(Methotrexate，MTX)：MTX是一种叶酸拮抗剂，可抑制DNA合成中二氢叶酸还原酶的活性，也可影响在IBD发病中起重要作用的IL-1的活性。临床上用作抗代谢剂和抗炎剂，目前认为是治疗IBD的二线免疫抑制剂，用法为每周肌注1次，每次25mg，连续12周。临床症状缓解或客观指标改善后可改为口服并逐渐减量。副作用为粒细胞减少、恶心、过敏性肺炎等。停药后易复发。
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2.1.3环孢菌素(Cyclosporin，CS)：CS是一种具有强效免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL-2的产生而影响免疫反应的诱导和进展，也通过对辅助T细胞功能的抑制发挥免疫抑制作用，用于重症难治性IBD的治疗，取得了明显的疗效。CS常在应用1-12周后显效。初始剂量为2～4mg/(kg·d)(静脉法)或8mg/(kg·d)(口服法)。副作用包括肝肾损害、继发感染和癌变，必须引起足够的重视。对于激素和磺胺药物治疗无效，外科手术对暂时无法施行的重症病例，在征得患者同意的情况下，方可慎重使用。
2.2细胞因子(Cytokines)：细胞因子是指机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的一组具有广泛生物学活性的小分子多肽，它们调节多种细胞的生理功能，在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下会导致病理反应。根据其在炎症反应中所起的作用，将其分为促炎症性细胞因子和抗炎症性细胞因子两大类。前者包括白细胞介素家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12以及肿瘤坏死因子(TNFα)，干扰素(IFNγγ)，它们对肠道发挥促炎症作用并充当粘膜损伤的介质；后者包括IL-4、IL-10以及IL-1受体拮抗体剂(IL-1ra)，它们主要以抗炎症的方式起作用。细胞因子用于IBD的治疗主要包括应用促炎症性细胞因子单抗炎症性细胞因子两上方面，均取得了一定进展。
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2.2.1促炎症性细胞因子单抗：近年来研究较多的是抗TNF。单抗症性细胞因子，CDP571、CA2、infliximab等的初步临床试验均显著了良好的效果，能改善IBD的活动度，促进粘膜溃疡愈合而无严重的不良反应，但这种作用常不持久，大多数病例短期内复发，关于其长期治疗的有效和安全性尚需进一步研究。
2.2.2抗炎症性细胞因子：目前研究较多的是IL-10，临床应用取得了一定成果，治疗后病人的大便频率减少，内镜下肠粘膜的形态改善，治疗反应良好且具有良好的耐受性。
2.3近年来抗氧化剂、粘附分子抗体，抗中性粒细胞浆抗体等对IBD治疗作用的研究取得了一定的进展，显示了良好的临床应用前景。
3、外科治疗进展
患者经内科长期治疗无效，并发肠狭窄梗阻、出血、穿孔、肠瘘、中毒性巨结肠或癌变等情况时，需行外科手术治疗。CD和UC的手术方法有所不同，兹分述如下。
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3.1CD的手术治疗：传统的CD手术包括两种方法，第一种方法是旷置病变肠段的肠短路术或肠造口术，由于这类手术的创伤较小，对于病情较重，患者一般情况较差，作广泛肠切除有较大危险者，选择该术式是适宜的，然而被旷置的肠段病变复发率高，有发生穿孔、癌变的危险，仍应争取在适当的时候作二期切除，该术式近年来已不太常用；第二种方法是病变肠段切除吻合术，该术式避免了短路术后可能发生的并发症，而且术后复发率较短种手术低，加之近年来胃肠外科营养的应用、抗生素的发展等增加了手术的安全性，因此该术式已逐渐取代了第一种术式而在临床上广泛的应用。
当多处小肠段受累或小肠段广泛受累时，手术选择将面临两难境地。广泛切除容易引起短肠综合征，部分切除又会留下病变肠段，引起相应并发症。近年来有人提出仅对受累严重的肠段切除而对其余狭窄小肠段行“矫形术”：即仅对狭窄段行纵切横缝以解除梗阻而保留该肠段。该术式对于小肠段多处狭窄或已经多次切除小肠的CD患圪尤为适用，临床应用取得了满意的疗效。
, http://www.100md.com 对于结肠段受累的病例，可根据病变的部位和范围选择相应的肠段切除的吻合术。当结肠病变广泛而直肠病变轻微时，可行全结肠切除，回肠直肠吻合术。但如果直肠肛管部位有脓肿或瘘等并发症形成时，也可行全结肠切除、回肠造瘘、远端直肠关闭术，待这些并发症得以治疗后再行二期吻合。对于CD所致巨结肠的患者，因一期吻合容易发生吻合口兼，所以也可选用该术式，待患者一般情况改善后再行二期吻合。如果结肠和直肠均严重受累，则可行全结肠直肠切除，永久性回肠造口术。
对于CD病变肠段向临近器官穿透形成内瘘或外瘘者，一般只需切除病变肠段行肠吻合，被穿透的无病变的组织器官，只需修剪瘘口边缘发硬组织行单纯缝合即可。对于肠腹壁外瘘，在切除病变肠段的同时，应充分清除瘘管及其疤痕直到正常组织，用可吸收线缝合腹膜，而腹膜外各层视具体情况行一期或延期缝合。
3.2UC的手术治疗：UC常用的手术方法以如下几种：
3.2.1全结肠切除、回肠直肠吻合术。这种手术方法较简单、安全。可以保留肛门，避免在腹壁做回肠造口给病人造成的诸多不便及精神负担，术后控制排便功能好，病人多乐于接受，但其缺点是经常发生吻合口瘘，为了挽救病人生命学要再行回肠造口；即使未发生吻合口兼，保留的直肠粘膜仍有疾病暴发及癌发的危险。故该术式已被多数外科医生所放弃。
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3.2.2全结肠切除、直肠粘膜剥脱、回肠经肌套内拖出、回肠肛管吻合术。切除一部结肠及直肠粘膜，可以防止直肠病变的复发和癌变，避免腹壁永久性回肠造口，同时保留肛门括约肌以期保留自制排便功能，使如果直肠肌套内发生感染引起纤维经，将影响新的直肠扩张甚至导致狭窄梗阻。该术式的另一缺点是术后控便常理想，经常发生粪污；夜间溢便，肛周糜烂。
3.2.3全结肠直肠切除、永久性回肠造口术。直肠被完全切除，无残留直肠病变复发及癌变的后顾之被忧。同时由于溃疡性结肠炎病人回肠造口后排出的大便较稠，管理并不很困难，基本可以回到常人的生活。我们主伙这是由于病人长期腹泻、脓血便，使水分、电解质处于缺乏状态，为了代偿，小肠已部分地大肠化。
3.2.4回肠储粪囊肛管吻合术。因储粪囊可扩大对肠内容物的储存量，减少术后大便次数，且避免了永久性回肠造口对病人术后生活带来的不便，因而曾一度被认为是溃疡结肠炎手术方法的选择趋势。但Jimmo等对67例溃疡性结肠炎病人分别行回肠储粪囊肛管吻合术和全结肠切除、永久性回肠造口术，术后分别对患者的满意度和并发症进行跟踪调查，结果两组病人在满意度方面没有显著送别，而并发症则前者明显高于后者。储粪囊炎为其早期常见的并发症，可达10～30%。随着时间的推移，储粪囊排空困难的发生率逐渐增高，有人统计术后1个月为15%，而术后1年则增加到25%，且储粪囊越大，排空困难的发生率越高，理想的储粪囊大小为5～6cm，操作时可用手法缝合，也可使用吻合器以简化操作，缩短手术时间。, http://www.100md.com
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炎症性肠病
炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)包括克隆氏开门见山(Crohn's Disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)，为一类病类尚未完全明确的肠道非特异性炎症。近年来，随着对其病理生理学研究的进一步深入，治疗方面也取得了相应的进展，兹简要综述如下。
1、传统治疗
IBD的传统治疗包括应用抗菌药物及激素治疗。前者包括磺胺类药物及抗生素，后者包括糖皮质激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)。
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磺胺类药物早在40年代就开始于IBD的治疗，效果较好的是水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)，用量一般为2～6g/d，症状控制后以1～2g/d维持。该药口服后很少吸收，在肠内分解为磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)SP大部分在结肠吸收，这是造成SASP毒性的主要原因；5-ASA是SASP的有效成分，主要留在结肠，未经变化即随粪便排出，极少部分以乙酰化衍生物的形式从尿排出，因此主要是在结肠内通过局部作用达到治疗IBD的目的。5-ASA口服时，遇胃酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90%以乙酰化形式存在尿中，可造成急慢性肾中毒。目前研制的新型口服液或灌肠用5-ASA制剂，可限制吸收，在远端小肠或结肠病变区发挥疗效。对于有继发感染者也可酌情使用青霉素、氯霉素、庆大霉素、环丙沙星、克拉霉素等抗菌药物治疗。甲硝唑的疗效已被肯定，特别是对结肠病变及肛周病炎，但该药副反应多，长期用药患者难以耐受。
激素的主要作用是减少炎性渗出、稳定溶酶体膜、抑制免疫反应。应用强的松40～60mg/d或ACTH60～80μg/d均可有效地缓解症状，减轻并发症，缺点是具有明显的副作用且容易复发，给药途径可酌情选用口服、肌注、静滴或保留灌肠。
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2、药物治疗进展
2.1免疫抑制剂：临床应用免疫抑制剂始于1962年，目前已成为治疗IBD的一种重要方法，常用药物包括嘌呤类药物、氨甲蝶呤及环孢菌素等。
2.1.1嘌呤类药物：目前用于临床的嘌呤类药物包括硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)和其代谢产物6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)，被公认为是治疗IBD的一线免疫抑制剂[1]。可特异性作用于T细胞和依赖T细胞的免疫反应，具有一定抗炎作用，可减轻肠粘膜炎症，有效提高IBD的临床缓解率，能被大多数患者所耐受，避免了皮质醇的副作用。常用剂量为AZA1.5～2.5mg/(kg·d)或6-MP0.5～1.5mg/(kg·d)，主要副作用是过敏反应及抑制造血使用，用药期间需严密监测血细胞计数。
2.1.2氨甲蝶呤(Methotrexate，MTX)：MTX是一种叶酸拮抗剂，可抑制DNA合成中二氢叶酸还原酶的活性，也可影响在IBD发病中起重要作用的IL-1的活性。临床上用作抗代谢剂和抗炎剂，目前认为是治疗IBD的二线免疫抑制剂，用法为每周肌注1次，每次25mg，连续12周。临床症状缓解或客观指标改善后可改为口服并逐渐减量。副作用为粒细胞减少、恶心、过敏性肺炎等。停药后易复发。
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2.1.3环孢菌素(Cyclosporin，CS)：CS是一种具有强效免疫抑制作用的脂溶性多肽，通过抑制T细胞IL-2的产生而影响免疫反应的诱导和进展，也通过对辅助T细胞功能的抑制发挥免疫抑制作用，用于重症难治性IBD的治疗，取得了明显的疗效。CS常在应用1-12周后显效。初始剂量为2～4mg/(kg·d)(静脉法)或8mg/(kg·d)(口服法)。副作用包括肝肾损害、继发感染和癌变，必须引起足够的重视。对于激素和磺胺药物治疗无效，外科手术对暂时无法施行的重症病例，在征得患者同意的情况下，方可慎重使用。
2.2细胞因子(Cytokines)：细胞因子是指机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的一组具有广泛生物学活性的小分子多肽，它们调节多种细胞的生理功能，在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下会导致病理反应。根据其在炎症反应中所起的作用，将其分为促炎症性细胞因子和抗炎症性细胞因子两大类。前者包括白细胞介素家族中的IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12以及肿瘤坏死因子(TNFα)，干扰素(IFNγγ)，它们对肠道发挥促炎症作用并充当粘膜损伤的介质；后者包括IL-4、IL-10以及IL-1受体拮抗体剂(IL-1ra)，它们主要以抗炎症的方式起作用。细胞因子用于IBD的治疗主要包括应用促炎症性细胞因子单抗炎症性细胞因子两上方面，均取得了一定进展。
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2.2.1促炎症性细胞因子单抗：近年来研究较多的是抗TNF。单抗症性细胞因子，CDP571、CA2、infliximab等的初步临床试验均显著了良好的效果，能改善IBD的活动度，促进粘膜溃疡愈合而无严重的不良反应，但这种作用常不持久，大多数病例短期内复发，关于其长期治疗的有效和安全性尚需进一步研究。
2.2.2抗炎症性细胞因子：目前研究较多的是IL-10，临床应用取得了一定成果，治疗后病人的大便频率减少，内镜下肠粘膜的形态改善，治疗反应良好且具有良好的耐受性。
2.3近年来抗氧化剂、粘附分子抗体，抗中性粒细胞浆抗体等对IBD治疗作用的研究取得了一定的进展，显示了良好的临床应用前景。
3、外科治疗进展
患者经内科长期治疗无效，并发肠狭窄梗阻、出血、穿孔、肠瘘、中毒性巨结肠或癌变等情况时，需行外科手术治疗。CD和UC的手术方法有所不同，兹分述如下。
, 百拇医药
3.1CD的手术治疗：传统的CD手术包括两种方法，第一种方法是旷置病变肠段的肠短路术或肠造口术，由于这类手术的创伤较小，对于病情较重，患者一般情况较差，作广泛肠切除有较大危险者，选择该术式是适宜的，然而被旷置的肠段病变复发率高，有发生穿孔、癌变的危险，仍应争取在适当的时候作二期切除，该术式近年来已不太常用；第二种方法是病变肠段切除吻合术，该术式避免了短路术后可能发生的并发症，而且术后复发率较短种手术低，加之近年来胃肠外科营养的应用、抗生素的发展等增加了手术的安全性，因此该术式已逐渐取代了第一种术式而在临床上广泛的应用。
当多处小肠段受累或小肠段广泛受累时，手术选择将面临两难境地。广泛切除容易引起短肠综合征，部分切除又会留下病变肠段，引起相应并发症。近年来有人提出仅对受累严重的肠段切除而对其余狭窄小肠段行“矫形术”：即仅对狭窄段行纵切横缝以解除梗阻而保留该肠段。该术式对于小肠段多处狭窄或已经多次切除小肠的CD患圪尤为适用，临床应用取得了满意的疗效。
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对于CD病变肠段向临近器官穿透形成内瘘或外瘘者，一般只需切除病变肠段行肠吻合，被穿透的无病变的组织器官，只需修剪瘘口边缘发硬组织行单纯缝合即可。对于肠腹壁外瘘，在切除病变肠段的同时，应充分清除瘘管及其疤痕直到正常组织，用可吸收线缝合腹膜，而腹膜外各层视具体情况行一期或延期缝合。
3.2UC的手术治疗：UC常用的手术方法以如下几种：
3.2.1全结肠切除、回肠直肠吻合术。这种手术方法较简单、安全。可以保留肛门，避免在腹壁做回肠造口给病人造成的诸多不便及精神负担，术后控制排便功能好，病人多乐于接受，但其缺点是经常发生吻合口瘘，为了挽救病人生命学要再行回肠造口；即使未发生吻合口兼，保留的直肠粘膜仍有疾病暴发及癌发的危险。故该术式已被多数外科医生所放弃。
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3.2.2全结肠切除、直肠粘膜剥脱、回肠经肌套内拖出、回肠肛管吻合术。切除一部结肠及直肠粘膜，可以防止直肠病变的复发和癌变，避免腹壁永久性回肠造口，同时保留肛门括约肌以期保留自制排便功能，使如果直肠肌套内发生感染引起纤维经，将影响新的直肠扩张甚至导致狭窄梗阻。该术式的另一缺点是术后控便常理想，经常发生粪污；夜间溢便，肛周糜烂。
3.2.3全结肠直肠切除、永久性回肠造口术。直肠被完全切除，无残留直肠病变复发及癌变的后顾之被忧。同时由于溃疡性结肠炎病人回肠造口后排出的大便较稠，管理并不很困难，基本可以回到常人的生活。我们主伙这是由于病人长期腹泻、脓血便，使水分、电解质处于缺乏状态，为了代偿，小肠已部分地大肠化。
3.2.4回肠储粪囊肛管吻合术。因储粪囊可扩大对肠内容物的储存量，减少术后大便次数，且避免了永久性回肠造口对病人术后生活带来的不便，因而曾一度被认为是溃疡结肠炎手术方法的选择趋势。但Jimmo等对67例溃疡性结肠炎病人分别行回肠储粪囊肛管吻合术和全结肠切除、永久性回肠造口术，术后分别对患者的满意度和并发症进行跟踪调查，结果两组病人在满意度方面没有显著送别，而并发症则前者明显高于后者。储粪囊炎为其早期常见的并发症，可达10～30%。随着时间的推移，储粪囊排空困难的发生率逐渐增高，有人统计术后1个月为15%，而术后1年则增加到25%，且储粪囊越大，排空困难的发生率越高，理想的储粪囊大小为5～6cm，操作时可用手法缝合，也可使用吻合器以简化操作，缩短手术时间。, http://www.100md.com