体外循环全身炎症反应防治进展
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体外循环杂志 2001年第4期第3卷
430060 武汉，武汉大学人民医院麻醉科；430022 武汉心脏病医院麻醉科 王昕；邓硕曾
关键词：
摘要：
体外循环和心脏手术激活产生的全身炎症反应会导致心血管和肺功能改变体外循环和心脏手术激活产生的全身炎症反应会导致心血管和肺功能改变。大多数心肺转流(CPB)病人都经历了不同程度因炎症反应激活引起的心室功能异常(或不全)，死亡率大约1%～2%，一旦并发严重急性肺损伤，死亡率将高达40%～70%。本综述旨在探讨因内毒素释放和细胞素激活引起的炎症反应的病理生理改变新进展，治疗方案改进及其在心脏手术麻醉中应用。
一、病理生理
1.全身炎症反应启动因素
心脏手术期间许多过程可引发全身炎症反应：如血液与心肺转流机异物表面接触，缺血再灌注损伤，内毒素的作用等。在CPB的心脏手术过程中，上述三方面因素同时作用于人体和细胞水平就会导致全身炎症反应。其反应强度和持续时间受下列诸多因素影响，包括(1)预防性应用抗炎药物；(2)预充液成分；(3)搏动性灌注；(4)机械过滤；(5)氧合器种类；(6)体外循环管道材料类型；(7)体外循环期间温度；(8)补体激活影响等。
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CPB期间血浆中内毒素浓度增加，其原因和意义尚有争议。由于CPB期间内脏血流量减少，内毒素可能穿过缺血肠壁转移入血使血浆内毒素水平增加，并激活全身炎症反应。CPB期间内脏血管床静脉血中内毒素水平升高，而且与血液动力学紊乱程度和心脏手术期间主动脉钳夹时间(即相对缺血时间)有关〔1〕。进一步研究发现，内毒素水平增高后炎性细胞素也随之增加。大多数资料提示，心脏手术期间内毒素血症在激活全身炎症反应中有重要作用。
内毒素是产生细胞素级联反应、补体和白细胞激活强有力的启动因素。内毒素血症可导致乳酸性酸中毒、全身血管阻力降低以及心室功能异常。正常情况下脂多糖结合蛋白(LBP)存在于血清中，但在感染和内毒素释放的急性期反应中血液LBP可增加7倍。LBP通过与内毒素脂质A部分结合形成LBP椖诙舅馗春衔铮姑庖叻从υ銮俊BP椖诙舅馗春衔镌诖偈咕奘上赴琢龌邓酪蜃?TNF)方面比单纯内毒素作用强1000倍。LBP椖诙舅馗春衔镉刖奘上赴鸆D14受体结合激活蛋白激酶，并产生TNF。
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2.全身炎症反应维持因素
全身炎症反应启动后，需要多种因素同时作用将炎症反应持续下去。主要有细胞素(cytokine)、干扰素(IFN)和克隆刺激因子等，它们都是在不同环境中由不同组织产生的小分子蛋白质，具有多种生理功能，主要作为细胞内信使影响细胞活动，对心、肺、肝、凝血系统和中枢神经系统均产生广泛病理生理影响〔2〕。临床表现有发热、意识模糊、血流动力学不稳定和心肌抑制等。这些在CPB和手术结束后早期都可见到。与CPB期间和CPB后有关的细胞素包括TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-8。
肿瘤坏死因子(TNF-α)：是炎性反应中释放最早、最重要的内源性介质。TNF-α主要来源于单核/巨噬细胞和T淋巴细胞。在血液单核细胞、腹膜和肺泡巨噬细胞、枯否细胞、肥大细胞、内皮细胞和淋巴细胞都可检出TNF-α活性。目前TNF产生过程已较清楚，包括从DNA模板上转录，mRNA合成，翻译为蛋白质以及翻译后蛋白质的合成和分泌。内毒素桳BP复合物与巨噬细胞CD14受体结合可增加TNF-α基因转录，导致mRNA水平增加并合成TNF-α。内毒素引起TNF-α转录和翻译过程具有特异性，若有能作用于这一环节药物将可缓解后续炎症反应，这对治疗内毒素血症有重要意义。
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TNF-α可引起低血压、发热、急性期蛋白产生增加以及血清白蛋白减少。虽然心脏手术期间TNF-α水平增高报道不一，仅只有少量研究发现TNF-α水平下降。
白介素1(IL-1)：与TNF-α有许多相似的生理特性，如发热、嗜睡、低血压；促进诱导型一氧化氮合酶表达，增加前列腺素合成，抑制脂蛋白脂酶；促凝血作用；增加急性期蛋白合成。TNF-α能刺激IL-1合成，而IL-1又可激活其它致炎因子IL-6产生。IL-1有二种亚型：IL-1α和IL-1β。在循环中不能测到IL-1α。可测得的IL-1β80%以上都位于细胞内，若循环中出现IL-1β即反映有组织破坏。据报道CPB期间测得的细胞素中IL-1β作用最弱，因而治疗意义也相对较小。
白介素-2(IL-2)：心脏手术后免疫系统功能改变，特别是细胞免疫改变，对此已有多年认识。IL-2是参与细胞免疫功能的一种细胞素。它刺激T细胞繁殖和分化，延缓高敏皮肤反应等。IL-2用于人体后，即可产生全身炎症反应的症状和体征。然而，这种反应需有足够数量能产生IL-2的T辅助细胞和能对IL-2反应的T细胞(表达IL-2受体的T细胞)同时存在，才能发挥作用。但心脏手术后T辅助细胞数量减少，IL-2水平下降或无变化，因而心脏手术后细胞合成IL-2的能力受损，继而细胞免疫反应亦受损害。
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适度的细胞免疫功能还需要二种其它细胞素(IL-1β和IFN-r)。IL-1β参与细胞免疫反应启动和T辅助细胞产生IL-2，都是连接全身炎症反应和细胞免疫反应的主要因素。IFN-r(干扰素r)促使单核细胞参与细胞免疫反应，并且是T细胞表达IL-2受体的必需成分。这些细胞素中任何一种合成改变或破坏都将损害细胞免疫反应的持续过程。前列腺素E2(PGE2)增加CD8+抑制物T细胞活性，继而导致产生IL-2的T辅助细胞亚型减少。
白介素-6(IL-6)：从细胞素发展历史上看，IL-6的出现具有多功能作用。除调节急性期蛋白质产生外，IL-6还终止B细胞免疫球蛋白分化和分泌，使T强胞失活；它还参与造血生长因子的反应过程；与TNF-α和IL-1β一起，它还是一种内源性致热原。刺激IL-6释放的因素包括内毒素、TNF-α和IL-1。IL-6常常在刺激后30分钟至2小时出现于血浆中，4-6小时达高峰，故早于急性期蛋白增加。目前一致认为IL-6释放迟于炎症级联反应，它依赖其它炎症细胞素的上行调节。CPB心脏手术期间IL-6的作用尚不十分明确，可能是作为致热原，急性期蛋白合成的激活剂及心肌抑制因子等。与其它细胞素TNF-α和IL-1β改变不同，IL-6在心脏手术期间均呈增高趋势。
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白介素8(IL-8)：IL-8的特点是调节嗜中性粒细胞趋化性，促使中性粒细胞移出内皮细胞，以及与中性粒细胞有关的血浆丧失。这些作用提示IL-8可能在心脏手术期间引导多形核细胞参与全身炎症反应中具有重要作用。小儿和成人心脏手术期间血浆IL-8浓度增加均有报道，循环中IL-8水平峰值在IL-6之前或相一致，TNFα可刺激IL-8释放。心脏手术期间血浆IL-8出现，与白细胞激活后溶酶体颗粒中所含的弹性蛋白酶(胰肽酶E)释放入血增加有关，后者可导致器官功能衰竭。IL-8对温度敏感(随着降温和复温而增加)。这对高危病人(如细菌性心内膜炎或肺炎病人)可能有不利影响。
中性粒细胞激活与内皮细胞损伤：心脏手术期间中性粒细胞被激活。由于中性粒细胞细胞内含有胰蛋白酶E和髓过氧化物酶的溶酶体颗粒释放入血，并产生氧自由基，损伤肺微循环，导致通气/灌流失衡以及心脏手术后内皮细胞损伤〔3〕。
中性粒细胞与内皮细胞粘附是发生上述所有反应必需的先决条件。粘附第一阶段的特征是循环中白细胞流速由1000μm/s减慢至30μm/s，并以非常缓慢速度沿血管壁翻滚。这一过程涉及内皮细胞粘附分子选择素(selectins)表达以及与中性粒细胞相应受体的暂时结合。心脏手术期间观察到选择素水平增加与细胞表达的增加不同，这一差别可能与内皮细胞-白细胞粘附分子I蛋白质合成延迟或是由于未能测到最合适的储存于内皮细胞Wiebel-Palade体中的GMP-140选择素有关。IL-1β、TNF-α和内毒素均对这一阶段粘附有调节作用〔4〕。
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第二阶段的粘附由中性粒细胞表面受体上行调节。IL-8(以及IL-1β)在增加整合素(Integrins)细胞表面受体(如CD11a/CD18，CD11b/CD18,CD11c/CD18)的表达中起决定作用〔5〕。在此阶段IL-8还引起选择素下行调节。心脏手术期间可测到整合素水平增加。动物实验用NPC 15669药物可预防CPB期间CD11b/CD18的上行调节，显示可减少终未血管损伤。 粘附的最后阶段涉及中性粒细胞表面受体与内皮细胞配体牢固结合，中性粒细胞穿过内皮细胞屏障并释放弹性纤维酶和髓过氧化氢酶，导致组织损伤〔6〕。血中弹性纤维酶和髓过氧化氢酶的变化可作为中性粒细胞激活和心脏手术期间治疗效果的标志。
一氧化氮：在内毒素和细胞素TNF-α，IL-1β的影响下，血管内皮细胞和平滑肌细胞可表达诱导型一氧化氮合成酶，使一氧化氮过度产生和释放，结果出现血管平滑肌松弛(低血压)，心肌抑制以及肺损伤。一氧化氮还可通过下行调节中性粒细胞整合素表达，抑制中性粒细胞粘附于内皮细胞，抑制血小板聚积，并参与缺血一再灌注损伤〔7〕。
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3.全身炎症反应的终止因素
大多数病人全身炎症反应是自限性的。一旦刺激因素消除后(如CPB结束)，启动炎症反应的因素可转而帮助终止全身炎症反应。几种能限制全身炎症反应的内源性因素已明确，包括TNF-α受体，IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)和IL-10。
TNF-α受体：与其它跨膜蛋白质受体一样，TNF-α受体有一亲水的细胞外成分，它含有结合部位配体。TNF-α受体的亲水部分可以从细胞表面脱落，在循环中作为可溶性受体与TNF-α结合。已测出TNF-α受体的氨基酸序列，并克隆出TNF-α受体基因。TNF-α受体有二种亚型：Ⅰ型和Ⅱ型。健康人体循环中含有TNF-α受体的二种亚型，注射内毒素后TNF-αⅠ型受体短暂增加。CPB期间内源性可溶性TNF-α受体也增加〔8〕。
IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)：当适度炎症刺激后，机体自然地产生一种对IL-1β特异的拮抗剂，在CPB开始后已显示升高。
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IL-10：IL-10具有许多抗炎作用，包括抑制炎性细胞素合成(如TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8)。IL-10主要是由TNF-α刺激后产生，但它并不抑制TNF-α或IL-1β受体产生。心脏手术期间致炎细胞素TNF-α增加后即可见IL-10水平升高，这可能是限制炎症的一种内源性反应。有趣的是，预先用IL-10和吗啡治疗可降低CPB期间血浆中中性粒细胞激活程度〔9〕。
二、全身炎症反应与麻醉的相互作用
由于CPB期间细胞素释放对器官功能有广泛影响，细胞素介导的药代动力学和药物作用改变，麻醉药物代谢和药理作用也可能发生变化。
1.肝血流量和网状内皮细胞功能：CBP期间肝血流量发生变化。这种改变一部分是由于非搏动性灌注使肝血流异常，但细胞素亦参与其中。CPB期间内毒素释放与内脏血流量减少有关，肝血流减少将延长那些依赖肝脏降解的药物代谢(如阿芬太尼)。
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2.蛋白质结合改变：细胞素，特别是TNF-α和IL-6在急性炎症期间可引起急性期蛋白增加(如α—酸性糖蛋白)，其它蛋白质合成减少。这也会改变蛋白质与药物结合率(如lidocaine)。
3.分布变化：细胞素引起的心肌抑制和血管渗透性改变可能影响药物分布容积，继而使药代学发生变化。
4.中枢神经系统抑制：TNF-α，IL-1β和IL-6引起的炎症发热反应，临床上常伴有意识水平下降。这种对麻醉影响可能存在重要的药代动力学相互作用。
5.阿片类药：内源性阿片类药与免疫系统相互作用能促进白细胞化学趋化性，细胞内阿片受体的粘附和改变也能影响心脏手术期间白细胞免疫功能。应用吗啡可能减少细胞素释放，心脏手术期间大剂量阿片类药引起“无应激”麻醉，临床上已广泛应用并取得满意效果。阿芬太尼作用于阿片受体、腺苷A1受体和KATP通道等机制，使细胞内cAMP水平下降，进而减少IL-6释放，增加IL-10浓度，保护缺血心肌〔10〕。
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6.静脉麻醉药：异丙酚因其本身特殊的化学结构，具有减低脂质过氧化和清除氧自由基能力；它通过增加抗炎细胞素IL-10，进而改善心肌脂质代谢，增加心肌脂质氧化供能〔11〕。氯胺酮抑制应激状态时交感神经反应和儿茶酚胺活性，抑制内毒素诱发的TNF-α产生，减少粘附分子表达和白细胞粘附，并减轻CPB后IL-6反应，对心、脑等重要器官有保护作用〔12，13〕；但高浓度时(≧1×10-4mol/L)却抑制心肌收缩力，抑制KATP通道，对心肌机械功能和代谢有不利影响。利多卡因具有减慢心率，减少心肌能量消耗；抑制嗜中性粒细胞激活，减少氧自由基产生；抑制髓过氧化酶及磷脂酶A的活性等作用。
三、麻醉CPB和围手术期治疗方案
为减轻心脏手术期间全身炎症反应，可采取以下措施。
1.药理学方法：
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(1)皮质类固醇(corticosteroids)：类固醇可通过下述几种机理发挥其抗炎作用。①类固醇减少受刺激的肺泡巨噬细胞释放TNF-α和IL-1β；②抑制TNF-αmRNA转录；③经糖皮质激素介导机制减少内皮细胞胰蛋白酶表达；④通过防止细胞素介导的上行调节，减少中性粒细胞整合素表达；⑤通过阻碍内毒素或细胞素介导的诱导型一氧化氮合成酶增加，减少一氧化氮产生。
许多研究报道显示应用类固醇能改善炎症反应对机体的影响，如稳定血流动力学，减少补体激活，减少致炎细胞素(TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8)水平，增加IL-10，并减少整合素受体上行调节〔14，15〕。除少数病例外，已证明应用一定量的类固醇有益于预后。
(2)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors)常用药物有抑肽酶、乌司他丁(ulinastatin)和nafamstat。临床证实它们可减少心脏手术期间致炎细胞素释放并减少整合素上行调节，对选择素无明显影响，因此对内皮细胞活性的作用有限。这些制剂抗炎作用机制各不相同，包括抑制补体活性，继而减少细胞素释放并抑制血清蛋白酶活性。对细胞素活性的作用可能与剂量有关。用抑肽酶治疗的病人与对照组相比较，支气管肺泡液中性粒细胞趋化能力减弱，IL-8浓度降低，IL-10释放增加，提示抑肽酶可减少中性粒细胞在肺中聚积〔15，16〕。
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(3)肠内微生态平衡：用药物保存肠道菌群或促进肠道机械功能，能防止或减少心脏手术期间来自肠道中的内毒素。已证实心脏手术期间由于肠血流量减少，内毒素水平增高。在手术前几天连续进行肠道治疗比术前一天应用效果可能更好。
(4)增加细胞内cAMP的药物：细胞内cAMP增加可减少TNF-αmRNA水平，但其机制尚不清楚。然而，突然停用这些药物可能出现高敏反应，原因是有些器官对一定数量内毒素作用敏感性增强。但Butler〔17〕等未能证明心脏手术病人用pentoxifynine抑制TNF-αmRMA产生对临床改善病人氧供或减少中性粒细胞弹性蛋白酶(白细胞活化标志)和IL-6释放方面有明显优点。
(5)免疫调节剂：研究发现非甾体类药消炎痛或免疫调节剂胸腺喷丁(thymopentin)能保存细胞免疫功能而糖皮质激素无比作用。消炎痛和胸腺喷丁联合应用比单用效果更好。PGE2能增强抑制性T细胞活性并减少IL-2产生，消炎痛能抑制PGE2产生。胸腺喷丁能恢复免疫平衡，激活T-细胞活性，并加速T-细胞产生，此与从胸腺释放的胸腺喷丁作用类似。
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2.降低血液成分活性的措施
(1)过滤器：已证明应用血液浓缩过滤器能清除致炎细胞素，并改善预后。但据研究应用特异的白细胞过滤器和超滤技术对CPB后抗炎作用有限。
(2)氧合器：比较膜肺与鼓泡式氧化器对炎症反应的研究发现，用膜肺病人预后明显得到改善〔18〕。
(3)体外循环管道：比较肝素化涂抹的转流管道与传统管道，前者显示促炎细胞素、选择素、补体和弹性纤维酶水平均减少，表明多核白细胞活性下降。
(4)搏动性灌注：应用搏动性灌注能改善血液供应(特别是肠道血供)，减少内毒素水平并改善预后〔19〕。然而有二组随机研究对搏动性灌注改善炎症反应方面结果不一。
(5)温度：低温与常温CPB在激活全身炎症反应，增高促炎性细胞素作用上结果不尽一致。低温和常温期间测得选择素水平没有差别，但这些研究病例较少。大量临床研究显示常温CPB神经系统预后明显不同，Christakis等研究显示常温CPB需要应用更多血管活性药物以维持全身血压，这可能与常温CPB期间全身炎症反应活性较强有关。
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3.抗细胞素治疗
外源性应用TNF-α抗体或可溶性TNF-α受体可减少游离TNF-α总体水平以及由其引起的炎症激活，但药物应在TNF-α释放以前，最好在CPB开始前手术操作的早期应用，以最大限度发挥其作用。如果在TNF-α释放后应用，虽然可降低循环中TNF-α水平，但由于TNF-α引起其它通路激活和介质释放，这些后续介质将继续发挥其活性。IL-2受体拮抗剂已应用于临床治疗，它改善全身炎症反应的作用与应用TNF-α拮抗剂相同，但它治疗败血症尚未证明比常规治疗更有价值。至今尚无临床资料显示用这些药后死亡率降低。
结语：近十年来我们对CPB引起的全身炎症反应已有更进一步的认识。未来研究仍需确定不同细胞素及其受体的作用，细胞素与麻醉药物和麻醉方法的相互影响。治疗方面应尽可能减轻有害作用(如败血症)发生。此外，全身炎症反应对药效学和药动学影响对进行CPB病人麻醉管理方面可能有重要临床意义。
, 百拇医药 参考文献
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一、病理生理
1.全身炎症反应启动因素
心脏手术期间许多过程可引发全身炎症反应：如血液与心肺转流机异物表面接触，缺血再灌注损伤，内毒素的作用等。在CPB的心脏手术过程中，上述三方面因素同时作用于人体和细胞水平就会导致全身炎症反应。其反应强度和持续时间受下列诸多因素影响，包括(1)预防性应用抗炎药物；(2)预充液成分；(3)搏动性灌注；(4)机械过滤；(5)氧合器种类；(6)体外循环管道材料类型；(7)体外循环期间温度；(8)补体激活影响等。
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CPB期间血浆中内毒素浓度增加，其原因和意义尚有争议。由于CPB期间内脏血流量减少，内毒素可能穿过缺血肠壁转移入血使血浆内毒素水平增加，并激活全身炎症反应。CPB期间内脏血管床静脉血中内毒素水平升高，而且与血液动力学紊乱程度和心脏手术期间主动脉钳夹时间(即相对缺血时间)有关〔1〕。进一步研究发现，内毒素水平增高后炎性细胞素也随之增加。大多数资料提示，心脏手术期间内毒素血症在激活全身炎症反应中有重要作用。
内毒素是产生细胞素级联反应、补体和白细胞激活强有力的启动因素。内毒素血症可导致乳酸性酸中毒、全身血管阻力降低以及心室功能异常。正常情况下脂多糖结合蛋白(LBP)存在于血清中，但在感染和内毒素释放的急性期反应中血液LBP可增加7倍。LBP通过与内毒素脂质A部分结合形成LBP椖诙舅馗春衔铮姑庖叻从υ銮俊BP椖诙舅馗春衔镌诖偈咕奘上赴琢龌邓酪蜃?TNF)方面比单纯内毒素作用强1000倍。LBP椖诙舅馗春衔镉刖奘上赴鸆D14受体结合激活蛋白激酶，并产生TNF。
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全身炎症反应启动后，需要多种因素同时作用将炎症反应持续下去。主要有细胞素(cytokine)、干扰素(IFN)和克隆刺激因子等，它们都是在不同环境中由不同组织产生的小分子蛋白质，具有多种生理功能，主要作为细胞内信使影响细胞活动，对心、肺、肝、凝血系统和中枢神经系统均产生广泛病理生理影响〔2〕。临床表现有发热、意识模糊、血流动力学不稳定和心肌抑制等。这些在CPB和手术结束后早期都可见到。与CPB期间和CPB后有关的细胞素包括TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-8。
肿瘤坏死因子(TNF-α)：是炎性反应中释放最早、最重要的内源性介质。TNF-α主要来源于单核/巨噬细胞和T淋巴细胞。在血液单核细胞、腹膜和肺泡巨噬细胞、枯否细胞、肥大细胞、内皮细胞和淋巴细胞都可检出TNF-α活性。目前TNF产生过程已较清楚，包括从DNA模板上转录，mRNA合成，翻译为蛋白质以及翻译后蛋白质的合成和分泌。内毒素桳BP复合物与巨噬细胞CD14受体结合可增加TNF-α基因转录，导致mRNA水平增加并合成TNF-α。内毒素引起TNF-α转录和翻译过程具有特异性，若有能作用于这一环节药物将可缓解后续炎症反应，这对治疗内毒素血症有重要意义。
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TNF-α可引起低血压、发热、急性期蛋白产生增加以及血清白蛋白减少。虽然心脏手术期间TNF-α水平增高报道不一，仅只有少量研究发现TNF-α水平下降。
白介素1(IL-1)：与TNF-α有许多相似的生理特性，如发热、嗜睡、低血压；促进诱导型一氧化氮合酶表达，增加前列腺素合成，抑制脂蛋白脂酶；促凝血作用；增加急性期蛋白合成。TNF-α能刺激IL-1合成，而IL-1又可激活其它致炎因子IL-6产生。IL-1有二种亚型：IL-1α和IL-1β。在循环中不能测到IL-1α。可测得的IL-1β80%以上都位于细胞内，若循环中出现IL-1β即反映有组织破坏。据报道CPB期间测得的细胞素中IL-1β作用最弱，因而治疗意义也相对较小。
白介素-2(IL-2)：心脏手术后免疫系统功能改变，特别是细胞免疫改变，对此已有多年认识。IL-2是参与细胞免疫功能的一种细胞素。它刺激T细胞繁殖和分化，延缓高敏皮肤反应等。IL-2用于人体后，即可产生全身炎症反应的症状和体征。然而，这种反应需有足够数量能产生IL-2的T辅助细胞和能对IL-2反应的T细胞(表达IL-2受体的T细胞)同时存在，才能发挥作用。但心脏手术后T辅助细胞数量减少，IL-2水平下降或无变化，因而心脏手术后细胞合成IL-2的能力受损，继而细胞免疫反应亦受损害。
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适度的细胞免疫功能还需要二种其它细胞素(IL-1β和IFN-r)。IL-1β参与细胞免疫反应启动和T辅助细胞产生IL-2，都是连接全身炎症反应和细胞免疫反应的主要因素。IFN-r(干扰素r)促使单核细胞参与细胞免疫反应，并且是T细胞表达IL-2受体的必需成分。这些细胞素中任何一种合成改变或破坏都将损害细胞免疫反应的持续过程。前列腺素E2(PGE2)增加CD8+抑制物T细胞活性，继而导致产生IL-2的T辅助细胞亚型减少。
白介素-6(IL-6)：从细胞素发展历史上看，IL-6的出现具有多功能作用。除调节急性期蛋白质产生外，IL-6还终止B细胞免疫球蛋白分化和分泌，使T强胞失活；它还参与造血生长因子的反应过程；与TNF-α和IL-1β一起，它还是一种内源性致热原。刺激IL-6释放的因素包括内毒素、TNF-α和IL-1。IL-6常常在刺激后30分钟至2小时出现于血浆中，4-6小时达高峰，故早于急性期蛋白增加。目前一致认为IL-6释放迟于炎症级联反应，它依赖其它炎症细胞素的上行调节。CPB心脏手术期间IL-6的作用尚不十分明确，可能是作为致热原，急性期蛋白合成的激活剂及心肌抑制因子等。与其它细胞素TNF-α和IL-1β改变不同，IL-6在心脏手术期间均呈增高趋势。
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白介素8(IL-8)：IL-8的特点是调节嗜中性粒细胞趋化性，促使中性粒细胞移出内皮细胞，以及与中性粒细胞有关的血浆丧失。这些作用提示IL-8可能在心脏手术期间引导多形核细胞参与全身炎症反应中具有重要作用。小儿和成人心脏手术期间血浆IL-8浓度增加均有报道，循环中IL-8水平峰值在IL-6之前或相一致，TNFα可刺激IL-8释放。心脏手术期间血浆IL-8出现，与白细胞激活后溶酶体颗粒中所含的弹性蛋白酶(胰肽酶E)释放入血增加有关，后者可导致器官功能衰竭。IL-8对温度敏感(随着降温和复温而增加)。这对高危病人(如细菌性心内膜炎或肺炎病人)可能有不利影响。
中性粒细胞激活与内皮细胞损伤：心脏手术期间中性粒细胞被激活。由于中性粒细胞细胞内含有胰蛋白酶E和髓过氧化物酶的溶酶体颗粒释放入血，并产生氧自由基，损伤肺微循环，导致通气/灌流失衡以及心脏手术后内皮细胞损伤〔3〕。
中性粒细胞与内皮细胞粘附是发生上述所有反应必需的先决条件。粘附第一阶段的特征是循环中白细胞流速由1000μm/s减慢至30μm/s，并以非常缓慢速度沿血管壁翻滚。这一过程涉及内皮细胞粘附分子选择素(selectins)表达以及与中性粒细胞相应受体的暂时结合。心脏手术期间观察到选择素水平增加与细胞表达的增加不同，这一差别可能与内皮细胞-白细胞粘附分子I蛋白质合成延迟或是由于未能测到最合适的储存于内皮细胞Wiebel-Palade体中的GMP-140选择素有关。IL-1β、TNF-α和内毒素均对这一阶段粘附有调节作用〔4〕。
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第二阶段的粘附由中性粒细胞表面受体上行调节。IL-8(以及IL-1β)在增加整合素(Integrins)细胞表面受体(如CD11a/CD18，CD11b/CD18,CD11c/CD18)的表达中起决定作用〔5〕。在此阶段IL-8还引起选择素下行调节。心脏手术期间可测到整合素水平增加。动物实验用NPC 15669药物可预防CPB期间CD11b/CD18的上行调节，显示可减少终未血管损伤。 粘附的最后阶段涉及中性粒细胞表面受体与内皮细胞配体牢固结合，中性粒细胞穿过内皮细胞屏障并释放弹性纤维酶和髓过氧化氢酶，导致组织损伤〔6〕。血中弹性纤维酶和髓过氧化氢酶的变化可作为中性粒细胞激活和心脏手术期间治疗效果的标志。
一氧化氮：在内毒素和细胞素TNF-α，IL-1β的影响下，血管内皮细胞和平滑肌细胞可表达诱导型一氧化氮合成酶，使一氧化氮过度产生和释放，结果出现血管平滑肌松弛(低血压)，心肌抑制以及肺损伤。一氧化氮还可通过下行调节中性粒细胞整合素表达，抑制中性粒细胞粘附于内皮细胞，抑制血小板聚积，并参与缺血一再灌注损伤〔7〕。
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3.全身炎症反应的终止因素
大多数病人全身炎症反应是自限性的。一旦刺激因素消除后(如CPB结束)，启动炎症反应的因素可转而帮助终止全身炎症反应。几种能限制全身炎症反应的内源性因素已明确，包括TNF-α受体，IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)和IL-10。
TNF-α受体：与其它跨膜蛋白质受体一样，TNF-α受体有一亲水的细胞外成分，它含有结合部位配体。TNF-α受体的亲水部分可以从细胞表面脱落，在循环中作为可溶性受体与TNF-α结合。已测出TNF-α受体的氨基酸序列，并克隆出TNF-α受体基因。TNF-α受体有二种亚型：Ⅰ型和Ⅱ型。健康人体循环中含有TNF-α受体的二种亚型，注射内毒素后TNF-αⅠ型受体短暂增加。CPB期间内源性可溶性TNF-α受体也增加〔8〕。
IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)：当适度炎症刺激后，机体自然地产生一种对IL-1β特异的拮抗剂，在CPB开始后已显示升高。
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IL-10：IL-10具有许多抗炎作用，包括抑制炎性细胞素合成(如TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8)。IL-10主要是由TNF-α刺激后产生，但它并不抑制TNF-α或IL-1β受体产生。心脏手术期间致炎细胞素TNF-α增加后即可见IL-10水平升高，这可能是限制炎症的一种内源性反应。有趣的是，预先用IL-10和吗啡治疗可降低CPB期间血浆中中性粒细胞激活程度〔9〕。
二、全身炎症反应与麻醉的相互作用
由于CPB期间细胞素释放对器官功能有广泛影响，细胞素介导的药代动力学和药物作用改变，麻醉药物代谢和药理作用也可能发生变化。
1.肝血流量和网状内皮细胞功能：CBP期间肝血流量发生变化。这种改变一部分是由于非搏动性灌注使肝血流异常，但细胞素亦参与其中。CPB期间内毒素释放与内脏血流量减少有关，肝血流减少将延长那些依赖肝脏降解的药物代谢(如阿芬太尼)。
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2.蛋白质结合改变：细胞素，特别是TNF-α和IL-6在急性炎症期间可引起急性期蛋白增加(如α—酸性糖蛋白)，其它蛋白质合成减少。这也会改变蛋白质与药物结合率(如lidocaine)。
3.分布变化：细胞素引起的心肌抑制和血管渗透性改变可能影响药物分布容积，继而使药代学发生变化。
4.中枢神经系统抑制：TNF-α，IL-1β和IL-6引起的炎症发热反应，临床上常伴有意识水平下降。这种对麻醉影响可能存在重要的药代动力学相互作用。
5.阿片类药：内源性阿片类药与免疫系统相互作用能促进白细胞化学趋化性，细胞内阿片受体的粘附和改变也能影响心脏手术期间白细胞免疫功能。应用吗啡可能减少细胞素释放，心脏手术期间大剂量阿片类药引起“无应激”麻醉，临床上已广泛应用并取得满意效果。阿芬太尼作用于阿片受体、腺苷A1受体和KATP通道等机制，使细胞内cAMP水平下降，进而减少IL-6释放，增加IL-10浓度，保护缺血心肌〔10〕。
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6.静脉麻醉药：异丙酚因其本身特殊的化学结构，具有减低脂质过氧化和清除氧自由基能力；它通过增加抗炎细胞素IL-10，进而改善心肌脂质代谢，增加心肌脂质氧化供能〔11〕。氯胺酮抑制应激状态时交感神经反应和儿茶酚胺活性，抑制内毒素诱发的TNF-α产生，减少粘附分子表达和白细胞粘附，并减轻CPB后IL-6反应，对心、脑等重要器官有保护作用〔12，13〕；但高浓度时(≧1×10-4mol/L)却抑制心肌收缩力，抑制KATP通道，对心肌机械功能和代谢有不利影响。利多卡因具有减慢心率，减少心肌能量消耗；抑制嗜中性粒细胞激活，减少氧自由基产生；抑制髓过氧化酶及磷脂酶A的活性等作用。
三、麻醉CPB和围手术期治疗方案
为减轻心脏手术期间全身炎症反应，可采取以下措施。
1.药理学方法：
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(1)皮质类固醇(corticosteroids)：类固醇可通过下述几种机理发挥其抗炎作用。①类固醇减少受刺激的肺泡巨噬细胞释放TNF-α和IL-1β；②抑制TNF-αmRNA转录；③经糖皮质激素介导机制减少内皮细胞胰蛋白酶表达；④通过防止细胞素介导的上行调节，减少中性粒细胞整合素表达；⑤通过阻碍内毒素或细胞素介导的诱导型一氧化氮合成酶增加，减少一氧化氮产生。
许多研究报道显示应用类固醇能改善炎症反应对机体的影响，如稳定血流动力学，减少补体激活，减少致炎细胞素(TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8)水平，增加IL-10，并减少整合素受体上行调节〔14，15〕。除少数病例外，已证明应用一定量的类固醇有益于预后。
(2)蛋白酶抑制剂(protease inhibitors)常用药物有抑肽酶、乌司他丁(ulinastatin)和nafamstat。临床证实它们可减少心脏手术期间致炎细胞素释放并减少整合素上行调节，对选择素无明显影响，因此对内皮细胞活性的作用有限。这些制剂抗炎作用机制各不相同，包括抑制补体活性，继而减少细胞素释放并抑制血清蛋白酶活性。对细胞素活性的作用可能与剂量有关。用抑肽酶治疗的病人与对照组相比较，支气管肺泡液中性粒细胞趋化能力减弱，IL-8浓度降低，IL-10释放增加，提示抑肽酶可减少中性粒细胞在肺中聚积〔15，16〕。
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(3)肠内微生态平衡：用药物保存肠道菌群或促进肠道机械功能，能防止或减少心脏手术期间来自肠道中的内毒素。已证实心脏手术期间由于肠血流量减少，内毒素水平增高。在手术前几天连续进行肠道治疗比术前一天应用效果可能更好。
(4)增加细胞内cAMP的药物：细胞内cAMP增加可减少TNF-αmRNA水平，但其机制尚不清楚。然而，突然停用这些药物可能出现高敏反应，原因是有些器官对一定数量内毒素作用敏感性增强。但Butler〔17〕等未能证明心脏手术病人用pentoxifynine抑制TNF-αmRMA产生对临床改善病人氧供或减少中性粒细胞弹性蛋白酶(白细胞活化标志)和IL-6释放方面有明显优点。
(5)免疫调节剂：研究发现非甾体类药消炎痛或免疫调节剂胸腺喷丁(thymopentin)能保存细胞免疫功能而糖皮质激素无比作用。消炎痛和胸腺喷丁联合应用比单用效果更好。PGE2能增强抑制性T细胞活性并减少IL-2产生，消炎痛能抑制PGE2产生。胸腺喷丁能恢复免疫平衡，激活T-细胞活性，并加速T-细胞产生，此与从胸腺释放的胸腺喷丁作用类似。
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2.降低血液成分活性的措施
(1)过滤器：已证明应用血液浓缩过滤器能清除致炎细胞素，并改善预后。但据研究应用特异的白细胞过滤器和超滤技术对CPB后抗炎作用有限。
(2)氧合器：比较膜肺与鼓泡式氧化器对炎症反应的研究发现，用膜肺病人预后明显得到改善〔18〕。
(3)体外循环管道：比较肝素化涂抹的转流管道与传统管道，前者显示促炎细胞素、选择素、补体和弹性纤维酶水平均减少，表明多核白细胞活性下降。
(4)搏动性灌注：应用搏动性灌注能改善血液供应(特别是肠道血供)，减少内毒素水平并改善预后〔19〕。然而有二组随机研究对搏动性灌注改善炎症反应方面结果不一。
(5)温度：低温与常温CPB在激活全身炎症反应，增高促炎性细胞素作用上结果不尽一致。低温和常温期间测得选择素水平没有差别，但这些研究病例较少。大量临床研究显示常温CPB神经系统预后明显不同，Christakis等研究显示常温CPB需要应用更多血管活性药物以维持全身血压，这可能与常温CPB期间全身炎症反应活性较强有关。
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3.抗细胞素治疗
外源性应用TNF-α抗体或可溶性TNF-α受体可减少游离TNF-α总体水平以及由其引起的炎症激活，但药物应在TNF-α释放以前，最好在CPB开始前手术操作的早期应用，以最大限度发挥其作用。如果在TNF-α释放后应用，虽然可降低循环中TNF-α水平，但由于TNF-α引起其它通路激活和介质释放，这些后续介质将继续发挥其活性。IL-2受体拮抗剂已应用于临床治疗，它改善全身炎症反应的作用与应用TNF-α拮抗剂相同，但它治疗败血症尚未证明比常规治疗更有价值。至今尚无临床资料显示用这些药后死亡率降低。
结语：近十年来我们对CPB引起的全身炎症反应已有更进一步的认识。未来研究仍需确定不同细胞素及其受体的作用，细胞素与麻醉药物和麻醉方法的相互影响。治疗方面应尽可能减轻有害作用(如败血症)发生。此外，全身炎症反应对药效学和药动学影响对进行CPB病人麻醉管理方面可能有重要临床意义。
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