炎症性肠病免疫新疗法
武汉大学人民医院消化内科(湖北 武汉430060) 刘少平；冯志强；董卫国(审校)
关键词：肛肠病；炎症性肠病；免疫疗法
摘要：
炎症性肠病(IBD)的病因尚不清楚，传统的治疗策略不外乎抗炎与调节免疫反应两大方案，近年来随着免疫学及分子生物学的发展，加之对本病的认识不断深化，许多具有崭新原理的新型治疗方法不断涌现，现就免疫学上IBD的治疗研究成果作一综述。
1 阻断促炎性细胞因子
在IBD病理过程中重要的促炎细胞因子有IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-γ，IL-α等，其中研究较多的是TNF-α。
1.1 TNF单克隆抗体
, http://www.100md.com
1.1.1 Infliximab：Infliximab是鼠-人嵌合体TNF-α的单克隆IgG抗体，能有效而快速地中和TNF-α，同时减少促炎细胞因子IL-1，IL-6和TNF-γ及抗细胞间粘附分子，其可能通过与膜结合TNF-α交联以及调节表达TNF-α细胞的溶解而发挥作用，后者是作用得以持久的原因。抑制TNF-α也预防了基质金属蛋白酶(MMPs)-1和MMP-3的分泌，这些酶导致基质破裂和粘膜溃疡。一项开放的Infliximab研究表明，其对类固醇激素耐药的克隆病(CD)患者效果良好。有安慰剂对照的试验结果表明，单次输注一般剂量5mg/kg，可缓解80%活动期CD患者的症状4个月。在另一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，Present等证明了5mg/kgInfliximab便CD患者愈合瘘管的疗效高于安慰剂(68%比26%)，P=0.0002)[1]。
1.1.2 CDP571：CDP571是一种人化的TNF-α单克隆抗体，是唯一经过临床试验并在临床使用的另一个抗TNF-αIgG4，其对循环TNF-α具有高亲和力，也能与膜结合TNF-α结合。有报道，CDP571有助于改善溃疡性结肠炎(UC)患者临床症状，乙状结肠镜评分；对于CD患者，CDP571的临床效果似不如Infliximab，但在治疗2周后能显著降低CD活动指数、血沉和血清IL-1，其可能对难治性CD的短期治疗有效，然而而其使用范围仍需明确[1,2]。
, 百拇医药
1.2 TNF抑制剂
1.2.1 沙利度胺(Thalidomide)：该药能抑制TNF-α的产生，抑制辅助T细胞(Th1)的活性及增加Th2细胞因子IL-4和IL-5的释放，病例报道提示，该药对难治性口腔CD有效，其疗效在开放性研究中也得到证实。鉴于该药的毒副作用大，其在IBD治疗中的获益须同上严格监测的临床试验进行评估[1]。
1.2.2 Etanercept：基因重组法生产的Etanercept是TNF-受体P75-Fc的融合蛋白，能避免单克隆抗体的不足。这个二聚体的作用是阻止可溶性TNF与细胞表面的TNF受体结合，是TNF的竞争抑制剂，体外试验已证明其能降低IL-1、IL-6，ICAM-1和MMP-3水平，该药正在CD患者中进行试验[3]。
1.2.3 己酮可可碱(Pentoxyfrlline)：这一磷酸二酯酶抑制剂通过增加细胞内环磷腺苷(cAMP)浓度而干扰TNF转录，尽管该药在体外试验中能减少活动性IBD患者淋巴细胞TNF-α的诱导产生，但其效用在临床试验中尚未被证实[1]。
, http://www.100md.com
1.3 抗-CD4抗体 在抗原存在时，即可通过巨噬细胞或其它抗原递呈细胞与CD+T细胞协同刺激，使T细胞激活，分泌促炎因子IL-2，从而参与自分泌(auto-crine)及细胞克隆化[4]，因此，推测用抗-CD4+抗体阻滞CD4+T细胞的功能可阻断这一重要环节而起治疗作用。Stronkhorst等用抗-CD4+单克隆抗体对小范围的CD患者进行了实验性治疗，取得了预期的临床效果，但仍需作进一步的研究。
1.4 其它 已有报告抗IL1RA(IL-1受体拮抗剂)，IL-6拮抗剂，IL-8，IL-12，IL-16及IL-18等促炎因子抗体在动物模型的实验中获得一定疗效[5～7]。
2 抗炎性细胞因子
在IBD的病理过程中重要的抗炎因子有IL-4，IL-10，IL-13等，其中研究较多的是IL-10。
, 百拇医药
2.1 IL-10 IL-10是由Th2细胞产生的典型抗炎与免疫抑制性细胞因子，也是拮抗Th1的关键细胞因子，对Th1具有直接作用，使IL-2及TNF-α产生降低。它对巨噬细胞的直接作用，可限制IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α，IL-12及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF/GM-CSF)的作用，恢复对肠道菌群的耐受性[4]。有报道，外源性给予IL-10可以调节T细胞、B细胞活性，IL-10灌肠可以改善UC患者肠道局部及血中的细胞因子的比例[6]，有人认为，IL-10很可能是最有效的维持皮质类固醇诱导缓解的治疗剂[4]。另报道，过去2～3年的临床试验却显示，稍大剂量的IL-10就会出现明显负反应。其动物模型的证据和机制看似合理，却表现不出有意义的临床益处。在外周大剂量使用IL-10发生相反的TNF-γ上调，机制未明，现正尝试局部施用IL-10[1]。
2.2 IL-4 Hogaboam[8]报道了IL-4基因转导对小鼠IBD的治疗作用。他用重组的人类5型腺瘤病毒(Ad5)作载体转导的外源性IL-4，对小鼠结肠的急性炎症有治疗作用，并进一步发现IL-4的治疗作用与其抑制NO表达和减少其合成相关。IL-4治疗尚在临床试验中。
, 百拇医药
2.3 IL-11 这一重组人类(rh)细胞因子是IL-6家族的一员，与gp130受体结合，充当急性期反应调节物，在结肠炎鼠模型中对消除炎症有效，初步报道表明，8μg/kg1周两次的剂量有显著疗效，副作用很小。在不使用类固醇激素的患者中，rhIL-11的有效率高于安慰剂(37%比10%，P<0.05)[1]。
2.4 抗炎因子联用 Kucharzik[9]研究了三种抗炎因子联用与单用的效果。他发现IL-10与IL-4及IL-10与IL-13联用，对已激活的中性粒细胞炎性反应的下调作用比单用更好。
3 抗细胞粘附分子
IBD时流动中的白细胞与血管内皮细胞粘附，而后通过内皮间隙向组织浸润。白细胞与血管内皮细胞上的MAdCAM粘附是炎症的触发点，断该环节已成为新疗法的重点。
, 百拇医药 3.1 抗细胞粘附分子抗体 抗ICAM-1抗体能有效地抑制白细胞与上皮细胞的粘附，从而减轻炎症程度。Taniguchi[10]对DSS诱发的IBD小鼠给予抗ICAM-1抗体，7天后，小鼠肠上皮组织破坏程度减轻，白细胞浸润减少，结肠与全身体重之比下降，髓过氧化物酶活性降低一半，超氧化物减少将近85%[10]。抗E-选择素、抗CD11b/CD18单克隆抗体能明显减少粘附的白细胞数目、迁移数量及滚动速率，同时使红细胞滚动速率增加。抗淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)单克隆抗体用于实验性结肠炎，可减轻鼠肠缺血性/再灌注损伤[11]。在自发诱导的慢性结肠炎动物模型中，肌注抗VLA-4(α4β1)整合素单克隆抗体组，急性炎症活动性平均指数从1.6±0.3降到0.2±0.1，而对照组注射安慰剂，指数从1.8±0.5变为1.2±0.2(P<0.01)。抗ACT-1(α4β7)整合素单克隆抗体免疫治疗，不仅使动物腹泻症状完全缓解，而且也减少了不表达或微弱表达α4β7的中性粒细胞(40%～50%)和巨噬细胞(30%～45%)[6,12]。抗粘附分子抗体仍在研究试验中。
, 百拇医药
3.2 抗ICAM-1反义寡肽核苷酸 ICAM-1在CD和UC患者中被上调，应用抗ICAM-1反义寡肽核苷酸能阻断它们以减轻炎症。在20例类固醇激素依赖的活动性CD患者中初步获得良好疗效后，ISIS-2303正在进行更大规模的临床试验，尽管需隔天给药治疗4周，但副作用很小，7例一开始就对治疗反应良好的患者中，6例症状得到持续缓解[1]。抗ICAM-1反义寡肽核苷酸很可能提示了一种全新的IBD治疗模式。
4 神经免疫调节剂
与IBD有关的主要神经免疫调节剂，包括生长素抑制素奥曲肽及其类似物(Vapreo Tide)、P物质及一些局麻药等，它们可通过作用神经多肽而影响肠血管通透性、肠道分泌、白细胞粘附以及直接作用于免疫活性细胞，从而发挥其治疗作用[4]。有报道，2%利多卡因每天40～200ml，分2次给予，可使血药浓度在常规范围，有助于UC患者症状及组织学情况改善。另一种新型的局麻药Ropivacaine凝胶灌肠对急性UC有效，每天2次，每次200mg，共2周[13]。
, 百拇医药
5 抗花生四烯酸代谢物
UC患者急性期，肠腔中花生四烯酸代谢物血栓素B2(TXB2)、前列腺素(PGE)、白三烯(LT)等炎性介质均明显增高，PGE2在疾病复发时增高更显著，且PGE2和LTB4的浓度与疾病活动性呈正相关。三者中，LTB4对于促进颗粒细胞趋化、脱颗粒等作用最强。欧美等国报告给予抑制LT合成的阻滞剂Zilcution临床疗效较好，而5-AS则无作用。有报道，口服肠溶鱼油制剂，，其中含40%二十五碳五烯酸(1.8g/d)及20%二十二碳六烯酸(0.9g/d)，具有使IBD缓解的疗效，机制鱼油中的EPA能产生较多的LTB5来取代LTB4，减轻炎症反应。使游离花生四烯酸进行代谢的环氧化酶(COX)分为结构性(COX1)和刺激后生成性(COX2)两种，而炎症性肠病时只是(COX2)升高，近年来开发的选择性COX2阻滞剂对于治疗IBD有一定效果[4,6,14]。一项双盲、随机试验中，小剂量TXB2合成抑制剂，Ridogral 5mg/d与mesalazing 800mg 3次/d，对缓解炎症与症状等效[15]。
, 百拇医药
6 调整肠道菌群
一些非致病性细菌，特别是拟杆菌可能通过CD4+T细胞，而对遗传学上的易感性宿主具有促进炎症发展的作用。宿主菌群通过特异性抗原或非特异性地刺激免疫反应的机制尚不明了，但调整这些肠道菌群已表明可有益于IBD的治疗。IL-10基因去除小鼠出生后早期肠道菌群中乳酸杆菌较少，外源性给予乳酸杆菌制剂可防止其发生肠炎。较多的研究进一步表明某些乳酸杆菌株可通过上调肠道IgA及抗炎细胞因子IL-6，IL-10的分泌而发挥保护性免疫调节作用，被用于慢性IBD患者的治疗。通过口服Nissle株大肠杆菌已表明可预防CD与溃疡的复发，UC患者服用非致病性大肠杆菌亦可收到与5-AS相同的维持效果；一些对机体有益，而且具有限制肠道内细菌增殖，促进代谢且不易消化的食物成分可使肠道中的双歧杆菌增加而发挥有益作用，如寡糖等[4,16,17]。
7 白细胞去除
, 百拇医药 炎症组织浸润时，粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞是机体防御不可缺少的重要屏障。但是，由于各种原因导致其生成过多、慢性浸润时则引起组织损伤，循环血液中的白细胞被认为是“局部浸润细胞的后备军”。因此，从理论上讲，将循环血中的大量白细胞去除则可控制局部炎症，该疗法尚在临床试验阶段[6]。
8 免疫球蛋白
免疫球蛋白或其7s成份大量静脉注射，可以阻滞Fc受体，中和自身抗体，抑制淋巴细胞功能，抑制细胞因子生成，在某些难治性UC与CD患者中取得一定的疗效。但是该疗法费用昂贵且疗效不持久，加之其为血液制品，故问题较多，所以使用受限[6]。
9 抗过敏
UC时肥大细胞增加，嗜酸细胞浸润，因此抑制肥大细胞脱颗粒的制剂有一定疗效。有报道，色甘酸钠餐前口服100mg，3次/d或600mg保留灌肠治疗末端UC有一定疗效[6]。
, 百拇医药
10免疫治疗展望
未来的免疫疗法主要寻求高效、特异、安全，以下是一些较有希望的途径。
10.1 TNF-α免疫 TNF-α单克隆抗体和可溶性TNF-α受体的生产和应用昂贵而繁，免疫原性可能限制其成为持续使用的治疗方法，最近的研究工作着眼于尝试通过修饰TNF-α分子的主动免疫产生长期内源性TNF-α抗体。鼠科动物的mTNF-α被修饰成为含有外来免疫优势Th细胞的抗原决定簇，并用于治疗TNF介导疾病的鼠模型。初步试验结果表明，恶病质和胶原蛋白诱导的关节炎症状在免疫后显著减轻。这一新方法可望用于IBD患者，使疾病得到持久缓解[1]。
10.2 干细胞移植 骨髓周围血干细胞移植后的强化性骨髓抑制或骨髓消融性化疗用于治疗多种自身免疫性疾病，如系统性硬化症类风湿关节炎，已有较多报道，显示了一定疗效。目前，这一治疗方法正试图用于IBD，虽然其成为实用的疗效为期尚远，但干细胞移植不可避免地将成为IBD的重要治疗方法[18]。
, 百拇医药
10.3 核因子NF-Kβ抑制 NF-Kβ是大量致炎细胞因子激活的转录因子，通过反义寡核苷酸抑制NF-Kβ可减轻炎症已在结肠炎鼠模型中得到证实，尚待临床试验[4]。
10.4TNF-α转酶(TACE)抑制 TACE是一种金属蛋白，是TNF-α从单核细胞和T淋巴细胞中释放和激活所必需的酶，对其进行抑制，预测可有治疗作用。此药物是潜在的强力、特异TNF-α抑制剂，现正在研制中。
10.5 修复肠上皮 杯状细胞分泌的肠道三叶因子(intestinal trefoil factor,ITF)对于肠上皮细胞的增殖以及保护肠粘膜具有重要作用。上皮增殖因子(ECG)、转换增殖因子、血管内皮生长因子等，在动物实验中均表明对结肠炎有效，这些增殖因子有望在人体试验中取得效果，成为新的IBD治疗方法。
10.6 应用G-CSF及GM-CSF 最近，Korzenik等[19]提出，CD发病机理可能为环境与遗传因素相互作用，引起肠道粘膜中性的白细胞功能缺陷，不能有效清除粘膜内微生物而致发病。因此，应用G-CSF或GM-CSF刺激中性白细胞功能疗法也可能成为IBD未来的治疗方法之一。
10.7 T细胞调控 IBD存在T细胞亚群的比例失衡，今后对IDB的T细胞亚群的作用进行有针对性的深入研究，有可能通过高特异性的调控方法来控制IBD的发生或发展，使临床治疗取得显著成效。, 百拇医药
关键词：肛肠病；炎症性肠病；免疫疗法
摘要：
炎症性肠病(IBD)的病因尚不清楚，传统的治疗策略不外乎抗炎与调节免疫反应两大方案，近年来随着免疫学及分子生物学的发展，加之对本病的认识不断深化，许多具有崭新原理的新型治疗方法不断涌现，现就免疫学上IBD的治疗研究成果作一综述。
1 阻断促炎性细胞因子
在IBD病理过程中重要的促炎细胞因子有IL-1，IL-2，IL-6，IL-8，IL-γ，IL-α等，其中研究较多的是TNF-α。
1.1 TNF单克隆抗体
, http://www.100md.com
1.1.1 Infliximab：Infliximab是鼠-人嵌合体TNF-α的单克隆IgG抗体，能有效而快速地中和TNF-α，同时减少促炎细胞因子IL-1，IL-6和TNF-γ及抗细胞间粘附分子，其可能通过与膜结合TNF-α交联以及调节表达TNF-α细胞的溶解而发挥作用，后者是作用得以持久的原因。抑制TNF-α也预防了基质金属蛋白酶(MMPs)-1和MMP-3的分泌，这些酶导致基质破裂和粘膜溃疡。一项开放的Infliximab研究表明，其对类固醇激素耐药的克隆病(CD)患者效果良好。有安慰剂对照的试验结果表明，单次输注一般剂量5mg/kg，可缓解80%活动期CD患者的症状4个月。在另一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，Present等证明了5mg/kgInfliximab便CD患者愈合瘘管的疗效高于安慰剂(68%比26%)，P=0.0002)[1]。
1.1.2 CDP571：CDP571是一种人化的TNF-α单克隆抗体，是唯一经过临床试验并在临床使用的另一个抗TNF-αIgG4，其对循环TNF-α具有高亲和力，也能与膜结合TNF-α结合。有报道，CDP571有助于改善溃疡性结肠炎(UC)患者临床症状，乙状结肠镜评分；对于CD患者，CDP571的临床效果似不如Infliximab，但在治疗2周后能显著降低CD活动指数、血沉和血清IL-1，其可能对难治性CD的短期治疗有效，然而而其使用范围仍需明确[1,2]。
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1.2 TNF抑制剂
1.2.1 沙利度胺(Thalidomide)：该药能抑制TNF-α的产生，抑制辅助T细胞(Th1)的活性及增加Th2细胞因子IL-4和IL-5的释放，病例报道提示，该药对难治性口腔CD有效，其疗效在开放性研究中也得到证实。鉴于该药的毒副作用大，其在IBD治疗中的获益须同上严格监测的临床试验进行评估[1]。
1.2.2 Etanercept：基因重组法生产的Etanercept是TNF-受体P75-Fc的融合蛋白，能避免单克隆抗体的不足。这个二聚体的作用是阻止可溶性TNF与细胞表面的TNF受体结合，是TNF的竞争抑制剂，体外试验已证明其能降低IL-1、IL-6，ICAM-1和MMP-3水平，该药正在CD患者中进行试验[3]。
1.2.3 己酮可可碱(Pentoxyfrlline)：这一磷酸二酯酶抑制剂通过增加细胞内环磷腺苷(cAMP)浓度而干扰TNF转录，尽管该药在体外试验中能减少活动性IBD患者淋巴细胞TNF-α的诱导产生，但其效用在临床试验中尚未被证实[1]。
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1.3 抗-CD4抗体 在抗原存在时，即可通过巨噬细胞或其它抗原递呈细胞与CD+T细胞协同刺激，使T细胞激活，分泌促炎因子IL-2，从而参与自分泌(auto-crine)及细胞克隆化[4]，因此，推测用抗-CD4+抗体阻滞CD4+T细胞的功能可阻断这一重要环节而起治疗作用。Stronkhorst等用抗-CD4+单克隆抗体对小范围的CD患者进行了实验性治疗，取得了预期的临床效果，但仍需作进一步的研究。
1.4 其它 已有报告抗IL1RA(IL-1受体拮抗剂)，IL-6拮抗剂，IL-8，IL-12，IL-16及IL-18等促炎因子抗体在动物模型的实验中获得一定疗效[5～7]。
2 抗炎性细胞因子
在IBD的病理过程中重要的抗炎因子有IL-4，IL-10，IL-13等，其中研究较多的是IL-10。
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2.1 IL-10 IL-10是由Th2细胞产生的典型抗炎与免疫抑制性细胞因子，也是拮抗Th1的关键细胞因子，对Th1具有直接作用，使IL-2及TNF-α产生降低。它对巨噬细胞的直接作用，可限制IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α，IL-12及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(G-CSF/GM-CSF)的作用，恢复对肠道菌群的耐受性[4]。有报道，外源性给予IL-10可以调节T细胞、B细胞活性，IL-10灌肠可以改善UC患者肠道局部及血中的细胞因子的比例[6]，有人认为，IL-10很可能是最有效的维持皮质类固醇诱导缓解的治疗剂[4]。另报道，过去2～3年的临床试验却显示，稍大剂量的IL-10就会出现明显负反应。其动物模型的证据和机制看似合理，却表现不出有意义的临床益处。在外周大剂量使用IL-10发生相反的TNF-γ上调，机制未明，现正尝试局部施用IL-10[1]。
2.2 IL-4 Hogaboam[8]报道了IL-4基因转导对小鼠IBD的治疗作用。他用重组的人类5型腺瘤病毒(Ad5)作载体转导的外源性IL-4，对小鼠结肠的急性炎症有治疗作用，并进一步发现IL-4的治疗作用与其抑制NO表达和减少其合成相关。IL-4治疗尚在临床试验中。
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2.3 IL-11 这一重组人类(rh)细胞因子是IL-6家族的一员，与gp130受体结合，充当急性期反应调节物，在结肠炎鼠模型中对消除炎症有效，初步报道表明，8μg/kg1周两次的剂量有显著疗效，副作用很小。在不使用类固醇激素的患者中，rhIL-11的有效率高于安慰剂(37%比10%，P<0.05)[1]。
2.4 抗炎因子联用 Kucharzik[9]研究了三种抗炎因子联用与单用的效果。他发现IL-10与IL-4及IL-10与IL-13联用，对已激活的中性粒细胞炎性反应的下调作用比单用更好。
3 抗细胞粘附分子
IBD时流动中的白细胞与血管内皮细胞粘附，而后通过内皮间隙向组织浸润。白细胞与血管内皮细胞上的MAdCAM粘附是炎症的触发点，断该环节已成为新疗法的重点。
, 百拇医药 3.1 抗细胞粘附分子抗体 抗ICAM-1抗体能有效地抑制白细胞与上皮细胞的粘附，从而减轻炎症程度。Taniguchi[10]对DSS诱发的IBD小鼠给予抗ICAM-1抗体，7天后，小鼠肠上皮组织破坏程度减轻，白细胞浸润减少，结肠与全身体重之比下降，髓过氧化物酶活性降低一半，超氧化物减少将近85%[10]。抗E-选择素、抗CD11b/CD18单克隆抗体能明显减少粘附的白细胞数目、迁移数量及滚动速率，同时使红细胞滚动速率增加。抗淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)单克隆抗体用于实验性结肠炎，可减轻鼠肠缺血性/再灌注损伤[11]。在自发诱导的慢性结肠炎动物模型中，肌注抗VLA-4(α4β1)整合素单克隆抗体组，急性炎症活动性平均指数从1.6±0.3降到0.2±0.1，而对照组注射安慰剂，指数从1.8±0.5变为1.2±0.2(P<0.01)。抗ACT-1(α4β7)整合素单克隆抗体免疫治疗，不仅使动物腹泻症状完全缓解，而且也减少了不表达或微弱表达α4β7的中性粒细胞(40%～50%)和巨噬细胞(30%～45%)[6,12]。抗粘附分子抗体仍在研究试验中。
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3.2 抗ICAM-1反义寡肽核苷酸 ICAM-1在CD和UC患者中被上调，应用抗ICAM-1反义寡肽核苷酸能阻断它们以减轻炎症。在20例类固醇激素依赖的活动性CD患者中初步获得良好疗效后，ISIS-2303正在进行更大规模的临床试验，尽管需隔天给药治疗4周，但副作用很小，7例一开始就对治疗反应良好的患者中，6例症状得到持续缓解[1]。抗ICAM-1反义寡肽核苷酸很可能提示了一种全新的IBD治疗模式。
4 神经免疫调节剂
与IBD有关的主要神经免疫调节剂，包括生长素抑制素奥曲肽及其类似物(Vapreo Tide)、P物质及一些局麻药等，它们可通过作用神经多肽而影响肠血管通透性、肠道分泌、白细胞粘附以及直接作用于免疫活性细胞，从而发挥其治疗作用[4]。有报道，2%利多卡因每天40～200ml，分2次给予，可使血药浓度在常规范围，有助于UC患者症状及组织学情况改善。另一种新型的局麻药Ropivacaine凝胶灌肠对急性UC有效，每天2次，每次200mg，共2周[13]。
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5 抗花生四烯酸代谢物
UC患者急性期，肠腔中花生四烯酸代谢物血栓素B2(TXB2)、前列腺素(PGE)、白三烯(LT)等炎性介质均明显增高，PGE2在疾病复发时增高更显著，且PGE2和LTB4的浓度与疾病活动性呈正相关。三者中，LTB4对于促进颗粒细胞趋化、脱颗粒等作用最强。欧美等国报告给予抑制LT合成的阻滞剂Zilcution临床疗效较好，而5-AS则无作用。有报道，口服肠溶鱼油制剂，，其中含40%二十五碳五烯酸(1.8g/d)及20%二十二碳六烯酸(0.9g/d)，具有使IBD缓解的疗效，机制鱼油中的EPA能产生较多的LTB5来取代LTB4，减轻炎症反应。使游离花生四烯酸进行代谢的环氧化酶(COX)分为结构性(COX1)和刺激后生成性(COX2)两种，而炎症性肠病时只是(COX2)升高，近年来开发的选择性COX2阻滞剂对于治疗IBD有一定效果[4,6,14]。一项双盲、随机试验中，小剂量TXB2合成抑制剂，Ridogral 5mg/d与mesalazing 800mg 3次/d，对缓解炎症与症状等效[15]。
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6 调整肠道菌群
一些非致病性细菌，特别是拟杆菌可能通过CD4+T细胞，而对遗传学上的易感性宿主具有促进炎症发展的作用。宿主菌群通过特异性抗原或非特异性地刺激免疫反应的机制尚不明了，但调整这些肠道菌群已表明可有益于IBD的治疗。IL-10基因去除小鼠出生后早期肠道菌群中乳酸杆菌较少，外源性给予乳酸杆菌制剂可防止其发生肠炎。较多的研究进一步表明某些乳酸杆菌株可通过上调肠道IgA及抗炎细胞因子IL-6，IL-10的分泌而发挥保护性免疫调节作用，被用于慢性IBD患者的治疗。通过口服Nissle株大肠杆菌已表明可预防CD与溃疡的复发，UC患者服用非致病性大肠杆菌亦可收到与5-AS相同的维持效果；一些对机体有益，而且具有限制肠道内细菌增殖，促进代谢且不易消化的食物成分可使肠道中的双歧杆菌增加而发挥有益作用，如寡糖等[4,16,17]。
7 白细胞去除
, 百拇医药 炎症组织浸润时，粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎症细胞是机体防御不可缺少的重要屏障。但是，由于各种原因导致其生成过多、慢性浸润时则引起组织损伤，循环血液中的白细胞被认为是“局部浸润细胞的后备军”。因此，从理论上讲，将循环血中的大量白细胞去除则可控制局部炎症，该疗法尚在临床试验阶段[6]。
8 免疫球蛋白
免疫球蛋白或其7s成份大量静脉注射，可以阻滞Fc受体，中和自身抗体，抑制淋巴细胞功能，抑制细胞因子生成，在某些难治性UC与CD患者中取得一定的疗效。但是该疗法费用昂贵且疗效不持久，加之其为血液制品，故问题较多，所以使用受限[6]。
9 抗过敏
UC时肥大细胞增加，嗜酸细胞浸润，因此抑制肥大细胞脱颗粒的制剂有一定疗效。有报道，色甘酸钠餐前口服100mg，3次/d或600mg保留灌肠治疗末端UC有一定疗效[6]。
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10免疫治疗展望
未来的免疫疗法主要寻求高效、特异、安全，以下是一些较有希望的途径。
10.1 TNF-α免疫 TNF-α单克隆抗体和可溶性TNF-α受体的生产和应用昂贵而繁，免疫原性可能限制其成为持续使用的治疗方法，最近的研究工作着眼于尝试通过修饰TNF-α分子的主动免疫产生长期内源性TNF-α抗体。鼠科动物的mTNF-α被修饰成为含有外来免疫优势Th细胞的抗原决定簇，并用于治疗TNF介导疾病的鼠模型。初步试验结果表明，恶病质和胶原蛋白诱导的关节炎症状在免疫后显著减轻。这一新方法可望用于IBD患者，使疾病得到持久缓解[1]。
10.2 干细胞移植 骨髓周围血干细胞移植后的强化性骨髓抑制或骨髓消融性化疗用于治疗多种自身免疫性疾病，如系统性硬化症类风湿关节炎，已有较多报道，显示了一定疗效。目前，这一治疗方法正试图用于IBD，虽然其成为实用的疗效为期尚远，但干细胞移植不可避免地将成为IBD的重要治疗方法[18]。
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10.3 核因子NF-Kβ抑制 NF-Kβ是大量致炎细胞因子激活的转录因子，通过反义寡核苷酸抑制NF-Kβ可减轻炎症已在结肠炎鼠模型中得到证实，尚待临床试验[4]。
10.4TNF-α转酶(TACE)抑制 TACE是一种金属蛋白，是TNF-α从单核细胞和T淋巴细胞中释放和激活所必需的酶，对其进行抑制，预测可有治疗作用。此药物是潜在的强力、特异TNF-α抑制剂，现正在研制中。
10.5 修复肠上皮 杯状细胞分泌的肠道三叶因子(intestinal trefoil factor,ITF)对于肠上皮细胞的增殖以及保护肠粘膜具有重要作用。上皮增殖因子(ECG)、转换增殖因子、血管内皮生长因子等，在动物实验中均表明对结肠炎有效，这些增殖因子有望在人体试验中取得效果，成为新的IBD治疗方法。
10.6 应用G-CSF及GM-CSF 最近，Korzenik等[19]提出，CD发病机理可能为环境与遗传因素相互作用，引起肠道粘膜中性的白细胞功能缺陷，不能有效清除粘膜内微生物而致发病。因此，应用G-CSF或GM-CSF刺激中性白细胞功能疗法也可能成为IBD未来的治疗方法之一。
10.7 T细胞调控 IBD存在T细胞亚群的比例失衡，今后对IDB的T细胞亚群的作用进行有针对性的深入研究，有可能通过高特异性的调控方法来控制IBD的发生或发展，使临床治疗取得显著成效。, 百拇医药